Critically Appraised Topics. Drilling ovárico versus gonadotrofinas como tratamiento de segunda línea para infertilidad en SOP

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1 Critically Appraised Topics Drilling ovárico versus gonadotrofinas como tratamiento de segunda línea para infertilidad en SOP Autores: Constanza Castelli Troncoso. Camila Valencia Pérez. Internas Ginecología - Hospital Gustavo Fricke Docente: Dra. Verónica Chamy. Fecha: Miércoles 1 de Febrero 2012 Bottom line En pacientes subfértiles con resistencia a citrato de clomifeno, no hay evidencia de que exista una diferencia significativa entre el drilling ovárico y la estimulación con gonadotrofinas para lograr un embarazo a término. Pregunta clínica En mujeres subfértiles por síndrome de ovario poliquístico resistente a tratamiento con clomifeno, Es el drilling ovárico más efectivo que la inducción de la ovulación con gonadotrofinas para lograr un embarazo a término? Paciente: Pacientes subfértiles con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico resistentes a citrato de clomifeno. Intervención: Drilling ovárico Comparación: Inducción de la ovulación con gonadotrofinas Outcome: Tasa de nacidos vivos Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura y metanálisis, Ensayo clínico randomizado controlado. Background El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más común en mujeres jóvenes, afectando aproximadamente a un 5% de las mujeres en edad fértil y siendo causa de más del 70% de los casos de infertilidad debida a anovulación.

2 A pesar de que existe controversia, los criterios diagnósticos más aceptados corresponden al Consenso de Rotterdam, que define el SOP con al menos dos de los siguientes tres criterios: 1. Hiperandrogenismo clínico o bioquímico; 2. oligo o anovulación; 3. Ovario poliquístico en la ultrasonografía (> 12 folículos antrales). Además de las medidas generales como el control de la insulino-resistencia y la baja de peso de al menos un 5%, el tratamiento de primera línea para anovulación en pacientes que desean concebir es el citrato de clomifeno, un modulador selectivo del receptor de estradiol, que estimula la producción endógena de FSH mediante la interrupción del feedback estrogénico a nivel de la hipófisis e hipotálamo. Este medicamento se administra vía oral en dosis que varían entre 50mg y 250mg, ajustando la dosis diaria de acuerdo a un seguimiento folicular ecográfico para evitar la ovulación múltiple. Este tratamiento ha registrado una tasa acumulativa de ovulación a los 6 meses de 80% y casi un 40% de embarazo. No se ha demostrado que prolongar la terapia mejore los resultados, por lo que las pacientes que no presentan ovulación tras seis meses de clomifeno pueden ser consideradas como resistentes (20%). También se ha sugerido la utilización de metformina asociada al tratamiento con citrato de clomifeno en las pacientes resistentes, especialmente en mujeres obesas y mayores. Sin embargo continúa siendo controversial, debido a que aunque ha demostrado mejorar las tasas de embarazo, no ha probado incrementar las tasas de nacidos vivos. Como segunda línea de tratamiento existen diferentes alternativas. Una de ellas, es la estimulación con gonadotrofinas, ya sea obtenidas de la orina de mujeres postmenopáusica o bien de tipo recombinante (FSH). Estas pueden ser administradas por vía intramuscular o subcutánea, requiriendo un monitoreo folicular y bioquímico estrecho por un profesional entrenado. Una vez alcanzado el desarrollo monofolicular adecuado, se administra hcg para inducir la ovulación. La tasa de embarazo obtenida con esta terapia es de alrededor de un 20% en cada ciclo, con estudios que mencionan una tasa de hasta 71 % de nacidos vivos (7% múltiples) en un seguimiento de dos años. Sin embargo, incluso con un seguimiento adecuado, no es infrecuente el desarrollo polifolicular, que lleva a una mayor tasa de embarazo múltiple

