Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B deoxicolato en el tratamiento inicial de aspergilosis invasiva

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1 Rev Panam Infectol 2006;8():8-25 artículo original/artigo original Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B deoxicolato en el tratamiento inicial de aspergilosis invasiva Cost effectiveness of voriconazol versus amphotericin B for the primary treatment of invasive aspergillosis Eleonora Aiello Cecilia Dignani 2 Lautaro de Vedia 3 Flavio Devoto 4 Horacio Lorenzo 5 Outcomes Research Manager, Laboratorio Pfizer, Argentina. 2 Jefe de Infectología, FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina. 3 Jefe de Terapia Intensiva Respiratoria, Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina. 4 Médico Farmacólogo. Ex-Outcomes Research Manager, Laboratorio Pfizer, Argentina. 5 Médico Infectólogo. Director Laboratorio Pfizer, Argentina. Rev Panam Infectol 2006;8():8-25 Recibido el 27/0/2005. Aceptado para publicación el 3/02/2006. Resumen Introducción: Las infecciones fúngicas invasivas se asocian con elevada mortalidad, consumiendo además importantes recursos del sistema de salud. Objetivo: Se evaluó la costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B en el tratamiento de aspergilosis invasiva utilizando datos de un estudio randomizado comparativo (Herbrecht, NEJM 2002), en el cual se demostró la superioridad de voriconazol en términos de respuesta clínica, supervivencia y seguridad. Materiales y métodos: Se diseñó un modelo de decisión analítica en base a la información provista por el estudio clínico mencionado. Se analizaron los cambios en el tratamiento debido a falta de respuesta o toxicidad renal o hepática con el tratamiento inicial, considerando sólo los costos directos médicos. Resultados: El costo promedio para la rama de voriconazol fue $44.040, frente a $ de la rama de anfotericina B. Utilizando las asunciones del modelo (eficacia del 52,8% para voriconazol, 3,6% para anfotericina B) se asume que voriconazol fue dominante frente a anfotericina B como tratamiento primario, con un costo por paciente curado de $83.444,96 vs. $43.858,26. Se hicieron análisis de sensibilidad univariables para valorar el impacto de la modificación de distintas variables clave (costo de s y del día de internación en terapia intensiva y en sala general). Aún considerando amplias variaciones de ellas, voriconazol continúa siendo costo-ahorrativo. Conclusiones: El análisis de costo-efectividad incremental indicó que voriconazol fue la terapia dominante debido la congruencia tanto de costos más bajos como de una mayor eficacia. Palabras clave: voriconazol, anfotericina B, aspergilosis invasiva, costo-efectividad, fármacoeconomía. Abstract Introduction: Invasive mycoses are associated with high mortality, therefore consuming important healthcare resources. Objective: Cost-effectiveness of voriconazole vs. amphotericin B deoxycholate (CAB) for the primary treatment of invasive aspergillosis (IA) was evaluated using data from a randomized comparative trial (Herbrecht, NEJM 2002), that showed the superiority of 8

2 Aiello EC, et al Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B... voriconazole in terms of clinical response, survival and safety when used as primary therapy for IA. Materials and methods: A model for analytical decision was designed based on the information provided by this clinical study. Changes in the antifungal treatment due to lack of response, as well as renal or hepatic toxicity with the initial treatment were assessed, considering direct medical costs only, reported in Argentine pesos. Results: Average total treatment cost in the voriconazole arm was $44,040 vs. $45,428 in the CAB arm. Using the model assumptions (efficacy: 52.8% for voriconazole, 3.6% for CAB) we assume that voriconazole was the dominant