Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida

Transcripción

1 Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida Mochtar MH, Van der Veen, Ziech M, van Wely M Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CALIDAD METODOLÓGICA...6 RESULTADOS...7 DISCUSIÓN...8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...9 AGRADECIMIENTOS...10 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...10 FUENTES DE FINANCIACIÓN...10 REFERENCIAS...10 TABLAS...13 Characteristics of included studies...13 Characteristics of excluded studies...19 Table 01 Study Quality...20 CARÁTULA...21 RESUMEN DEL METANÁLISIS...22 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS rlh y rfsh versus rfsh sola para la HOC en ciclos de tratamiento con FIV o ICSI con disminución del número de receptores con agonista de GnRH Nacidos vivos por mujer asignada al azar Eventos adversos (SHEO) Cantidad de dosis de rfsh utilizada Estradiol sérico (pg/ml) el día de la hcg Número medio de ovocitos recuperados por recuperación de ovocitos Embarazo clínico por mujer asignada al azar Embarazo en curso por mujer asignada al azar Tasa de aborto espontáneo por mujer asignada al azar rlh y rfsh versus rfsh sola para la HOC en ciclos de tratamiento con FIV o ICSI con disminución del número de receptores con antagonista de GnRH Eventos adversos (SHEO) Cantidad de dosis de rfsh utilizada Estradiol sérico (pg/ml) el día de la hcg Número medio de ovocitos recuperados por recuperación de ovocitos...29 Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 06 Embarazo clínico por mujer asignada al azar Embarazo en curso por mujer asignada al azar Tasa de aborto espontáneo por mujer asignada al azar rlh y rfsh versus rfsh sola para la HOC en ciclos de tratamiento con FIV / ICSI con disminución del número de receptores con agonista de GnRH en las bajas respondedoras Embarazo en curso por mujer asignada al azar...31 ii Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida

4 Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida Mochtar MH, Van der Veen, Ziech M, van Wely M Esta revisión debería citarse como: Mochtar MH, Van der Veen, Ziech M, van Wely M. Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación significativa más reciente: 26 de enero de 2007 RESUMEN Antecedentes En los ciclos de tratamiento durante la fecundación in vitro (FIV) / inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) se realiza la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con la hormona foliculoestimulante recombinante (rfsh) en combinación con un análogo de la hormona que libera gonadotropina (GnRH) para prevenir los picos prematuros de la hormona luteinizante (LH). Sin embargo, el uso de análogos de GnRH depriva de la LH a los folículos en crecimiento. Actualmente la efectividad de la administración concurrente de rlh con rfsh para la HOC está poco clara. Objetivos Comparar la efectividad y la seguridad de una combinación de LH recombinante y FSH recombinante con FSH recombinante sola en protocolos de HOC en la FIV o la ICSI seguida de transferencia de embriones (TE). Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group - MDSG) (búsquedas hasta nov 2006) en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE (1980 hasta noviembre 2006) y en las listas de referencias de artículos. Criterios de selección Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararan la HOC con rfsh sola o en combinación con rlh en la FIV / ICSI. Recopilación y análisis de datos Tres autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se buscó información adicional si fue necesario. Resultados principales Se incluyeron 14 ensayos con mujeres. Once ensayos que incluyeron mujeres utilizaron un agonista de GnRH. En dos ensayos no hubo pruebas de una diferencia estadística en la tasa de nacidos vivos informada (OR 1,51; IC del 95%: 0,79 a 2,87). En siete ensayos no hubo pruebas de una diferencia estadística en las tasas de embarazo clínico informado (OR 1,15; IC del 95%: 0,91 a 1,45). En siete ensayos no hubo pruebas de una diferencia estadística en las tasas de embarazo en curso (OR 1,22; IC del 95%: 0,95 a 1,56). Tres ensayos utilizaron un antagonista de GnRH. Los datos sobre las tasas de nacidos vivos no estaban disponibles. No hubo pruebas de una diferencia estadística en las tasas de embarazo clínico (un ensayo: OR 0,79; IC del 95%: 0,26 a 2,43) o en las tasas de embarazo en curso (dos ensayos: OR 0,83; IC del 95%: 0,39 a 1,80) cuando se compararon ambos grupos. Las estimaciones agrupadas de los embarazos de los ensayos que incluyeron sólo a las bajas respondedoras mostraron un aumento significativo de la tasa de embarazo a favor de la administración concurrente de rlh (tres ensayos: OR 1,85; IC del 95%: 1,10 a 3,11) Página 1

5 Conclusiones de los autores No hubo pruebas de una diferencia estadística en los resultados de embarazo cuando se utilizó rlh. No obstante, se deben realizar ECAs grandes adicionales con protocolos prolongados de disminución del número de receptores mediante un agonista de GnRH, ya que todas las estimaciones agrupadas de los embarazos, aunque no fueron estadísticamente diferentes probablemente debido a los escasos números, señalan un efecto beneficioso del tratamiento concurrente con rlh, en particular con respecto a las pérdidas de embarazo y a las bajas respondedoras. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Hormona luteinizante recombinante (rlh) para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de reproducción asistida El tratamiento estándar en la fecundación in vitro (FIV) o la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) es la administración diaria de inyecciones subcutáneas (s.c.) de hormona foliculoestimulante recombinante (rfsh) para inducir el crecimiento de folículos múltiples en los ovarios, es decir la hiperestimulación ovárica controlada (HOC). Este tratamiento se combina con inyecciones s.c. diarias de agonista o antagonista de la hormona que libera gonadotropina (GnRH), que disminuye el número de receptores de la glándula pituitaria para prevenir el pico prematuro de la hormona luteinizante (LH). Sin embargo, la disminución del número de receptores de la glándula pituitaria priva enteramente a los folículos en crecimiento de la estimulación de la LH. Como los folículos en crecimiento se hacen cada vez más sensibles y dependientes de la presencia de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) para su desarrollo, surge la pregunta de si la administración concurrente de LH recombinante (rlh) a la rfsh puede llevar a tasas mayores de embarazo, en comparación con la hiperestimulación ovárica con rfsh sola. Se incluyeron 14 ensayos con mujeres. Cuando se utilizó la rlh no hubo pruebas de una diferencia estadística en los resultados de embarazo. ANTECEDENTES Los folículos en crecimiento son cada vez más sensibles y dependientes de la presencia de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) para su desarrollo. Como se describe en la teoría clásica "dos células dos gonadotropinas", la LH es necesaria para proporcionar a las células de la granulosa los precursores de andrógeno para la biosíntesis de estradiol por la FSH (Short 1962)). También se necesita LH para la reanudación de la meiosis y para la producción de progesterona después de la ovulación para preparar al endometrio. La introducción de agonistas de la hormona que libera gonadotropina (GnRH) en la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para el tratamiento con inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) o con fecundación in vitro (FIV) para prevenir el pico prematuro de LH, mejoraron enormemente la eficacia (Porter 1984). La importante disminución del número de receptores con agonistas de GnRH hace necesario el apoyo luteínico, ya que la liberación de LH permanece bloqueada durante al menos diez días después de la interrupción del agonista (Broekmans 1992; Smitz 1988)). Sin embargo, el reclutamiento folicular no parece estar afectado y se podría lograr el crecimiento folicular adecuado, incluso con preparaciones puras de FSH que carecen de LH, como la rfsh (Chappel 1991; Daya 2002; Out 1996)). El presunto exceso de LH debido a la hiperestimulación ovárica y el deseo de productos más purificados, llevó a la industria farmacéutica a la conversión de las gonadotropinas menopáusicas humanas (hmg) que contienen FSH y LH, en FSH recombinante (rfsh) que está desprovista completamente de LH. La rfsh se convirtió en el tratamiento de primera elección en la mayoría de los países europeos. Mientras tanto, se comenzó a comercializar la LH recombinante (rlh) y puede servir, combinada con la rfsh, como una opción para la hmg (Hull 1994)). La introducción de los antagonistas de GnRH en la práctica clínica a fines de los años noventa cuestionó el protocolo estándar de disminución pituitaria del número de receptores con agonistas de GnRH. Estudios posteriores sobre los antagonistas de GnRH mostraron que, en las mujeres con gonadotropinas normales, la LH endógena se puede suprimir a tal grado que se vean afectados de forma adversa el crecimiento de los folículos y las tasas de embarazo (Ganirelix Study 1998). Como consecuencia, la función de la LH en la estimulación ovárica volvió a ser tema de debate (Levy 2000). En un metanálisis se encontró un efecto beneficioso de la actividad similar a la LH que indicó que la hmg, en pacientes con gonadotropinas normales y disminución del número de receptores mediante un agonista de GnRH, provoca un aumento significativo de las tasas clínicas de embarazo, en comparación con la rfsh sola en los ciclos ICSI o FIV (cociente de riesgos Página 2

6 1,18; intervalo de confianza del 95%: 1,02 a 1,36) (van Wely 2002)). Por lo tanto es el momento de abordar la cuestión de si hay necesidad de administrar de forma concurrente rlh con rfsh para la hiperestimulación ovárica controlada en la FIV o la ICSI, en pacientes con disminución del número de receptores mediante un agonista o un antagonista de GnRH. OBJETIVOS Comparar la efectividad y la seguridad de la administración concurrente de LH recombinante y la FSH recombinante con FSH recombinante sola en protocolos de hiperestimulación ovárica controlada para la fecundación in vitro (FIV) o la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) seguida de transferencia de embriones (TE). CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Sólo ensayos controlados verdaderamente aleatorios. También se excluyeron los ensayos cruzados (crossover) debido a que el diseño no es apropiado en este contexto (Vail 2003)) Tipos de participantes Mujeres con subfertilidad ovulatoria a las que se les realizaron ciclos de FIV o ICSI. Tipos de intervención Una combinación de rlh y rfsh versus rfsh sola en protocolos de hiperestimulación ovárica controlada para la fecundación in vitro (FIV) o la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) seguidos de transferencia de embriones (TE). Esta comparación se estudió por separado en los protocolos de agonistas de la hormona que libera gonadotropina (GnRH) y en los de antagonistas de GnRH. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias Tasa de nacidos vivos por mujer Incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) (efecto adverso principal) Medidas de resultado adicionales Dosis total de gonadotropina en unidades utilizada por tratamiento Nivel sérico medio de estradiol el día de la hcg Número medio de ovocitos recuperados por tratamiento comenzado Tasa de embarazo clínico por mujer asignada al azar Tasa de embarazo en curso por mujer asignada al azar Tasa de aborto espontáneo por mujer asignada al azar ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se emplearon las siguientes palabras clave: MEDLINE 1 (luveris or lhadi or reclh or rlh or rhlh).mp. 2 ((alpha or alfa or recombinant or rec or r or rh or r-h) adj2 (lutropin or luteoz?man)).tw. 3 (recombinant adj3 ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 4 (rec adj2 ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 5 (r adj2 ((luteini?ing adj hormone$) or hlh or lhs or hlhs)).tw. 6 (r adj lh).mp. 7 ((recombinant adj2 gonadotropin$) and ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 8 ((exogenous or combination or (co adj (administrat$ or treatment))) adj2 (lutropin or luteoz?man or (luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 9 (added adj (lutropin or luteoz?man or (luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 10 exp Recombinant Proteins/ and exp Luteinizing Hormone/ 11 exp