3 (aprox. 30% con uso de gonadotrofina humana ) y aumenta el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, un fenómeno en el cual la liberación masiva de vasoactivos ováricos como el factor de crecimiento del endotelio vascular, entre otros, puede producir aumento de la permeabilidad vascular, vasodiltación y consecuentemente hemoconcentración, shock hipovolémico, y complicaciones tromboembólicas o renales. Una alternativa a la inducción médica de la ovulación es el tratamiento laparoscópico mediante una técnica conocida como electrocoagulación, diatermia o drilling, la cual consiste en la realización de múltiples perforaciones en el estroma ovárico. Este tratamiento presenta múltiples beneficios en cuanto al costo de la intervención y del seguimiento. El mecanismo de acción no está completamente dilucidado, pero se presume que los cambios bioquímicos observados: la disminución de LH y andrógenos circulantes, y un aumento de la FSH, serían consecuencia de la destrucción de tejido productor de andrógenos. Todo esto, modificaría el ambiente intrafolicular de predominio androgénico transformándolo en uno de predominio estrogénico. Si bien el drilling ha demostrado ser efectivo, se cuestiona su utilidad en base a sus posibles efectos adversos teóricos, como la eventual disminución de reserva ovárica, las complicaciones quirúrgicas y la producción de adherencias pélvicas que podrían incluso transformar una infertilidad de causa ovulatoria en una de causa tubaria. Estrategia de búsqueda Términos de búsqueda: "Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND "Infertility"[Mesh]) AND "Therapeutics"[Mesh]) AND "Surgical Procedures, Operative"[Mesh] ovarian drilling Sitios de búsqueda: Pub Med, Tripdatabase, Cochrane Database. Artículos encontrados: Revisiones sistemáticas de la literatura : 10 Estudios clínicos : 98 Articulo seleccionado Título: Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome (Review)

4 Autores: Cindy Farquhar, Richard Lilford, Jane Marjoribanks, Patrick Vanderkerchove Referencia: Farquhar C, Lilford R, Marjoribanks J, Vanderkerchove P. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. Tipo de estudio: Revisión sistemática de la literatura (RSL) y metanálisis. Descripción del estudio Revisión sistemática de la literatura y metanálisis, publicada inicialmente en 2007 y republicada sin cambios en las conclusiones en 2010 por The Cochrane Library. Incluyó un total de 9 estudios randomizados controlados realizados entre 1992 y Objetivo primario Objetivo secundario Outcomes Comparar la eficacia y seguridad de la cirugía ovárica laparoscópica "drilling" con la inducción de la ovulación médica en las mujeres con infertilidad por anovulación asociada a SOP y que no han respondido a la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno. Comparar la efectividad y seguridad de diferentes técnicas quirúrgicas de drilling. Tasa de nacidos vivos Tasa de embarazo clínico definido como saco gestacional a la ecografía Tasa de ovulación (por pareja) Tasa de aborto (por embarazo) Incidencia de embarazo múltiple (por embarazo) Incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica. (por pareja) Complicaciones quirúrgicas Adherencias en laparoscopía de seguimiento. Calidad de vida

5 Costos Criterios de inclusión Tipos de estudio: Estudios randomizados controlados de drilling laparoscópico con o sin una posterior inducción médica de la ovulación en mujeres subfértiles anovulatorias con SOP resistente a citrato de clomifeno. Tipo de Participantes: Mujeres subfértiles con diagnóstico de SOP mediante una combinación de características clínicas, ecografía y exámenes endocrinos anormales que han resultado resistentes a clomifeno en dosis de 100mg o más al día. Tipo de intervención: 1. Drilling laparoscópico (con o sin inducción médica de la ovulación) versus gonadotrofinas. 2. Varias técnicas de drilling laparoscópico. Criterios de exclusión Solo según tipo de intervención: Estudios randomizados controlados que compraren drilling con metformina o un agonista de GnRH. Validez interna 1. Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica? Sí 2. Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la No pregunta? 3. Es la búsqueda lo suficientemente amplia? Sí 4. Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios? +/- 5. Hubo 2 revisores independientes? Si 6. Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? +/- Comentarios : 1. El metanálisis responde a una pregunta lógica y específica en cuanto a la intervención primaria, ya que tanto los participantes, la intervención, la