treatment vs. CAB as primary therapy, with a cost per successfully treated patient of $83, vs. $43, respectively. One-way sensitivity analysis was performed in order to assess the impact of relevant key variables (cost of antifungals, cost of hospitalization, etc.). Even after changing these variables in a wide range, voriconazole was still cost-saving. Conclusions: Incremental cost-effectiveness analysis indicated that voriconazole was the dominant therapy due to both lower costs and higher efficacy. Key words: voriconazole, amphotericin B, invasive aspergillosis, cost-effectiveness, pharmacoeconomics Introducción En los últimos 20 años en los EEUU, la frecuencia de micosis invasivas, incluyendo la aspergilosis, ha aumentado significativamente (,2) hasta alcanzar el séptimo lugar entre las causas de muerte en la categoría de enfermedades infecciosas (3,4). La aspergilosis invasiva (AI) es la infección fúngica invasiva más frecuente en pacientes oncohematológicos, incluso aún más que la candidiasis (5). La tasa de letalidad en pacientes con AI es de aproximadamente el 58%, y es aún mayor en pacientes con infección del sistema nervioso central o con aspergilosis diseminada (88%) o pulmonar invasiva difusa (60%) (6). La alta tasa de mortalidad de la AI es también observada en pacientes bajo transplante de médula ósea (87%), transplante de hígado (92 00%) (7,8) o en aquellos con infección HIV (86%) (6). Aparte de su impacto en la morbimortalidad, las infecciones fúngicas consumen importantes recursos del sistema de salud. Pocos estudios han estimado específicamente las consecuencias económicas de la aspergilosis invasiva, pero la carga financiera asociada es consistentemente alta (9). Se estima que el gasto adicional para el tratamiento de la aspergilosis en los Estados Unidos es un promedio anual ocho veces más alto que el gasto anual promedio por persona de $4,094 en cuidado de la salud (0). No se conocen estudios locales que estimen el costo del manejo de la AI. Anfotericina B deoxicolato y voriconazol son los únicos dos medicamentos s actualmente aprobados como tratamiento primario de la infección por aspergilosis invasiva. Durante décadas, anfotericina B deoxicolato ha sido el tratamiento estándar de primera línea para las infecciones micóticas invasivas que amenazan la vida, incluyendo la AI (). Sin embargo, la respuesta es subóptima en pacientes severamente inmunocomprometidos (2) con una tasa de éxito global del 37% (3). Su uso efectivo también está limitado por una variedad de efectos tóxicos (4). La segunda línea de tratamiento para pacientes con AI refractarios o intolerantes a anfotericina B deoxicolato incluye formulaciones lipídicas de anfotericina, itraconazol y caspofungin. Aunque la evidencia sugiere que las formulaciones lipídicas pueden ser tan eficaces como anfotericina B deoxicolato pero con menos y menores efectos adversos (5), el costo excesivamente alto limita su uso. Tanto caspofungin como itraconazol han probado su eficacia contra la aspergilosis pero su eficacia comparativa versus anfotericina B no ha sido demostrada prospectivamente (6). Voriconazol es un triazólico nuevo de segunda generación con un amplio espectro de actividad contra patógenos fúngicos. En el Estudio Global Comparativo de Aspergilosis (EGCA), el mayor estudio comparativo conducido en AI (7), fueron comparadas la eficacia y seguridad devoriconazol (n = 44) con anfotericina B deoxicolato (n = 33) en el tratamiento primario de la forma aguda de AI. Este estudio demostró que el tratamiento inicial con voriconazol resultó en una mejor respuesta clínica (P < 0.000) (resolución completa o parcial de todos los síntomas atribuibles, signos radiográficos/broncoscópicos de anormalidades presentes en la visita basal) y mayor supervivencia (P < 0.02). Las discontinuaciones del tratamiento como resultado de los efectos adversos también