Tratamiento de osteoporosis

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Agustín Sáez Velázquez
hace 6 años
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1 Terapias existentes y emergentes en osteoporosis Dra. Claudia Campusano M. Profesor Asociado Depto. de Endocrinología, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Past President de SCHOMM Tratamiento de osteoporosis Estrógenos Bifosfonatos Calcitonina SERMs Tibolona Denosumab Teriparatide (PTH) Ranelato de estroncio GH / IGF1 Ac antiesclerostina 1

2 BISFOSFONATOS Bisfosfonatos Clasificación y Mecanismo de acción Inhibe Farnesyl Difosfato Sintetasa (disrupción citoesqueleto y alt de secreción vesicular) Forma análogos de ATP o Inhibe Fosfatasas (apoptosis) NH 2 CH 2 N O - Cl O - O - CH 3 O - O O - P CH 2 CH2 O - C P O O O - P C C O - P O O P O - C P Cl O - O O P O - C P OH O - O O - OH O - O - OH O - Alendronate Pamidronato Risedronato Ibandronato Zoledronato Clodronato Etidronato 2

Intracellular BP Resorption pit Side view Bisphosphonate (bone surface)

3 Bisfosfonatos: Mecanismos de acción celular Strewler, G. J. N Engl J Med 2004;350: Bisfosfonatos en Osteoclastos Intracellular BP Resorption pit Side view Bisphosphonate (bone surface) Osteoclast membrane and nuclei Cytoskeleton Courtesy of Dr Fraser Coxon, University of Aberdeen 3

4 Lo mas nuevo. Zoledronato 5 mg anual Placebo ZOL 5 mg Event Rate (%) % (139/1062) 35%* (16%, 50%) 8.6% (92/1065) Clinical Fractures 10.7% (107/1062) 27% (2%, 45%) 7.6% (79/1065) Non-Vertebral Fractures 3.8% (39/1062) 46% (8%, 28%) 1.7% (21/1065) Clinical Vertebral Fractures *P =.0012; P =.0338; P =.0210, relative risk reduction vs placebo; NS = not significant. Values above bars are cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates at Month 24. Lyles KW, et al. N Engl J Med [e-publication /NEJMoa at 4

$Reducción de mortalidad post fractura de cadera Cumulative Incidence (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Hazard Ratio, 0.72 (95% CI, 0.56 0.93) P =.0117 Absolute Risk Reduction, 3.$

5 Reducción de mortalidad post fractura de cadera Cumulative Incidence (%) Hazard Ratio, 0.72 (95% CI, ) P =.0117 Absolute Risk Reduction, 3.7% ZOL 5 mg (n = 1065) Placebo (n = 1062) No. at Risk Month ZOL 5 mg Placebo Lyles KW, et al. N Engl J Med [e-publication /NEJMoa at 28% Zoledronato Efectos adversos 5

6 Pacientes (%) Fracturas No-Vertebrales Mujeres Postmenopaúsicas PROOF 12% p=n.s. 10% p=n. s. MORE Liberman 21% p=n.s. 20% p=0.063 FIT-I Placebo 12% p=n.s. 39% p=0.02 FIT-II VERT-NA 30% p=0.01 HIP 37% p= % p=0.063 VERT-MN VERT-MN 4 años 3 años 3 años 4 años 3 años 3 años 3 años 5años CalcitoninaRaloxifeno Alendronato (200 IU) (60 mg) (5-20 mg) Alendronato (5-10 mg) Risedronato (5 mg) Los datos son de estudios clínicos separados, no head to head placebo-controlados. HIP: DB (3 años) Fracturas de Cadera en Osteoporosis Postmenopáusica % CI=(10,60) Dosis 2.5mg & 5mg HIP: DBD + Fx V (3 años) 60 % CI=(20,80) 2.5mg & 5mg FIT1 DB + Fx V (3 años) FIT-II DB (4 años) MORE DB + Fx V (3 años) PROOF * (5 años) 51 % 50 % 21 % CI=(1,77) CI=(57,-44) 10 % CI=(40,-90) CI=(80,-60) 5mg + 10mg 5mg + 10mg 60mg & 120mg 200 IU Horizon Riesgo relativo en fracture de cadera (y 95% intervalo de confianza) 6

7 TERIPARATIDE A Percent Change PTH Lumbar Spine + * + + * * Months J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: * * B Percent Change C Percent Change Femoral Neck Months 5 0 1/3 Radius Months * + * * 7