Luteinizing Hormone/ad, tu 12 FSH.mp. or exp follicle stimulating hormone/ and (or/1-10) or 15 (clinical trial.mp. or randomi?ed.ti,ab. or placebo.ti,ab. or exp clinical trials/ or randomly.ti,ab. or trial.ti,ab.) not (animals/ not (animals/ and humans/)) and 15 EMBASE 1 (luveris or lhadi or reclh or rlh or rhlh).mp. 2 ((alpha or alfa or recombinant or rec or r or rh or r-h) adj2 (lutropin or luteoz?man)).tw. 3 (recombinant adj3 ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 4 (rec adj2 ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 5 (r adj2 ((luteini?ing adj hormone$) or hlh or lhs or hlhs)).tw. 6 (r adj lh).mp. 7 ((recombinant adj2 gonadotropin$) and ((luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 8 ((exogenous or combination or (co adj (administrat$ or treatment))) adj2 (lutropin or luteoz?man or (luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw. 9 (added adj (lutropin or luteoz?man or (luteini?ing adj hormone$) or lh or hlh or lhs or hlhs)).tw recombinant luteinizing hormone/ 11 Luteinizing Hormone/ad, cm, sc [Drug Administration, Drug Comparison, Subcutaneous Drug Administration] 12 Recombinant Follitropin/ or fsh.tw and (randomized controlled trial or clinical trial or multicenter study or controlled study or crossover procedure or double blind procedure or single blind procedure or randomisation or major Página 3

7 clinical study or placebo or meta analysis or phase 2 clinical trial or phase 3 clinical trial or phase 4 clinical trial).mp. 15 (clin$ adj25 trial$).tw. 16 ((singl$ or doubl$ or tripl$ or trebl$) adj25 (blind$ or mask$)).tw. 17 (placebo$ or random$ or control$).tw. 18 (cross?over or factorial or sham? or dummy).tw. 19 ABAB design$.tw. 20 or/ animals/ not (animals/ and humans/) not (or/1-10) or and 22 CENTRAL 1 (luveris or lhadi or reclh or rlh or rhlh) 2 (alpha or alfa or recombinant or rec or r or rh or r-h) NEAR/2 (lutropin or luteoz*man) 3 (recombinant NEAR/3 ((luteini*ing NEXT hormone*) or lh or hlh or lhs or hlhs)) 4 (rec NEAR/2 ((luteini*ing NEXT hormone*) or lh or hlh or lhs or hlhs) ) 5 (r NEAR/2 ((luteini*ing NEXT hormone*) or hlh or lhs or hlhs)) 6 r NEXT lh 7 (recombinant NEAR/2 gonadotropin*) and ((luteini*ing NEXT hormone*) or lh or hlh or lhs or hlhs) 8 (exogenous or combination or (co NEXT (administrat* or treatment))) NEAR/2 (lutropin or luteoz*man or (luteini*ing NEXT hormone*) or lh or hlh or lhs or hlhs) 9 (adding OR added OR addition) NEAR/5 (lutropin or luteoz*man or (luteini*ing NEXT hormone*) or lh or hlh or lhs or hlhs) 10 MeSH descriptor Recombinant Proteins explode all trees 11 MeSH descriptor Luteinizing Hormone explode all trees 12 (#10 AND #11) 13 MeSH descriptor Luteinizing Hormone explode all trees with qualifier: AD 14 MeSH descriptor Luteinizing Hormone explode all trees with qualifier: TU 15 fsh 16 MeSH descriptor Follicle Stimulating Hormone explode all trees 17 (( #13 OR #14 ) AND ( #15 OR #16 )) 18 (#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #12 OR #17) Se realizaron búsquedas en: 1 Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en el último número de The Cochrane Library. 2 Base de datos MEDLINE mediante las mismas palabras clave (palabras MeSH) (1980 hasta noviembre 2006) 3 Base de datos EMBASE mediante las mismas palabras clave 4 Base de datos CINAHL mediante las mismas palabras clave 5 Búsquedas manuales en las listas de referencias de los estudios incluidos, revisiones y libros de texto relevantes. 6- Resúmenes de los congresos de la American Society for Reproductive Medicine y de la European Society for Human Reproduction and Endocrinology. 7 Trial Register ( (Nov 2006) 8 Resúmenes de congresos como ASRM, ESHRE (junio 2006) No hubo restricciones de idioma. Se contactó con los autores cuando faltaba información importante en las publicaciones originales. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de estudios Todos los autores de la revisión (MM, MvW, MZ revisaron los títulos y los resúmenes de los artículos y evaluaron de forma independiente si los estudios cumplieron los criterios de inclusión; otro revisor (FvdV) resolvió los desacuerdos. Evaluación de la calidad metodológica Tres autores de la revisión (MM, MvW, MZ) evaluaron de forma independiente la calidad de todos los estudios elegibles para la revisión. Se utilizó la lista de verificación creada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group, en inglés MDSG). Sección i: Validez interna 1) Se realizó una ocultación adecuada de la asignación al tratamiento previa a la asignación? 2) Los resultados de las pacientes que se retiraron o fueron excluidas después de la asignación se describieron e incluyeron en un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)? 3) Se cegó a los evaluadores de resultado con respecto al estado de la asignación? 4) Se cegó a las participantes con respecto al estado de la asignación después de la misma? 5) Los responsables del tratamiento estaban cegados al estado de la asignación? 6) Los programas de atención que no fueran las opciones del ensayo eran idénticos? 7) Los retiros en la población de estudio fueron < 10%? Sección ii: Validez externa 1) Se definieron claramente los criterios de inclusión y exclusión para el ingreso al estudio? 2) Las medidas de resultado utilizadas se encontraban claramente definidas? 3) Se consideraron adecuadas la exactitud, la precisión y la variación del observador de las medidas de resultado? Página 4