fueron menores en el grupo voriconazol (P = 0.02). El costo de adquisición de voriconazol, sin embargo, fue más elevado que el de anfotericina B, por lo que debió ser demostrada la costo-efectividad relativa de esta nueva opción terapéutica. El objetivo de este estudio fue realizar una evaluación económica local de voriconazol en comparación con anfotericina B deoxicolato como tratamiento primario de la AI. Los análisis fueron hechos utilizando un modelo de decisión analítico, el cual examinó las consecuencias económicas del tratamiento de inicio con voriconazol o anfotericina B deoxicolato para tratar un episodio de aspergilosis invasiva durante 2 semanas. El análisis fue llevado a cabo desde la perspectiva del pagador del sistema de salud. 9

3 Rev Panam Infectol 2006;8():8-25 Aspergilosis Invasiva Voriconazol Anfotericina B convencional Sin cambio temprano del 0.97 Cambio temprano del 0.03 Sin cambio temprano del 0.80 Cambio temprano del 0.20 Sin cambio del 0.7 Cambio debito a falta de respuesta 0.3 toxicidad renal 0.0 hepatotoxicidad 0.03 otras razones 0.0 Sin cambio del 0.26 falta de respuesta 0.5 toxicidad renal 0.3 hepatotoxicidad 0.02 otras razones 0.06 Êxito Fracaso Êxito Fracaso Figura. Árbol de decisón para el tratamiento de aspergilosis invasiva definida o probable. Las probabilidades fueron obtenidas del estudio GCA 7. Materiales y métodos Desarrollo y estructura del modelo Para realizar una evaluación económica, se desarrolló un árbol de decisión simplificado basado en el manejo clínico de los pacientes inmunocomprometidos con aspergilosis invasiva definida o probable. El árbol de decisión diseñado para estimar los costos y consecuencias de la duración de un episodio de AI tratado (2 semanas) puede verse en la figura. A continuación del tratamiento inicial tanto con voriconazol como con anfotericina B deoxicolato, los pacientes que tenían una respuesta inadecuada al tratamiento o que habían experimentado toxicidad severa podían ser cambiados a cualquier otro tratamiento aprobado (OTAA). El modelo proveyó seis posibles tratamientos a seguir dependiendo de si el paciente cambió o no el tratamiento antimicótico inicial y, de ser así, por qué razón. Las opciones a seguir fueron las siguientes: sin cambios desde el tratamiento inicial, cambio temprano en el tratamiento debido a toxicidad severa (dentro de los primeros 4 días), cambios debido a que no hubo respuesta, cambio debido a toxicidad renal, cambio por hepatotoxicidad y cambio por cualquier otra razón. Para todos los tratamientos seguidos, el punto final de tratamiento exitoso (curación o mejoría) o el fracaso de tratamiento (deterioro o no mejoría) en la semana 2 fueron definidos como en el estudio GCA (7). También se evaluó la supervivencia a los 84 días. En el modelo se incluyeron los costos médicos hospitalarios asociados con el tratamiento de aspergilosis invasiva. Estos representaron los costos de diagnóstico y monitoreo de la infección, adquisición de agentes s, profilaxis, tratamiento y monitoreo de s relacionado con los eventos adversos (drogas y pruebas). También incluyeron los recursos hospitalarios, que comprendían la duración de la estadía (length of stay, según su sigla en inglés LOS) en una Unidad de Terapia Intensiva y otros cuidados no intensivos, y los cuidados ambulatorios. Datos del modelo El modelo fue llevado a cabo con datos derivados del estudio GCA (7). Este incluyó tasas de éxito clínico, morbilidad y mortalidad, la probabilidad de cambio del tratamiento inicial, la duración del tratamiento inicial, las razones de cambio del tratamiento, detalles de OTAA utilizados en cada vía de tratamiento así como los recursos sanitarios utilizados. Las fuentes de datos se detallan en las tablas respectivas (tablas 3). La tabla resume las probabilidades de éxito del tratamiento, las causas de mortalidad y cambios del tratamiento inicial a OTAA, de acuerdo a los datos derivados del GCA. Para los pacientes que no fueron cambiados del tratamiento inicial, todos los datos para el modelo fueron directamente tomados del estudio GCA (7). Esto incluyó la duración del tratamiento con el inicial y OTAA, la estadía en el hospital (Unidad de Terapia Intensiva y total) y el número de visitas ambulatorias. La duración de la terapia antimicótica y la hospitalización tanto para la rama voriconazol como la rama anfotericina B deoxicolato fueron consideradas hasta los 84 días para asegurar la misma duración de la observación. 