ZOLEDRONATO. ZOMETA (Novartis)

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1 ZOLEDRONATO ZOMETA (Novartis) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (M) APARATO LOCOMOTOR. - Grupo específico: M05BA. PREPARADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ÓSEAS. Bifosfonatos. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento la hipercalcemia inducida por tumor. HIPERCALCIA INDUCIDA POR TUMOR La elevación la concentración sérica l calcio por encima los valores consirados normales (calcio iónico superior a 5,2 mg/dl y calcio total superior a 10,5 mg/dl) constituye uno los trastornos metabólicos graves asociados con mayor frecuencia al cáncer. Aunque los tumores malignos puen causar hipercalcemia por varios mecanismos diferentes, la elevación l calcio plasmático aparece generalmente como consecuencia la resorción ósea. Los cánceres hematológicos, especialmente los mielomas, ciertos linfomas y linfosarcomas, causan hipercalcemia mediante la elaboración ciertas citocinas que inducen a los osteoclastos a reabsorber el hueso, conduciendo a la aparición lesiones osteolíticas o formas difusas osteopenia o a la reabsorción ósea directa por las células tumorales metastásicas. Con gran frecuencia, la hipercalcemia la malignidad es causada por tumores cancerosos sólidos con metástasis óseas. En este sentido, el cáncer mama con metástasis óseas constituye más la mitad los casos pacientes con hipercalcemia asociada a tumores malignos. La hipercalcemia también aparece con mucha frecuencia asociada a diversos tipos carcinomas células escamosas, carcinomas células renales, cáncer mama o cáncer ovárico. Anteriormente, muchos estos casos fueron atribuidos erróneamente a una producción ectópica parathormona (PTH); sin embargo, actualmente está establecido que los tumores malignos no paratiroios en raras ocasiones producen PTH. En varios tumores asociados con hipercalcemia humoral se ha aislado un péptido similar a la PTH, que es capaz unirse a los receptores PTH en el hueso y en el riñón e emula muchos los efectos la PTH. El tratamiento la hipercalcemia varía en función la presencia síntomas, la gravedad la hipercalcemia y la causa subyacente. Cuando los síntomas son leves y el calcio plasmático es inferior 11,5 mg/dl (<2,88 mmol/l), no suele ser precisa una intervención directa, dirigiéndose la lacción terapéutica hacia la corrección l trastorno causante la hpercalcemia. Cuando el calcio plasmático es superior a 15 mg/dl (3,75 mmol/l), o cuando existen signos clínicos graves hipercalcemia, se hace imprescindible sarrollar un tratamiento directo para reducir el calcio plasmático. Normalmente, la primera medida terapéutica consiste en practicar una diuresis forzada con soluciones salinas y la administración furosemida, con el fin aumentar la excreción renal Ca mediante expansión l volumen extracelular. Es importante tener en cuenta que los pacientes hipercalcémicos suelen tener un déficit volumen preexistente y be reponerse antes iniciar la diuresis con infusión solución salina al 0,9%. Es igualmente importante reemplezar el volumen eliminado por orina con solución salina fisiológica complementada con potasio, con el fin prevenir la hipopotasemia. Durante este proceso be monitorizarse la presión venosa central para evitar la sobrecarga volumen y la insuficiencia cardiaca en las personas edad avanzada. Es útil asociar furosemida.