8 Teriparatide en fracturas no vertebrales % of Women Placebo (n=544) RR 0.46 (95% CI, 0.25 to 0.86)** RR 0.47 (95% CI, 0.25 to 0.88)* 53% 54% TPTD20 (n=541) TPTD40 (n=552) No. of women who had > 1 fragility fracture * P = 0.02 vs. Placebo ** P = 0.01 vs. Placebo Neer et al., N Engl J Med 2001; 344: Ranelato de Estroncio Bivalente Similar a calcio Efecto antireabsortivo Estimula la proliferación y actividad de los osteoblastos 8

9 Ranelato de Estroncio Efecto dual! Bone formation " Bone resorption SR + CaSR OB Pre-OB +! SR Osteoprotegerin + SR - _ Pre-OC OC - SR _ Bone-Forming Activity _ Bone-Resorbing Activity CaSR: Calcium Sensing Receptor OC: Osteoclast OB: Osteoblast Microarquitectura y Mineralización 9

$patients received calcium and vitamin D supplementation Primary end points TROPOS TReatment Of Peripheral OSteoporosis Efficacy on vertebral fracture(s) Efficacy on peripheral fracture(s) Secondary$

10 Microarquitectura y Mineralización Ranelato de estroncio en osteoporosis postmenopáusica SOTI Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention n=1649 n=5091 Strontium ranelate 2 g/day vs placebo All patients received calcium and vitamin D supplementation Primary end points TROPOS TReatment Of Peripheral OSteoporosis Efficacy on vertebral fracture(s) Efficacy on peripheral fracture(s) Secondary end points Efficacy on clinical vertebral fracture(s) Efficacy on hip fracture(s) and vertebral fracture(s) BMD - Bone markers - Tolerability - Quality of life From Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporos Int. 2003;14(Suppl3):S66-S73. 10

11 Fracturas vertebrales y no vertebrales Favors Strontium ranelate Ø RR Over 5 years - 24% Vertebral fractures P< % - 18% Non vertebral fractures Major non vertebral fractures P=0.032 P= % Vertebral fractures,!80 years - 26% Non-vertebral fractures,!80 years P=0.010 P= Riesgo relativo y 95% CI Estroncio: Aumento en Densidad Osea BMD Lumbar vs. placebo (final-inicio) % BMD Cuello femoral vs. placebo (final-inicio) + 8.3% Cambio medio(%) Cambio medio(%) * Estroncio * * Placebo * * * * Estroncio * * * Placebo * * Tiempo(Mo) Tiempo (Mo) P J Meunier et al Osteoporosis International :(S3) * p<

12 Ranelato de Estroncio Buena absorción Eliminación renal y gastrointestinal Sin interacción con otros medicamentos Efectos adversos, diarrea, vascular, neurológico Mantención del efecto a los 5 años de tratamiento Mujeres mayores de 80 años tienen respuesta similar a postmenopáusicas de menor edad. Recomendaciones de administración: Una vez al día, en la noche (2 horas antes o después de las comidas) Tibolona 12

13 Tibolona Tibolone 3"-OH-Tib 3#-OH-Tib $4-isomer Estrogénica Estrogénica Androgénica Progestativa LIFT: Resultados Incremento 4,8% (95%, IC:4,5 a 5,2) Incremento 3,1% (95% IC:2,7 a 3,4) 13

14 Disminución de fracturas vertebrales con tibolona Overall: RH = 0.55 (95% C.I. = 0.40, 0.74) % % % 0 Yes No Baseline vertebral fracture Cummings, et al. NEJM 2008 (accepted) Disminución de fracturas no vertebrales con tibolona Overall: RH = 0.74 (95% C.I. = 0.58, 0.93) RR = 0.53 % % RR = Yes No Baseline vertebral fracture 14

15 LIFT: Disminución de cáncer de mama RH = 0.32 (95% C.I. = 0.13, 0.80) 0.19% Cummings, et al. NEJM 2008) Tibolona: Riesgo de AVE Absolute risk (per 1,000) <70 years 1.8!70 years % Cummings et al. NEJM 2008) 15

16 Ac Anti-RANKL (Denosumab) Sistema RANK Shoback, D. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:

17 RankL se une al Rank Produce y activa osteoclastos RANK RANKL Osteoclast precursors Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:337. RankL se une al Rank Produce y activa osteoclastos RANK RANKL Osteoclast precursors Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:

18 RankL se une al Rank Produce y activa osteoclastos RANK RANKL Osteoclast precursors Differentiation & fusion Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:337. RankL se une al Rank Produce y activa osteoclastos RANK Osteoclast precursors Differentiation & fusion RANKL Active osteoclasts Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:

19 OPG se une a Rank L RANK RANKL OPG Osteoclast precursors Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:337. OPG se une a Rank L RANK RANKL OPG Osteoclast precursors Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:

20 OPG se une a Rank L RANK RANKL OPG Osteoclast precursors Differentiation & fusion Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:337. OPG se une a RankL RANK RANKL OPG Osteoclast precursors Differentiation & fusion Osteoclasts Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:

21 Denosumab (y OPG) se une a RANKL RANK RANKL Denosumab Osteoclast precursors Decreased differentiation & fusion Decreased osteoclasts Decreased resorption Adapted from Boyle et al. Nature. 2003;423:337. OPG y Denosumab Denosumab es un Ac contra Rankligando Denosumab actua como OPG: se une al RankL e inhibe el desarrollo y activación osteoclástica 21

22 Denosumab Fase II 412 mujeres postmenopáusicas 7 grupos denosumab Cada 3 o 6 m 4 dosis Alendronato 70 mg/d Placebo DMO y marcadores a los 12 m FREEDOM resultados en septiembre 2008 McClung et al, NEJM 2006; 354:821 Denosumab vs. Alendronato vs. Placebo Alendronate Pbo Alendronate Pbo McClung et al, NEJM 2006; 354:821 22

23 Denosumab vs. Alendronato vs. Placebo Pbo Alendronate Denosumab FASE II extensión 12 meses de discontinuación denosumab DMO_: 6.6% en columna lumbar 5,3% cadera total 0.8% 1/3 distal radio Reinicio denosumab a 12 meses _ DMO 9.0% columna lumbar 3.9% cadera total Sin cambios en radio 23

Denosumab FASE II extensión _ DMO denosumab a 48 m. Lumbar:9,4 11,8% -2,4% (placebo) p<0.001 1/3 distal radio: 1,0-1,7% -4,7% (placebo) p<0.001 Cadera total: 4,0-6,1% -3,5% (placebo) p<0.

24 Denosumab FASE II extensión _ DMO denosumab a 48 m. Lumbar:9,4 11,8% -2,4% (placebo) p< /3 distal radio: 1,0-1,7% -4,7% (placebo) p<0.001 Cadera total: 4,0-6,1% -3,5% (placebo) p<0.001 _ telopéptido C sérico y fosfatasas alcalinas ósea Denosumab En 48 meses aumentó significativamente la DMO en columna lumbar, cadera, 1/3 distal radio. Efecto reversible al suspender el tratamiento. Seguridad comparable a placebo y alendronato. 24

25 Osteocito Sclerostin Señal de osteocitos para los osteoblastos 25

26 Señal Wnt en osteoblastos Shoback, D. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Copyright 2007 The Endocrine Society Osteocitos, osteoclastos y osteoblastos Existen 100 veces mas osteocitos que osteoclastos y osteoblastos Osteocitos viven por años. Osteoclastos y osteoblastos viven por días a semanas. 26

27 RED DE OSTEOCITOS L = Lacune (osteocyte caves ) C = Canaliculi RED DE OSTEOCITOS J Feng and LF Bonewald, UMKC (Seeman, E, NEJM, 2006) 27

Sclerostin Solamente producida por osteocitos maduros

de carga Inhibe vía Wnt (LRP5/6) (que permite

osteoblastos) Inhibe la formación de osteoblastos y la

28 Sclerostin Solamente producida por osteocitos maduros Producida en respuesta a estímulos como la disminución de carga Inhibe vía Wnt (LRP5/6) (que permite reclutamiento de células mesenquimáticas precursoras de osteoblastos) Inhibe la formación de osteoblastos y la formación ósea. Inhibida por PTH y aumento de carga Sclerosteosis 28

29 Ac anti sclerostin (Scl mab) aumenta masa ósea en <3 m Spine %5-6% Placebo (N=7) 1 mg/kg (N=6) 3 mg/kg (N=6) 5 mg/kg (N=6) 10 mg/kg (N=6) Total Hip %3-4% Time (day) 48 mujeres postmenopáusicas Time (day) Tratamiento de osteoporosis Estrógenos Bifosfonatos Calcitonina SERMs Tibolona Denosumab Teriparatide (PTH) Ranelato de estroncio GH / IGF1 Ac antiesclerostina 29

30 GRACIAS 30

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