20

4 Rev Panam Infectol 2005;7(4):5-20 Aiello EC, et al Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B... Tabla. Eficacia y tasas de cambio de la terapia antifúngica inicial randomizada caso base Rama Anfotericina B Probabilidades Rama Voriconazol Sin cambios del tratamiento inicial randomizado (IRT) a Cambios en terapia antifúngica debido a: Toxicidad temprana severa Falta de respuesta Toxicidad renal mayor Hepatotoxicidad mayor Otras razones Todos cambios a OTAA CRD Éxito global en la semana 2 (incluido OTAA) b Fracasos (incluido muertes) Todas las causas de mortalidad en la semana c Fuente: datos del análisis del estudio GCA (2 semanas, población por intención de tratar modificada) 7 ; CRD, Comité de Revisión de Datos. a Incluye Anfotericina B deoxicolato IV con cambio a Itraconazol oral; b P < 0.000; c P < Tabla 2. Proporción de días utilizados con otras terapias antifúngicas aprobadas (OTAA) en cada vía de tratamiento a caso base : Rama CAB * Rama Voriconazol Toxicidad severa temprana Cambio a CAB 0.0% 8.9% Cambio a lipid anfotericina B 66.7% 9.% Cambio a CAB + itraconazol oral 0.3% 0.0% Cambio a anfotericina B lipídica + itraconazol oral 33.0% 0.0% Sin respuesta Cambio a CAB 38.2% # 2.6% Cambio a anfotericina B lipídica 26.0% 59.0% Cambio a CAB + itraconazol oral 5.7% 5.8% Cambio a anfotericina B lipídica + itraconazol oral 30.% 3.6% Toxicidad renal severa ^ Cambio a CAB 6.7% # Sin cambios en la rama voriconazol Cambio a anfotericina B lipídica 86.6% Cambio a CAB + itraconazol oral 6.7% Sin cambios en la rama voriconazol Sin cambios en la rama voriconazol Hepatotoxicidad severa Cambio a CAB 72.% # 93.2% Cambio a anfotericina B lipídica 27.9% 6.8% Otra razón Cambio a CAB 49.0% # 6.3% Cambio a anfotericina B lipídica 49.0% 93.7% Cambio a CAB + itraconazol oral 2.0% 0.0% Fuente: Herbrecht 2002; # Incluye pacientes que discontinuaron anfotericina B deoxicolato por más de 24 horas. El promedio de duración del tratamiento intravenoso (IV) con anfotericina B deoxicolato en pacientes que no cambiaron el tratamiento inicial fue de 2 días. En este grupo, el 20% cambió a itraconazol oral y en promedio recibió un adicional de 20 días de tratamiento oral. Aquellos que permanecieron con voriconazol recibieron un promedio de 4 días de tratamiento IV seguido por 50 días de terapia oral. Los pacientes que permanecieron con anfotericina B deoxicolato tuvieron un promedio de estadía en el hospital de 2 días comparado con 23 días para aquellos que continuaron con voriconazol, reflejando el incremento de supervivencia observado en este último grupo. El promedio de estadía en Unidad de Terapia Intensiva fue de 4 días para ambos grupos. En ambas ramas hubo un promedio de dos visitas ambulatorias. Para los pacientes que fueron cambiados a un OTAA, los datos de los recursos utilizados y la duración de la terapia antimicótica antes del cambio también fueron tomados del GCA, así como también la proporción de cada OTAA utilizado en los diferentes tratamientos. Para aquellos que fueron cambiados a un tratamiento OTAA como resultado de una toxicidad temprana severa, el promedio de duración de tratamiento inicial en ambas ramas fue de 3 días. Para los que fueron cambiados a un OTAA como resultado de falta de respuesta, toxicidad renal o hepatotoxicidad, el