6 comparación y los outcomes responden a una fisiopatología común, además, analiza los resultados en un subgrupo acotado de pacientes. Sin embargo, la introducción del objetivo secundario de comparar distintas técnicas quirúrgicas, sin separarlo de los estudios que responden a la segunda intervención, disminuye de forma importante la especificidad de la búsqueda y dificulta el análisis. 2. Los criterios de inclusión son suficientemente amplios y explícitos. Sin embargo, en cuanto al tipo de intervención, admiten estudios que comparan drilling con o sin inducción médica de la ovulación versus gonadotrofinas solas, lo que introduce estudios confundentes y dificulta el análisis de los datos obtenidos. Con respecto a la exclusión, se limita solo a estudios que comparan drilling con metformina y agonistas GnRH, sin restringir por acceso al full text o tiempo de seguimiento. 3. La búsqueda fue suficientemente amplia, ya que incluyó bases de datos como MEDLINE, EMBASE, CINHAL, y The Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register. Además no fue restringida por idioma, utilizó varios términos sinónimos del drilling y hubo revisión manual de las referencias de los estudios encontrados. 4. Si bien los autores refieren haber evaluado el sesgo individual de acuerdo a las guías de Cochrane, se muestra información incompleta sobre las características de los estudios primarios y no se establece un juicio cualitativo ni cuantitativo de su calidad metodológica. Además, es importante destacar que 2 estudios fueron publicados solo como abstract, y que el enmascaramiento de los participantes no fue posible en ningún estudio debido a las características de la intervención. Asimismo, desconocemos si los outcomes reportados corresponden a lo inicialmente planificado para cada estudio, lo cual sería de especial importancia cuando se reportan tasas de embarazo u ovulación en vez de tasas de nacimientos vivos. La secuencia de randomización se generó Sí Sí Sí?? adecuadamente? La secuencia de randomización se mantuvo oculta? Sí Sí Sí?? Los participantes del estudio fueron ciegos? No No No No No Se manejo adecuadamente la información Sí Sí??? incompleta? Bayr am Farq uhar Kay a Laz oviz Ve get ti 19 98

7 incompleta? El reporte del estudio parece libre de reporte????? selectivo de outcomes? El estudio parece libre de otra fuente de sesgo?????? Nota: Solo se grafican los estudios que incluyen la intervención en cuestión: Drilling ovárico versus estimulación de la ovulación con gonadotrofinas. Los otros 4 estudios comparan distintas técnicas quirúrgicas de realizar el Drilling ovárico. 5. En cuanto a la reproductibilidad del análisis, se menciona que hubo dos revisores independientes que resolvieron las discrepancias mediante consenso. 6. La heterogeneidad metodológica es muy notable entre los estudios, los cuales varían en cuanto a la intervención, las definiciones, el tiempo de seguimiento y el reporte de outcomes. Destaca la existencia de un estudio (Bayram 2004) que tras realizar una laparoscopía diagnóstica, desarrolló un protocolo de randomización a drilling o inducción con gonadotrofines. Sin embargo, si tras 8 semanas posterior a la cirugía no se lograba la ovulación, se agregaba un tratamiento con citrato de clomifeno en dosis crecientes, y si nuevamente no se obtenían resultados tras 6 meses, se añadían gonadotrofinas (solo 46% de las mujeres randomizadas a cirugía recibieren esta intervención en forma exclusiva). Otro de los ensayos clínicos (Kaya 2005) comparaba el drilling ovárico versus gonadotrofinas en combinación con inseminación intrauterina. Uno de los estudios, además, contaba con un diseño cross-over (Lazoviz 1998). En cuanto a los tiempos de seguimiento, estos variaron entre 6 y 12 meses. Por otra parte los outcomes recopilados variaron ampliamente entre los ensayos, y las definiciones de SOP resistente a clomifeno no se establecen en relación a una dosis o tiempo de tratamiento específico. La heterogeneidad estadística fue evaluada mediante el test de I2, y se planificó de antemano que ante el hallazgo de heterogeneidad se analizarían las posibles diferencias entre los diseños de los estudios. Resultados Outcome Nº estudios N OR IC I 2 P