8 4) Se consideró apropiado el momento de la evaluación de las medidas de resultado? La calidad de la ocultación de la asignación se calificó como adecuada (A), incierta (B) o inadecuada (C), según las descripciones detalladas de estas categorías proporcionadas por el Grupo de Revisión de Trastornos Menstruales y Subfertilidad. También se evaluaron otros aspectos de la calidad del estudio incluido el grado de cegamiento (si fue apropiado), si los grupos fueron equivalentes al inicio, el grado de las pérdidas durante el seguimiento, los niveles de participación, si la evaluación de resultado fue estandarizada y si se realizó un análisis del tipo intención para tratar (intention-to-treat analysis). Extracción de los datos MM, MW y MZ extrajeron de forma independiente los datos sobre lo siguiente: el método de ocultación de la asignación, el número de pacientes asignadas al azar, el tipo de participantes, las intervenciones y las medidas de resultado del tratamiento. Los datos extraídos de los ensayos se analizaron del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). En la tabla "Características de los estudios incluidos" se introdujeron los detalles de los estudios, incluidos los métodos, las participantes, los criterios de inclusión y exclusión, la intervención, los resultados, la ocultación de la asignación, el cálculo del poder estadístico y otros detalles como las violaciones del protocolo. Los estudios que parecían cumplir los criterios de inclusión, pero que se excluyeron de la revisión, se presentan en la tabla "Características de los estudios excluidos" y se señala brevemente el motivo de la exclusión pero no se brinda información adicional. Cuando faltaba información importante en las publicaciones originales se estableció contacto con los autores. Lo anterior se realizó en cuatro artículos (Cedrin-Durnerin 2004; Ferraretti 2004;De Placido 2005; Lisi 2005)) Análisis El análisis estadístico se realizó de acuerdo con las guías estadísticas desarrolladas por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad. Para los datos binarios, se calcularon los odds ratios (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95% para cada ensayo individual. La presencia de heterogeneidad estadística entre los ensayos con respecto al efecto del tratamiento se probó mediante la prueba de ji cuadrado de Breslow-Day, así como la estadística I cuadrado (I 2 ) (Higgins 2003)). A falta de la heterogeneidad estadística se calculó una estimación general del odds ratio con un 95% en un modelo de efectos fijos y se utilizó la modificación de Peto del método de Mantel-Haenszel. En caso de heterogeneidad estadística significativa se realizó un análisis de sensibilidad mediante el modelo de efectos aleatorios. Para los datos continuos, se calcularon las diferencias de medias ponderadas (DMP) con el IC del 95% para cada ensayo individual. A falta de heterogeneidad los datos se agruparon mediante un modelo de efectos fijos y se calculó una DMP agrupada con el IC del 95%. La ponderación otorgada a cada estudio fue la inversa de la varianza de las diferentes medias para ese estudio. Para el análisis estadístico se utilizó el programa informático Review Manager (RevMan 4.2; Colaboración Cochrane, Oxford, RU). Se realizaron análisis separados para los ensayos que utilizaron antagonistas de GnRH y para los que utilizaron protocolos de agonistas de GnRH y un estudio utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up) con agonista de GnRH. La medida principal de resultado fue la tasa de nacidos vivos por mujer. El efecto adverso principal fue el SHEO. En la muestra gráfica de los metanálisis, la combinación de rlh y rfsh se consideró el tratamiento experimental y la rfsh sola el tratamiento control. Un aumento en los odds de resultado con la combinación de rlh y rfsh se muestra gráficamente a la derecha de la línea central. Para un resultado como embarazo, un aumento en los odds se consideró un beneficio de la intervención, por lo que se mostraría a la derecha de la línea central. Para un resultado como SHEO, un aumento de los odds es un efecto perjudicial de la intervención, por lo que se mostraría a la derecha de la línea central. Esta forma de presentación se debe tener en cuenta al analizar los gráficos globales para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales relativos de cada intervención. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se identificaron 25 estudios que comparaban la administración concurrente de rlh y rfsh con rfsh sola en los ciclos de FIV o ICSI con disminución del número de receptores mediante agonista o antagonista. Se excluyeron once estudios. Dos estudios no fueron verdaderamente aleatorios (Lisi 2002; Cedrin-Durnerin 2004), dos fueron no aleatorios (Lisi 2001; Lisi 2003), dos estudios utilizaron la hmg como fuente de LH (Tesarik 2002; Drakakis 2005), un estudio utilizó HP-FSH en vez de rfsh (Sills 1999), un estudio comparó dos dosis de rlh (De Placido 2004), un estudio utilizó un agonista o un antagonista de GnRH de forma aleatoria para la disminución del número de receptores (Motta 2006) y un estudio incluyó mujeres del grupo II de la OMS (Hugues 1998). Un estudio adicional que utilizó donantes de ovocitos se excluyó porque hubo más receptores que donantes. Por lo tanto, en los datos no fue posible separar los resultados de embarazo por mujer (Acévedo 2004). Los detalles adicionales acerca de los 14 estudios incluidos se muestran en la tabla "Características de los estudios incluidos" y en la tabla adicional "Calidad de los estudios"(tabla 01). Todos los ensayos incluidos estuvieron disponibles en informes publicados (artículos completos o resúmenes). 1) Administración concurrente de rlh y rfsh comparada con rfsh sola para la HOC en los ciclos de tratamiento con FIV / ICSI en los que se utiliza un agonista de GnRH. Página 5

9 Once ECAs que incluyeron mujeres compararon la administración concurrente de rlh y rfsh con rfsh sola, en ciclos de FIV o ICSI con disminución del número de receptores mediante un agonista de GnRH (Balasch 2001; Marrs 2003; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Fábreques 2006; Abdelmassih 2006; Tarlatzis 2006; Nyboe Andersen 2006; Barrenetxea 2006)). Tres estudios incluyeron solamente bajas respondedoras (Ferraretti 2004; De Placido 2005; Barrenetxea 2006) Siete estudios incluyeron mujeres no seleccionadas, con edades entre 18 y 40 años. Un estudio excluyó específicamente a las bajas respondedoras (Tarlatzis 2006)) Todos los estudios excepto uno utilizaron un protocolo de disminución del número de receptores "largo". Un estudio utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up) "corto" (Barrenetxea 2006). Debido a esta diferencia en el método de disminución del número de receptores, los resultados se presentarán con y sin este estudio. Siete de cada diez estudios comenzaron la disminución del número de receptores mediante un agonista de GnRH a mitad de la fase luteínica del ciclo anterior (Balasch 2001; Marrs 2003; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; Lisi 