promedio de duración del tratamiento inicial fue de 6 días para anfotericina B deoxicolato y 26 días para voriconazol. La proporción de días utilizados en los diferentes OTAAs en el caso base para cada uno de los seis tratamientos a los que los pacientes fueron cambiados de la terapia antifúngica inicial se muestran en la tabla 2. Se asumió un curso completo de tratamiento OTAA en todos los cambios en el tratamiento. Los pacientes que cambiaron a anfotericina B deoxicolato pasaron un total de 8 días en el hospital incluyendo cuatro en Unidad de Terapia Intensiva e hicieron tres visitas al hospital de día y dos consultas como 2

5 Rev Panam Infectol 2006;8():8-25 Tabla 3. Unidades de costos caso base Artículo Unidad Costo diario para un paciente 65 Kg. ($) Drogas Deoxicolato de Anfotericina B AmBisome Itraconazol Voriconazol Voriconazol Voriconazol GM-CSF Difenhidramina Meperidina inyección Hidrocortisona 25 mg inyección Pruebas de monitoreo Recuento completo de sangre Función renal Función hepática Pruebas de screening Rayos X de tórax Tomografía computada Lavado bronco alveolar Cultivo micótico (no sangre) Hospitalización/cuidado ambulatorio Internados (UTI) Internados (enfermedades infecciosas) Visitas ambulatorias.0 mg/kg. IV 5 mg/kg. IV 400 mg oral 2 mg/kg. 8 mg/kg. 200 µg oral BID 300mg inyección 0 mg inyección 50 mg/ml inyección 50 mg/ml Unidades día día visita de 25 minutos 25,8 899,56 24,79 30,43 867,62 98,45 48,5,96 5,7 9,5 Costo ($) 2 7,80 9,40 2,60 75,20 96, ,60 Fuentes: Pichon-Riviere A, Regueiro A, Souto A, Augustovski F. Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos, Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria ( Documento Técnico N 3. Buenos Aires, Argentina, Octubre de 2004 y Manual Kairos, enero de IV, intravenoso; BID, dos veces por día; UTI, Unidad de Terapia Intensiva pacientes ambulatorios. Aquellos que cambiaron a cualquier otro OTAA pasaron un adicional de 23 días en el hospital incluyendo seis en Unidad de Terapia Intensiva e hicieron cuatro visitas al hospital de día y dos consultas como pacientes ambulatorios. Otros datos del uso de recursos no disponibles del estudio GCA (7) fueron provistos por el Panel. Estos datos incluyeron pruebas para el diagnóstico y monitoreo de la aspergilosis invasiva así como también las dosis diarias de las drogas utilizadas para moderar efectos adversos resultantes del tratamiento. Estas últimas incluyeron dipirona, difenhidramina y meperidina administradas con todos los s IV; la hidrocortisona administrada con anfotericina B deoxicolato IV; y el factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim) para pacientes con neutropenia. Tanto para anfotericina B deoxicolato como para voriconazol, se estimaron la frecuencia de hemograma completo, pruebas de función renal y hepática y rayos X de tórax dos veces por semana, tomografía computada (TC) una vez por semana y lavado bronco alveolar y cultivo para micosis una vez durante el período de 2 semanas. Todas las unidades de costo utilizadas en el modelo se muestran en la tabla 3. Los costos de medicación para tratamientos antimicóticos y drogas prescriptas para la profilaxis y el tratamiento de efectos adversos se obtuvieron del Manual Kairos, a enero de 2005 (8). Los honorarios médicos por costos de unidades de servicios, incluyendo monitoreo de efectos colaterales, pruebas para diagnosticar infección micótica, y pacientes externos al hospital se obtuvieron de la Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos, del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Doc. Téc. N 3, octubre de 2004 (9). Cálculos del modelo El modelo fue utilizado para generar un costo promedio ponderado para todos los pacientes inicialmente tratados con voriconazol o anfotericina B deoxicolato. Esto fue hecho mediante el cálculo de los costos promedio para cada una de las seis vías de tratamiento para