2 En caso resistencia al tratamiento, se suele recurrir a los inhibidores los osteoclastos, como los bisfosfonatos por vía. Estos son consirados generalmente como los agentes elección en los cuadros graves hipercalcemia maligna. Su mecanismo acción en esta indicación terapéutica se fundamenta en su mayor efecto inhibitorio sobre la resorción ósea que sobre la mineralización ósea. En algunos casos pue ser útil la prednisona en las enfermedas linfoproliferativas. Sin embargo, dado que la respuesta a los glucocorticois necesita varios días y que más l 50% los pacientes con hipercalcemia bida a esos tumores no responn a los glucocorticois, suele ser necesario otro tratamiento. La mitramicina administrada por vía en una única dosis a lo largo 3 a 6 h es extraordinariamente eficaz en pacientes con metástasis esqueléticas o hipercalcemia humoral los tumores malignos. Es fármacos es capaz reducir los niveles calcio plasmático durante 12 a 36 h. Sin embargo, su utilidad es limitada en el tratamiento prolongado, dada la toxicidad l fármaco, la duración variable la acción ( unos pocos días a tres semanas) y porque produce un efecto rebote la hipercalcemia que pue ser rápido y grave. En pacientes con anomalías la hematopoyesis o la función hepática o renal son preferibles otros fármacos. Por su parte, el nitrato galio () también parece reducir el calcio plasmático forma eficaz en los pacientes con hipercalcemia asociada a metástasis óseas, hipercalcemia humoral los tumores malignos y cáncer paratirois. Parece actuar mediante la inhibición la reabsorción ósea por los osteoclastos, conduciendo a una duración media la normocalcemia unas dos semanas. El nitrato galio está indicado normalmente cuando la solución salina y los diuréticos l asa no permiten un acuado control la hipercalcemia asociada con los tumores malignos, aunque su eficacia en uso repetido y en tratamientos prolongados ha sido cuestionados. Parece tener pocos efectos adversos aparte la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la nefrotoxicidad. Cuando el resto los métodos terapéuticos anteriores han mostrado su inutilidad, se suele recurrir a la administración fosfatos (disódico y monosódico). Generalmente son suficientes una o dos dosis 0,5-1 g a lo largo dos días para reducir el calcio plasmático durante 10 a 15 días. Aunque el tratamiento suele ser eficaz, se asocia con calcificación tejidos blandos y pue presentarse una insuficiencia renal aguda. Se ha sugerido que la administración calcitonina salmón por vía subcutánea y prednisona oral pue controlar la hipercalcemia asociada con los procesos malignos, incluso en pacientes con nefropatía en los que está contraindicado el tratamiento primario con solución salina. Su utilidad en estos cuadros, no obstante, está limitada por la breve duración la acción y la falta respuesta hasta en un 25% los pacientes. La acción la calcitonina es bida a la inhibición la actividad osteoclástica y con ello la liberación calcio procente l hueso. BISFOSFONATOS Los bisfosfonatos (también nominados, erróneamente, como difosfonatos) son análogos estructurales a los pirofosfatos que forman la estructura mineral l hueso. Se absorben (y quedan positados) sobre los cristales hidroxiapatita, impidiendo su resorción al inhibir la acción los osteoclastos, disminuyendo así la resorción ósea. Por consiguiente las aplicaciones terapéuticas son parecidas a las la calcitonina y en muchos casos la eficacia es equivalente. Hay cuatro aplicaciones terapéuticas fundamentales los inhibidores la resorción ósea: osteoporosis (asociada a menopausia o inducida por corticosterois), metástasis óseas osteolíticas tumores sólidos, osteítis formante (enfermedad ósea Paget) e hipercalcemia inducida por tumores. A pesar l evinte parentesco químico entre todos los miembros, no es un grupo homogéneo fármacos, porque no se conoce bien el mecanismo inhibición los osteoclastos y parece que hay diferencias en el mecanismo acción los distintos rivados. La acción "in vitro" se correlaciona mal con los resultados terapéuticos.

3 Por lo tanto, puen ser consirados como un grupo sustancias químicamente semejantes, pero que difieren bastante en posología, en resultados prácticos y en los efectos secundarios sobre el hueso, y don la experiencia clínica no es fácilmente extrapolable un compuesto a otro. Con la introducción reciente l zoledronato, los bisfosfonatos disponibles hasta ahora en España son: Tiludronato Zoledronato Risedronato Pamidronato Ibandronato Etidronato Indicaciones terapéuticas autorizadas Vía administración Osteoporosis asociada a menopausia Osteoporosis inducida por corticosterois Osteítis formante (enfermedad ósea Paget) Hipercalcemia inducida por tumor Metástasis óseas osteolíticas tumores sólidos Clodronato Alendronato Tabla 1. Bisfosfonatos actualmente disponibles comercialmente en España ACCIÓN Y MECANISMO ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO El zoledronato es un bisfosfonato y, como tal, se trata un análogo estructural los pirofosfatos que forman la estructura mineral l hueso. El zoledronato inhibe forma potente la resorción ósea, pero sin afectar el proceso mineralización l hueso. Los bisfosfonatos son internalizados por los osteoclastos, produciendo una alteración su citoesqueleto. Amás, provocan la pérdida otras estructuras intracelulares implicadas en la secreción enzimas hidrolíticos y hidrogeniones (H3 O+), necesarios para la acción structiva los osteoclastos sobre el tejido óseo. Algunos estudios han indicado que algunos bisfonatos son capaces provocar la apoptosis los osteoclastos. A pesar la obvia semejanza estructural existente entre los diversos bisfosfonatos empleados, no es un grupo homogéneo fármacos, ya que parece haber diferencias en el mecanismo acción los distintos medicamentos y, aunque todos ellos son capaces inhibir la resorción ósea, unos afectan a los procesos mineralización l hueso y otros no.