2005; Abdelmassih 2006; Fábreques 2006) dos comenzaron en la fase folicular (De Placido 2005; Tarlatzis 2006), y en un estudio (resumen) se desconoce (Nyboe Andersen 2006)). En dos estudios la dosis inicial de rfsh para la HOC fue 150 UI y la cantidad de administración concurrente de rlh fue de 75 UI o 37,5 UI (Lisi 2005; Tarlatzis 2006). Dos estudios utilizaron una dosis inicial de rfsh de 225 UI para la HOC (Marrs 2003; Abdelmassih 2006) y de 75 UI de rlh como administración concurrente (Abdelmassih 2006) o 150 UI de rlh, respectivamente (Marrs 2003). Cuatro estudios ajustaron la dosis inicial de rfsh (150; 225; 300 UI) y rlh (75; 150 UI) a la edad de la paciente (Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Nyboe Andersen 2006). Dos estudios utilizaron un protocolo de estimulación con rfsh de disminución gradual, en el cual uno utilizó 75 UI de rlh o 150 UI de rlh (Balasch 2001) y el otro utilizó 150 UI de rlh (Fábreques 2006)). En cuatro estudios la rlh se comenzó el día de estimulación seis, en dos en el día de estimulación siete y en dos en el día de estimulación ocho. En un estudio el comienzo de la rlh dependió de la respuesta folicular (Tarlatzis 2006). Todos los estudios excepto uno (Tarlatzis 2006) continuaron el tratamiento con rlh hasta la hcg. 2) Administración concurrente de rlh y rfsh comparada con rfsh sola para la HOC en los ciclos de tratamiento con FIV / ICSI en los que se utiliza un antagonista de GnRH. Tres ECAs que incluyeron 216 mujeres compararon la administración concurrente de rlh y rfsh con rfsh sola ciclos de FIV o ICSI con disminución del número de receptores mediante un antagonista de GnRH (Sauer 2004; Griesinger 2005; Levi-Setti 2006)). En los tres ensayos la rlh y la rfsh se administraron de forma concurrente con antagonistas de GnRH y se mantuvieron hasta la hcg. Un ensayo utilizó un antagonista de GnRH de depósito al mismo tiempo que se administró la rlh; la rlh se mantuvo hasta la hcg (Sauer 2004) Un estudio comenzó la administración concurrente de rlh y un antagonista de GnRH cuando los folículos alcanzaron un diámetro de 14 a 15 mm (protocolo flexible) (Levi-Setti 2006). Un estudio comenzó el día de estimulación cinco y otro el día de estimulación siete ( Griesinger 2005; Sauer 2004 respectivamente). En un ensayo se utilizaron 75 UI de rlh (Levi-Setti 2006) y en los otros dos ensayos 150 UI de rlh (Sauer 2004; Griesinger 2005) CALIDAD METODOLÓGICA 1) Administración concurrente de rlh y rfsh comparada con rfsh sola para la HOC en ciclos de FIV o ICSI en los ensayos que utilizaron agonistas de GnRH. Ocho ECAs se publicaron como artículos revisados por pares en una revista y tres ensayos sólo estuvieron disponibles como resúmenes (Abdelmassih 2006; Barrenetxea 2006; Nyboe Andersen 2006)). Dos estudios fueron multicéntricos (Marrs 2003; Nyboe Andersen 2006) todos los otros fueron de centros únicos Cinco estudios informaron un cálculo del poder estadístico (Marrs 2003; Humaidan 2004; De Placido 2005; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006). El tamaño de la muestra de los estudios incluidos varió desde 28 hasta 526 participantes. En todos los ensayos estuvo disponible la población del tipo intención de tratar (intention-to-treat population). Para el método de asignación al azar, cinco estudios utilizaron una lista de asignación al azar generada por un sistema informático que correspondió con los códigos del fármaco de la paciente (Marrs 2003; Humaidan 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006), dos estudios utilizaron sobres cerrados (Balasch 2001; Ferraretti 2004) y en tres estudios el método de asignación al azar no estuvo claro (Abdelmassih 2006; Barrenetxea 2006; Nyboe Andersen 2006). Sólo un ensayo fue controlado con placebo (Tarlatzis 2006). En un estudio el método de asignación al azar se realizó en una proporción de 1:3. (Lisi 2005). Cinco estudios informaron un cálculo del poder estadístico (Marrs 2003; Humaidan 2004; De Placido 2005; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006). El tratamiento se administró solamente durante un ciclo. Un estudio no diferenció entre la tasa de embarazos en curso o de nacidos vivos. (Lisi 2005) 2) Administración concurrente de rlh y rfsh comparada con rfsh sola para la HOC en ciclos de FIV o ICSI en los ensayos que utilizaron antagonistas de GnRH. Los tres ECAs se publicaron como artículos en revistas (Sauer 2004; Griesinger 2005; Levi-Setti 2006). Dos ensayos fueron estudios en centro únicos (Griesinger 2005; Levi-Setti 2006) y uno fue un estudio multicéntrico (Sauer 2004). Los tres estudios informaron un cálculo del poder estadístico (Griesinger 2005; Levi-Setti 2006; Sauer 2004)). Página 6

10 El tamaño de la muestra por estudio fue pequeño y varió entre 40 y 127. En los tres ECAs se proporcionó la población del tipo intención de tratar (intention-to-treat population), Uno utilizó una lista de asignación al azar generada por un sistema informático (Levi-Setti 2006), otro utilizó un sistema generado por un sistema informático basado en Internet (Sauer 2004), y el otro utilizó sobres cerrados (Griesinger 2005). RESULTADOS 1) Administración concurrente de rlh y rfsh comparada con rfsh sola para la HOC en ciclos de FIV o ICSI en los ensayos que utilizaron agonistas de GnRH. Esta comparación se estudió en 11 ECAs (Balasch 2001; Marrs 2003; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Abdelmassih 2006; Barrenetxea 2006; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006; Nyboe Andersen 2006) Medidas de resultado primarias Tasa de nacidos vivos por mujer La tasa de nacidos vivos por mujer sólo se informó en dos ensayos que evaluaron 222 mujeres (Ferraretti 2004; Tarlatzis 2006). No hubo pruebas de una diferencia estadística significativa entre el dos grupos de tratamiento (dos ensayos: OR 1,51; IC del 95%: 0,79 a 2,87) al agrupar los datos mediante un modelo de efectos fijos. Hubo heterogeneidad estadística significativa en la tasa de nacidos vivos entre los estudios (ji cuadrado = 4,54; p = 0,03 e I 2 = 78%). Incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) El evento adverso principal SHEO se informó en cuatro ensayos (Marrs 2003; Ferraretti 2004; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006) El agrupamiento de