ambas ramas y luego evaluando los costos de acuerdo a la distribución proporcional de pacientes en cada tratamiento (tabla ). El costo del tratamiento para cada vía de tratamiento fue determinado mediante la suma del costo al inicio del tratamiento y el costo del tratamiento subsiguiente con OTAA. El costo del tratamiento inicial fue calculado como una proporción del costo de un curso completo de voriconazol o anfotericina B deoxicolato, de acuerdo al número de días de tratamiento, antes del cambio a OTAA. El costo del tratamiento OTAA en cada caso fue obtenido mediante el cálculo del costo individual total por OTAAs individuales y considerando esto de 22

6 Aiello EC, et al Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B... Tabla 4. Costo promedio calculado por tratamiento Rama de tratamiento Anfotericina B deoxicolato Voriconazol Sin cambios en el tratamiento randomizado inicial (TRI) Peso a,b Costo ($) ,56 Costo calculado ($) c Peso a,b Costo ($) 3.240, ,89 Costo calculado ($) c ,84 Cambio en la terapia antifúngica Toxicidad temprana severa Sin respuesta Toxicidad renal mayor Hepatotoxicidad mayor Otra razón Costo promedio por paciente , , , , , , , ,65 739, , , , , , ,56.478, , , , ,39 a Peso basado en la distribución proporcional de pacientes en cada rama de tratamiento. b Para mayor claridad los pesos mostrados en la tabla han sido redondeados al decimal más cercano. c Los costos han sido calculados utilizando pesos argentinos. acuerdo a la proporción de días dedicados a diferentes OTAAs (tabla 2). El costo por paciente tratado exitosamente con voriconazol o anfotericina B deoxicolato fue calculado utilizando el costo promedio ponderado en cada rama dividido por la probabilidad de tratamiento exitoso en cada rama. Todos los costos fueron informados en pesos argentinos. Tanto los costos como los beneficios del tratamiento de aspergilosis invasiva fueron examinados durante un período de 2 semanas, no hubo necesidad de descontar futuros costos o beneficios. Asunciones del modelo Como se observó en la práctica clínica y en el estudio GCA, los pacientes que fueron cambiados del tratamiento inicial pueden haber tenido varios cambios consecutivos en OTAA durante 2 semanas (por ejemplo anfotericina B deoxicolato a anfotericina B lipídica a itraconazol). Esto se describe como un cambio en el árbol de decisión. La proporción de diferentes OTAAs en cada vía de tratamiento sin embargo ha sido definida como una proporción del total de días en todos los tratamientos con OTAAs en el estudio GCA, y de tal manera tomando todos los cambios en consideración cuando se calcula el costo del tratamiento (tabla 2). La contribución relativa de los distintos componentes del precio para ambas ramas se muestra en la tabla 3. La suspensión del tratamiento con anfotericina B deoxicolato por más de día fue clasificado como un cambio en el tratamiento. Los pacientes que cambiaron de anfotericina B deoxicolato a itraconazol porque el investigador quiso cambiar de infusión IV a tratamiento oral permanecieron en la vìa de tratamiento sin cambios del tratamiento inicial como lo hicieron los que fueron cambiados de voriconazol IV a voriconazol oral. Los costos asociados con estos cambios fueron incluidos en el modelo. Se calculó un valor promedio de los recursos para cada vía de tratamiento independientemente que la evolución fuera éxito o fracaso. Resultados Costos promedio del tratamiento El costo promedio para la rama de voriconazol fue más bajo ($44.040) que para la rama anfotericina B deoxicolato ($45.428), representando un ahorro de costo promedio de $.388 por paciente tratado (tabla 4). La toxicidad precoz severa y la toxicidad de causa renal fueron los principales componentes del mayor costo en el grupo de anfotericina B. Costos incrementales de efectividad Utilizando las asunciones del caso base se asume que voriconazol fue dominante