4 El zoledronato es unas 100 veces más potente que el pamidronato en molos in vitro (inhibición la liberación calcio inducida por vitamina D 3 calvaria murina). En cualquier caso, la acción "in vitro" se correlaciona mal con los resultados terapéuticos. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y la seguridad l zoledronato en hipercalcemia inducida por tumor han sido mostrados en ensayos clínicos controlados, habiendo registrado que en dosis 4 mg es capaz normalizar la calcemia en aproximadamente el 90% los pacientes afectados por esta patología. Los estudios clínicos controlados han sido sarrollados en forma comparativa con otros bisfosfonatos, especialmente pamidronato, ya que la utilización placebo en este tipo pacientes es inaceptable s el punto vista ético. Esto último es así porque la acción terapéutica los bisfosfonatos es incuestionable y claramente superior al placebo; por lo tanto, no be privarse este beneficio a ningún paciente que lo requiera. En términos comparativos y con carácter global, pue afirmarse que el zoledronato, en dosis 4 mg, es aparentemente algo más eficaz que la dosis más alta autorizada para el pamidronato (90 mg, ) en esta misma indicación. En este sentido, los datos clínicos indican que el zoledronato parece producir una normalización más rápida la calcemia que el pamidronato (45% los pacientes, frente al 33%, al 4º día tratamiento; 83% frente a 64% el 7º día y 88% frente al 70% el 10º día). Asimismo, la mediana tiempo hasta la relevación la calcemia es días con zoledronato, frente a 17 días con pamidronato. Hay estudios, asimismo, en los que se muestra que el tratamiento prolongado (durante más dos años) con zoledronato, así como pamidronato, son generalmente bien tolerados por los pacientes, sin que se observen anormalidas en los niveles calcio, fósforo, electrolitos o en el recuento células sanguíneas. Tampoco se aprecian variaciones en lo referente al riesgo fracturas óseas. La incincia efectos adversos asociada al zoledronato es relativamente alta, como ocurre con otros bisfosfonatos empleados en esta indicación. Los más frecuentes son fiebre (11% los pacientes) y un síndrome tipo gripal (7%). En cuanto a los parámetros bioquímicos, aproximadamente un 3,5% los pacientes experimentan una hipofosfatemia que no suele requerir ningún tratamiento, así como hipocalcemia en el 6%, carácter leve y asintomático, que tampoco suele requerir ninguna intervención terapéutica. En términos comparativos, la incincia efectos adversos es ligeramente superior (21%) en relación a la registrada con la dosis equipotente (90 mg) pamidronato (17%), aunque no difieren cualitativamente. ASPECTOS INNOVADORES El zoledronato es un nuevo miembro l grupo los bisfosfonatos indicado en la hipercalcemia origen maligno. Su eficacia ha sido claramente mostrada y es, por lo menos tan eficaz como el agente actualmente consirado como referencia en este grupo y en esta indicación, el pamidronato. Incluso, algunos ensayos clínicos parecen haber encontrado diferencias estadísticamente significativas a favor l zoledronato, tanto en rapiz acción como en porcentaje pacientes que responn satisfactoriamente al tratamiento, aun a costa producir una incincia efectos adversos ligeramente superior. En finitiva, una nueva alternativa en un grupo que es cada vez más utilizado (a tenor sus diversas indicaciones terapéuticas), pero que ha alcanzado un cierto número agentes y en el que la evolución se hace cada vez más difícil. Sea como fuere, zoledronato parece dar un pasito más en este proceso evolutivo. El día 30 marzo 2001 la Comisión Europea emitió una autorización comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Zometa, basada en el dictamen favorable y en el informe evaluación realizado por el Comité Especialidas Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 14 diciembre 2000.

5 OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Clodronato Mebonat Roche 1989 Ibandronato Bondronat Boehringer Ingelheim 1998 Pamidronato Aredia Novartis 1998 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste (en euros) Zoledronato Pamidronato Ibandronato Dosis adulto 1 4 mg 90 mg 4 mg Coste (una dosis) 322, VALORACIÓN ZOLEDRONATO ZOMETA (Novartis) Grupo Terapéutico (ATC): M05BA. PREPARADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ÓSEAS. Bifosfonatos Indicaciones autorizadas: Tratamiento la hipercalcemia inducida por tumor. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Mejora la eficacia clínica l tratamiento farmacológico estándar. BIBLIOGRAFÍA - Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G, Harvey H, et al. Safety and efficacy of bisphosphonates beyond 24 months in cancer patients. J Clin Oncol 2001; 19(14): Berenson JR, Vescio RA, Rosen LS, et al. A phase I dose-ranging trial of monthly infusions of zoledronic acid for the treatment of osteolytic bone metastases. Clin Cancer Res 2001; 7(3): Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer 2001; 91(7): Body JJ, Lortholary A, Romieu G, Vigneron AM, Ford J. A dose-finding study of zoledronate in hypercalcemic cancer patients. J Bone Miner Res 1999; 14(9): Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Zometa. CPMP/211/01. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. 1 Para un cuadro hipercalcia inducido por tumor con nivel séricos calcio 4 mmol/dl