los resultados no mostró pruebas de una diferencia estadística (cuatro ensayos: OR 1,62; IC del 95%: 0,63 a 4,22) y no hubo indicación de heterogeneidad estadística entre los cuatro estudios. (I 2 = 48.5%) Medidas de resultado secundarias Dosis total de gonadotropina en unidades, utilizada por ciclo de tratamiento Ocho ensayos informaron la cantidad de rfsh utilizada (Balasch 2001; Marrs 2003; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006) No fue posible estimar los resultados de un estudio debido a que no hubo datos suficientes, es decir faltaron las DE (Lisi 2005). La cantidad de rfsh utilizada fue significativamente inferior en el grupo combinado rlh y rfsh comparado con el grupo rfsh sola (siete ensayos: DMP -192; IC del 95%: a -140). Sin embargo, hubo una heterogeneidad estadística significativa en la dosis de rfsh utilizada entre los estudios (ji 2 = 157,5; p < 0,00001 e I 2 = 96%). El uso del modelo de efectos aleatorios para agrupar los datos todavía dio lugar a un uso de dosis significativamente menores de rfsh en el grupo rlh y rfsh combinadas (DMP -290; IC del 95%: -567 a -0,8), comparado con el grupo rfsh sola. Estradiol sérico el día de la hcg Seis ensayos informaron el estradiol sérico el día de la hcg, aunque en dos ensayos los datos estaban incompletos, por lo que sólo estaban disponibles los resultados agrupados de cuatro ensayos. Se encontraron niveles de estradiol sérico significativamente mayores en el grupo de tratamiento concurrente con rlh (cuatro ensayos: DMP -210; IC del 95%: -287 a -134). Al utilizar el modelo de efectos aleatorios para agrupar los datos no hubo pruebas de una diferencia estadística (DMP -11,8; IC del 95%: -528 a 551) para el grupo rlh y rfsh combinadas, en comparación con el grupo rfsh sola. Número de ovocitos recuperados por ciclo de tratamiento comenzado Ocho ensayos informaron la cantidad de ovocitos recuperados (Balasch 2001; Marrs 2003; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006). No fue posible estimar los resultados de un ensayo debido a que no hubo datos suficientes (Ferraretti 2004) Se recuperaron significativamente menos ovocitos en el grupo rlh y rfsh combinadas, en comparación con el grupo rfsh sola (siete ensayos: DMP -0,90; IC del 95%: -1,07 a -0,72). La exclusión del ensayo que utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up) corto (Barrenetxea 2006) dio lugar a una diferencia aún mayor en el número de ovocitos entre los dos grupos de estudio (DMP -1,37; IC del 95%: -1,60 a -1,13). Sin embargo, hubo heterogeneidad estadística significativa entre los estudios (ji 2 = 55; p < 0,00001 e I 2 = 91%). Al utilizar el modelo de efectos aleatorios para agrupar los datos ya no hubo pruebas de una diferencia en el número de ovocitos (DMP -0,36; IC del 95%: -1,25 a 0,54) y la exclusión del ensayo que utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up) corto no cambió este resultado (DMP -0,31; IC del 95%: -1,56 a 0,94). Tasa de embarazo clínico por mujer asignada al azar Seis ensayos informaron embarazo clínico (Balasch 2001; Marrs 2003; Humaidan 2004; De Placido 2005; Abdelmassih 2006; Fábreques 2006). De un ensayo los embarazos clínicos se obtuvieron al sumar el número de abortos espontáneos con el número de nacidos vivos (Ferraretti 2004)). No hubo pruebas de una diferencia estadística en la tasa de embarazo clínico (siete ensayos: OR 1,15; IC del 95%: 0,91 a 1,45) al comparar la administración concurrente de rlh y rfsh con rfsh sola. Tasa de embarazo en curso por mujer asignada al azar En siete ensayos fue posible agrupar los resultados de embarazo en curso por mujer (Balasch 2001; Ferraretti 2004; De Placido 2005; Lisi 2005; Barrenetxea 2006; Nyboe Andersen 2006; Tarlatzis 2006). No se encontraron pruebas de una diferencia significativa en la tasa de embarazo en curso. (siete ensayos: 1,22; IC del 95%: 0,95 a 1,56). Se encontraron resultados equivalentes cuando se excluyó el ensayo que utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up) (Barrenetxea 2006) (seis ensayos: 1,22; IC del 95%: 0,95 a 1,57) Página 7

11 Tasa de aborto espontáneo por mujer asignada al azar Ocho ensayos informaron datos sobre el número de abortos espontáneos o la pérdida muy temprana del embarazo (Balasch 2001; Ferraretti 2004; Humaidan 2004; De Placido 2005; Abdelmassih 2006; Barrenetxea 2006; Fábreques 2006; Tarlatzis 2006) No se encontraron pruebas de una diferencia significativa entre las mujeres que habían recibido tratamiento concurrente con rlh (ocho ensayos: OR 0,59; IC del 95%: 0,35 a 1,02), en comparación con las mujeres que fueron tratadas con rfsh sola. Cuando se excluyó el ensayo que utilizó un protocolo de estimulación inicial (flare-up), se encontró una diferencia significativa marginal a favor del grupo con tratamiento concurrente con rlh (Barrenetxea 2006) (OR 0,57; IC del 95% 0,33 a 1,00). No hubo datos disponibles sobre las tasas de embarazo múltiple, excepto un ensayo que encontró un gemelo en el grupo LH (Ferraretti 2004). Un ensayo informó quistes ováricos (un ensayo: OR 1,44; IC del 95%: 0,67 a 3,11) y reacciones en el sitio de inyección (un ensayo: OR 2,13; IC del 95%: 0,55 a 8,28) (Tarlatzis 2006) y no se encontraron pruebas de una diferencia entre rlh más rfsh y rfsh para estos resultados adversos. No hubo datos disponibles sobre la calidad de los ovocitos, del embrión o del embrión congelado, o sobre la criosupervivencia. Cuatro ensayos informaron la tasa de cancelación y no encontraron diferencias estadísticas (Marrs 2003; Ferraretti 2004; Lisi 2005; Barrenetxea 2006)). Análisis secundarios Tres ensayos incluyeron solamente mujeres bajas respondedoras. En la estimación agrupada, el embarazo en curso por mujer fue significativamente mayor en las mujeres con tratamiento concurrente con rlh, en comparación con las mujeres tratadas con rfsh sola.