frente a anfotericina B deoxicolato como tratamiento de primera línea. Voriconazol tuvo un costo más bajo de tratamiento y fue más eficaz en términos del número de pacientes exitosamente tratados a las 2 semanas (tabla 5). La diferencia de costo promedio de tratamiento, por lo tanto, proveyó un mejor indicador del valor del producto que una relación entre el costo incremental y la efectividad. Análisis de sensibilidad Para evaluar la solidez de los hallazgos del modelo, se llevaron a cabo análisis de sensibilidad univariables con el objeto de examinar el impacto de la modificación secuencial del valor de variables clave como el costo de los s, del costo del día de internación en terapia intensiva, y del costo del día de internación en cama común (tablas 6). Las variables elegidas se han tomado debido a su alto impacto para el modelo así como a la alta sensibilidad para Argentina respecto a negociaciones comerciales o pagador que se tome en cuenta. Discusión El estudio GCA tuvo un número sustancial de pacientes en cada grupo, y los criterios utilizados para el diagnóstico fueron actuales, prácticos, validados, 23

7 Rev Panam Infectol 2006;8():8-25 Tabla 5. Resultados del modelo de aspergilosis invasiva Anfotericina B deoxicolato voriconazol Diferencia Costo promedio de tratamiento por paciente $45.428,92 $44.040,39 $.388,53 Probabilidad de éxito de tratamiento (secuencia completa) 0,36 0,528-0,22 a Costo por caso curado $43.858,26 $83.444,96 Costo incremental por paciente curado Dominante -$6.550,02 a P < 0.00 estandarizados y reproducibles (20). El cuidado recibido por los pacientes durante el estudio reflejó la práctica clínica corriente y todos los pacientes inicialmente randomizados a terapia fueron seguidos hasta la semana 2 del período de estudio. Este estudio económico compara voriconazol con anfotericina B deoxicolato como terapia primaria para el tratamiento de la AI definida o probable en pacientes inmunocomprometidos. El análisis del caso base demostró que el uso de voriconazol produjo un ahorro promedio de $.388 por paciente tratado. Además, voriconazol resultó en un costo más bajo por paciente exitosamente tratado ($ para anfotericina B deoxicolato versus $ para voriconazol). Los hallazgos de este estudio junto con los resultados previamente reportados del estudio GCA (7) demostraron que voriconazol proveyó un ahorro en el costo de tratamiento hospitalario tanto cuando el paciente estuvo internado como en forma ambulatoria y fue una mejor opción terapéutica en términos de éxito de tratamiento, supervivencia y seguridad. El alto costo atribuible al tratamiento de la aspergilosis invasiva junto al hecho de su elevada mortalidad, conlleva a un especial interés en la enfermedad para cualquier sistema de salud. En este estudio, el costo promedio estimado, independientemente de los resultados, fue de $ para voriconazol y de $ para anfotericina B deoxicolato. Las evaluaciones económicas a menudo utilizan años de vida ganados como la medida principal de resultado. Sin embargo, sin datos de supervivencia a largo plazo para los pacientes con las diferentes enfermedades subyacentes representadas en este modelo, no fue posible proveer estimaciones confiables de años de vida ganados por este estudio. Por lo tanto se realizó el análisis basándose en resultados de costo efectividad (costo por caso curado) y costo efectividad incremental para evaluar la inversión necesaria para obtener una unidad adicional de efectividad. De todas maneras, como esta evaluación encontró al tratamiento como costo-ahorrativo, este último análisis no fue aplicable en esta situación. Las comparaciones de los costos relativos de los agentes s deben estar basadas en los costos totales asociados, que incluyen duración de la hospitalización, costo para el manejo de los eventos Tabla 6. Análisis de sensibilidad (variaciones en costo de