8 Tasa de ,04 0,59-1,85 0,0% 0,89 nacidos vivos Tasa de ,08 0,69-1,71 39% 0,74 embarazo Tasa de aborto ,81 0,36-1,86 35% 0,62 Tasa de ,13 0,03-0,52 0,0% 0,0039 embarazo múltiple (por embarazos) Síndrome de ,08 0,00-1,61 0,0% 0,099 hiperestimulación ovárica Tasa de ,66 0,21-2,07-0,48 ovulación Se presentan los outcomes relevantes para la pregunta clínica, excluyendo calidad de vida y tasas de depresión. Estos últimos provienen de un solo estudio (Bayram 2004) que utilizó gonadotrofinas en ambos grupos. La comparación de costos se realizó con 2 estudios y mostró una diferencia a favor de la intervención laparoscópica. El outcome de nuestro interés, la tasa de nacidos vivos, se encuentra calculado solo con dos estudios que incluyen a 218 mujeres (64% del total de cinco estudios). La integración de estos resultados no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre ambos tratamientos. Sin embargo, es de gran importancia recalcar, que 168 de estas mujeres son aquellas incluidas en el estudio Bayram 2004, de las cuales solo 38 de las 83 originalmente randomizadas a cirugía recibieron esta intervención en forma exclusiva tras 12 meses. La heterogeneidad estadística no resultó significativa. A excepción de la tasa de embarazo múltiple, el resto de los outcomes no mostraron diferencias significativas. Aplicabilidad Es mi paciente similar a los pacientes del estudio? Sí. Las pacientes incluidas en la revisión sistemática son similares a las de nuestro medio, ya que pertenecen a mujeres en edad fértil, con criterios de SOP que no han respondido al tratamiento con clomifeno. Sin embargo, sería importante analizar otros factores que han sugerido ser predictores de éxito tras el tratamiento quirúrgico y que no se reportan claramente en el metanálisis, como la

9 cantidad de años de infertilidad, la ausencia de otros factores de infertilidad asociados y las concentraciones séricas de LH. Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes? Si bien fueron evaluadas las tasas de nacidos vivos, embarazo, ovulación, aborto, embarazo múltiple, formación de adherencias postquirúrgicas, calidad de vida y costos, éstos se obtuvieron a partir de muy pocos estudios y con una heterogénea metodología. Además, no se considera la tasa de falla ovárica prematura por disminución de la reserva ovárica, que es una de las preocupaciones de mayor controversia en relación al drilling. Es la intervención aplicable en nuestro medio? La aplicabilidad es variable dependiendo de las condiciones del servicio en cuanto a disponibilidad de pabellón, anestesia y personal capacitado. Sin embargo, existiendo estos recursos podría implementarse a un costo menor para las pacientes que el de las gonadotrofinas. Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos? Si consideramos que el drilling es un procedimiento invasivo, con riesgo de formación de adherencias, disminución de la reserva ovárica y complicaciones quirúrgicas, aparte de las ventajas económicas, no parece prudente su elección como primera alternativa en pacientes resistentes a clomifeno. Conclusiones Hoy existen múltiples técnicas quirúrgicas que intentan reducir las desventajas del drilling, por lo cual se hace necesaria una revisión que incluya estos elementos como outcome primario. Por la discordancia apreciada en el diseño de los estudios incluidos en el metanálisis, es posible sugerir la realización de un estudio randomizado controlado con un número mayor de participantes y un protocolo de alta calidad que incluya la técnica que presente menores riesgos. Con la información disponible hasta el momento, puede recomendarse la realización del drilling laparoscópico en pacientes que demuestren difícil ajuste del tratamiento con gonadotrofinas o que requieran una laparoscopía por otro motivo.

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