(ferraretti 2004,De Placido 2005, Barrenetxea 2006) (tres ensayos: OR 1,85; IC del 95%: 1,10 a 3,11) 2) rlh más rfsh versus rfsh sola en ensayos que utilizan protocolos de antagonistas de GnRH. Esta comparación se estudió en tres ECAs con 216 mujeres (Sauer 2004; Griesinger 2005; Levi-Setti 2006)). Medidas de resultado primarias Tasa de nacidos vivos por mujer Ninguno de los tres ensayos tenía información disponible sobre la tasa de nacidos vivos por mujer. Incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) El evento adverso primario SHEO se informó para los tres ensayos. No hubo casos de SHEO en el ensayo de Levi-Setti 2006, un caso de SHEO leve en cada grupo de tratamiento en el ensayo de Sauer 2004, y un caso en el grupo tratado de forma concurrente con rlh y dos en el grupo rfsh en el ensayo de Griesinger No hubo pruebas de diferencias estadísticas en la incidencia de SHEO (tres ensayos: OR 0,68; IC del 95%: 0,12 a 3,99) y no hubo indicación de heterogeneidad estadística. Medidas de resultado secundarias Dosis total de gonadotropina en unidades, utilizada por ciclo de tratamiento Dos ensayos informaron datos sobre la dosis de rfsh utilizada (Sauer 2004; Griesinger 2005). Al agrupar los datos no hubo pruebas de una diferencia estadística (dos ensayos: DMP 117; IC del 95%: -64 a 296). Estradiol sérico el día de la hcg Dos ensayos informaron el estradiol sérico el día de la hcg (Griesinger 2005; Levi-Setti 2006). Al agrupar los datos el estradiol sérico fue significativamente mayor en el grupo tratado de forma concurrente con rlh, en comparación con el grupo rfsh sola (DMP 571; IC del 95%: 259 a 882). Número de ovocitos recuperados por ciclo de tratamiento comenzado Tres ensayos informaron la cantidad de ovocitos recuperados. Al agrupar los datos no hubo pruebas de una diferencia estadística (tres ensayos: OR 0,50; IC del 95%: -0,68 a 1,68) (Sauer 2004; Griesinger 2005; Levi-Setti 2006) Tasa de embarazo clínico y en curso por mujer asignada al azar En un ensayo (Sauer 2004) se informaron los embarazos clínicos y no hubo pruebas de una diferencia estadística entre el grupo tratado de forma concurrente con rlh y el grupo rfsh sola (un ensayo: OR 0,79; IC del 95%: 0,26 a 2,43). De manera similar, al agrupar los datos de los dos ensayos que informaron embarazo en curso no hubo pruebas de una diferencia estadística (Griesinger 2005; Levi-Setti 2006) (dos ensayos: OR 0,83; IC del 95%: 0,39 a 1,80). No hubo indicación de heterogeneidad estadística para estas medidas de resultado de embarazo. Tasa de aborto espontáneo por mujer Dos ensayos informaron datos sobre el número de abortos espontáneos (Sauer 2004; Griesinger 2005). Al agrupar los datos no hubo pruebas de una diferencia estadística (OR 2,37; IC del 95%: 0,77 a 7,33) y no hubo indicación de heterogeneidad estadística. DISCUSIÓN En esta revisión sistemática se seleccionaron estudios que compararon la administración concurrente de rlh a la rfsh versus rfsh sola para la hiperestimulación ovárica controlada en ciclos de FIV o ICSI con disminución del número de receptores Se incluyeron diez ensayos que utilizaron un agonista de GnRH para la disminución del número de receptores en un protocolo largo y un ensayo en un protocolo de estimulación inicial (flare-up), y tres ensayos que utilizaron un antagonista de GnRH. Los datos se analizaron por separado para los protocolos largo y corto de agonista de GnRH y los protocolos de antagonistas. En cuanto al antagonista de GnRH, los datos fueron demasiado escasos para explicar en mayor detalle los hallazgos. En general, Página 8

12 no se encontraron pruebas de diferencias significativas en los resultados primarios o secundarios. Al considerar los estudios de agonista de GnRH, hubo cuatro hallazgos interesantes que vale la pena mencionar. En primer lugar los dos estudios que informaron la tasa de nacidos vivos encontraron resultados opuestos notables. Un estudio encontró un efecto beneficioso a favor del tratamiento concurrente con rlh (Ferraretti 2004) el otro a favor del tratamiento con rfsh sola (Tarlatzis 2006). Como resultado, los datos agrupados no mostraron pruebas de una diferencia significativa en la tasa de nacidos vivos y se encontró heterogeneidad estadística significativa. Se indicó que lo anterior se debió a la heterogeneidad clínica evidente entre los dos estudios, ya que un ensayo sólo incluyó bajas respondedoras (Ferraretti 2004) mientras que el otro ensayo excluyó específicamente a las bajas respondedoras (Tarlatzis 2006)). En segundo lugar, aunque no se encontraron diferencias significativas en las tasas de embarazo clínico y en curso, se debe señalar que todas las estimaciones agrupadas indican un efecto beneficioso del tratamiento concurrente con rlh. Al inspeccionar con más cuidado los datos, se encontró que las bajas respondedoras se pueden beneficiar especialmente del tratamiento concurrente con rlh (Ferraretti 2004; De Placido 2005; Barrenetxea 2006). Este efecto beneficioso del tratamiento concurrente con rlh en las mujeres bajas respondedoras y las mujeres con más de 35 años de edad ya se había indicado anteriormente (Placido 2001)). En tercer lugar, se encontró una diferencia significativa marginal en la tasa del aborto espontáneo o la pérdida temprana del embarazo a favor del tratamiento concurrente con rlh. Lo anterior puede estar de acuerdo con los hallazgos mencionados anteriormente. La concentración profundamente suprimida de LH sérico después de la supresión pituitaria con un agonista de GnRH puede provocar un riesgo cinco veces mayor de pérdida temprana del embarazo (p < 0,005) (Westergaard 2000). Además, en un metanálisis que compara hmg (con actividad similar a la LH) con la rfsh (completamente desprovista de LH) se encontraron tasas mayores de embarazo en curso en las pacientes tratadas con hmg (van Wely 2002)). Sin embargo, en tres ensayos no hay datos sobre la tasa de aborto espontáneo, lo cual pudieran llevar los resultados hacia la nulidad. En cuarto lugar, en cada uno de los resultados continuos, es decir la dosis total de rfsh, el estradiol sérico y los ovocitos recuperados, la estadística I2 fue muy alta, lo que indica que hubo mucha heterogeneidad estadística entre los estudios. Esta heterogeneidad estadística se debió probablemente a la heterogeneidad en el estado de respuesta y en el protocolo de FSH utilizado. Los resultados de estas medidas de resultado continuas deben ser interpretados con cuidado. Finalmente, un punto importante que se debe enfatizar aquí es el aumento de los costes globales con la administración concurrente de rlh. El tratamiento concurrente aumentará el coste de la medicación para la HOC en aproximadamente el 45%. Sin embargo, la cantidad media de rfsh utilizada fue significativamente mayor, en comparación con las mujeres tratadas con rfsh sola. Lo anterior fue solamente el resultado del protocolo de administración de gonadotropina utilizado. En cinco estudios la administración concurrente de rlh a la rfsh se comparó con un aumento obligatorio en las dosis de rfsh. En consecuencia, se obtuvieron más ovocitos en el grupo rfsh sola, especialmente en los estudios de mujeres con respuesta normal. Un efecto favorable del tratamiento concurrente de rlh sobre la producción de ovocitos sólo se observó en mujeres bajas respondedoras (Ferraretti 2004; De Placido 2005)). Finalmente, basados en los datos, se indica que las bajas respondedoras o las mujeres de más edad con un riesgo mayor de abortos espontáneos, se pueden beneficiar del tratamiento concurrente con rlh debido a la disminución en la pérdida temprana del embarazo. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica No hubo pruebas de que la administración concurrente de rlh a la rfsh en mujeres con disminución del número de receptores con agonista de GnRH de lugar a más nacidos vivos que la HOC con rfsh sola. Se necesitan más datos para probar o rechazar una diferencia en el resultado de embarazo. No obstante, todas las estimaciones agrupadas de embarazo, aunque no fueron estadísticamente diferentes probablemente debido a los escasos números, señalan un efecto beneficioso del tratamiento concurrente con rlh, en particular en lo que se refiere a pérdida del embarazo. Actualmente no hay indicación de comenzar a administrar de forma concurrente rlh para la hiperestimulación ovárica controlada en los ciclos de FIV / ICSI en pacientes no seleccionadas. En las mujeres con disminución del número de receptores con agonista de GnRH no hay pruebas suficientes de una diferencia entre rlh más rfsh y rfsh sola en cuanto a los resultados de embarazo, la incidencia de SHEO, la dosis de rfsh utilizada o el número de ovocitos recuperados. No existe consenso sobre la definición de tasa de aborto espontáneo. Implicaciones para la investigación En primer lugar, se necesitan ensayos aleatorios más grandes para realizar una estimación más precisa de la diferencia entre la rlh más rfsh versus la rfsh sola, especialmente en mujeres con disminución del número de receptores con agonista de GnRH. Tales ensayos deben preferentemente (1) utilizar un protocolo de GnRHa largo coherente y (2) utilizar una dosis fija de gonadotropina para evitar decisiones potencialmente subjetivas del médico en cuanto a la dosis y (3) proporcionar datos claros sobre la tasa de embarazo bioquímico, la tasa de embarazo clínico, la tasa de embarazo en curso, la tasa de aborto Página 9

13 espontáneo y (4) considerar los nacidos vivos como la variable principal de resultado primaria. En segundo lugar, se deben realizar estudios con el objetivo de discriminar entre las mujeres con disminución del número de receptores que parecen necesitar LH adicional y las que no. En tercer lugar, la administración concurrente de fármacos con actividad similar a la LH parece tener un efecto beneficioso sobre el resultado de embarazo. Por lo tanto, es necesario evaluar la función de la administración concurrente de hcg, ya que la hcg es una gonadotropina potente disponible, con un mayor coste beneficio. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos No se facilitaron las fuentes de financiación Recursos internos No se facilitaron las fuentes de financiación AGRADECIMIENTOS Se agradece a Andy Vail por sus observaciones valiosas y su apoyo. REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Abdelmassih 2006 {published data only} Abdelmassih V, Salgueiro R, Abdelmassih C, Carizza C. Less miscarriage rate using LH (rlh) in GnRH agonists long protocols. Abstracts of the 22nd Annual Meeting of the Eshre, O-017, i Balasch 2001 {published data only} Balasch J, Creus M, Fabregues F, Civico S, Carmona F, Puerto B, et al. The effect of exogeneous luteinizing hormone (LH) on oocyte viability: Evidence from a comparative study using recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH) alone or in combination with recombinant LH for ovarian hyperstimulation in pituitary-suppressed women undergoing assisted reproduction. Journal of Assisted Reproductive Genetics 2001;18(5): Barrenetxea 2006 {published data only} Barrenetxea G, Agirregoika JA, Lopez de Larruzea A, Ganzabal T, Jimenez MR, Carbonero K, et al. LH supplementation in ovarian stimulation in poor responder women. A randomized controlled trial. Abstracts of the 22 Annual Meeting of the ESHRE, i De Placido 2005 {published data only} De Placido G, Alviggi C, Perino A, Strina I, Lisi F, Fasolino A, et al. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rfsh) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rfsh. A multicentre, prospective, randomized controlled trial. Human Reproduction 2005;20(2): Ferraretti 2004 {published and unpublished data} Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli MC, D'Angelo A, Farfalli V, Montanaro N. Exogeneous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproductive techniques. Fertility and Sterility 2004;82(6): Fábreques 2006 {published data only} Fabregues F, Creus M, Penarrubia J, Manau D, Vanrell JA, Balasch J. Effects of recombinant human luteinizing hormone supplementation on ovarian stimulation and the implantation rate in down-regulated women of advanced reproductive age. Fertility and Sterility 2006;85: Griesinger 2005 {published data only} Griesinger G, Schultze-Mosgau A, Dafopoulos K, Schroeder A, Schroer A, von Otte S, et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation to recombinant follicle-stimulating hormone induced ovarian hyperstimulation in the GnRH-antagonist multiple-dose protocol. Human Reproduction 2005;20(5): Humaidan 2004 {published data only} Humaidan. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study. Reproductive Biomedine 2004;8: Levi-Setti 2006 {published data only} Levi-Setti PE, Cavagna M, Bulletti C. Recombinant gonadotrophins associated with GnRH antagonist (cetrorelix) in ovarian stimulation for ICSI: comparison of rfsh alone and in combination with rlh. 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