anfotericina, itraconazol, día de terapia intensiva y día de internación en piso. Precio base Costo de anfotericina B $9,37 Costo de itraconazol $24,79 Variación Día de internación en UTI $887 Día de internación en piso $372 Costo con variación Costo del tratamiento por paciente ($) Rama de anfotericina B Rama de voriconazol Probabilidad de éxito del tratamiento Rama de anfotericina B Rama de voriconazol Diferencia de costo para voriconazol -0% $7,43 $ $ $.350,23 3,6% 52,8% -20% $5,50 $ $44.03 $.32,2-0% $22,3 $ $ $.350,0 3,6% 52,8% -20% $9,83 $45.32 $ $.3,76-0% $798 $ $ $.29,9 3,6% 52,8% -20% $709 $ $ $.95,29-50% $86 $4.064 $ $.49,59 +50% $558 $ $ ,6% 52,8% $.285,47 +00% $744 $54.57 $ $.82,40 24

8 Aiello EC, et al Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B... adversos de las drogas, el costo de cambio de tratamiento o adición de nuevas drogas tanto como el costo directo de adquisición de las mismas. Anfotericina B deoxicolato ha sido tradicionalmente usada debido a su amplio espectro y a su bajo costo de adquisición. Sin embargo, el costo total del tratamiento con este está incrementado por los costos relativos a la prevención y tratamiento de eventos adversos (ej. toxicidad renal) y la necesidad de cambiar a los pacientes a otros s debido a toxicidad o falta de eficacia. Por otra parte, la duración de la hospitalización para este se halla reducida debido a la más alta mortalidad. Este modelo sugiere que el tratamiento con voriconazol es costo-ahorrativo en Argentina comparado con anfotericina B deoxicolato, con mayor efectividad y menores costos, y esto se halla reforzado por el análisis de sensibilidad univariable respecto al costo de anfotericina B deoxicolato e itraconazol, el día de internación en UTI y el día de internación en cama común, ya que considerando una disminución hasta del 20 % en los tres primeros ítems, y una variación de -50% hasta el 00% de incremento del último, la terapia con voriconazol sigue siendo costo-ahorrativa. En conclusión, los resultados del estudio proveen al tomador de decisiones en salud una importante herramienta a considerar para decidir cursos de tratamiento en este tipo de patologías severas, costosas y de alto impacto en el presupuesto sanitario. Conflicto de intereses La Dra. Cecilia Dignani ha trabajado como speaker para el Laboratorio Pfizer entre otras empresas farmacéuticas, y el Dr. Lautaro de Vedia, se desempeña como consultor para Pfizer Argentina. Eleonora Aiello y el Dr. Horacio Lorenzo son empleados de Pfizer Argentina. El Dr. Flavio Devoto es ex empleado de Pfizer Argentina. Referencias. Groll AH y Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new nosocomial threats. Clin Microbiol Infect 200;7(Suppl 2): United Network of Organ Sharing. United Network of Organ Sharing scientific registry, assessed 24, Marzo, Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L et al. Trends in infectious diseases mortality in the United States. JAMA 996;275(3): McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United Status, Clin Infect Dis 200;33: Pfaffenbach B, Donhujuijsen K, Pahnke J et al. Systemic fungal infections in hematologic neoplasms. An autopsy study of,053 patients. Med Klin (Munich) 994;89(6): Lin SJ, Schranz J & Teutsch SM. Aspergillosis case fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 200;32: Briegel J, Forst H, Spill B et al. Risk factors for systemic fungal infections in liver transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis995;4: Rabkin JM, Oroloff SL, Corless CL et al. Association of fungal infection and increased mortality in liver transplant recipients. Am J Surg 2000;79: Wenzel R, Del Favero A, Kibbler C et al. Economic evaluation of voriconazole compared with conventional amphotericin B for the primary treatment of aspergilosis in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2005;55: Dasbach EJ, Davies GM & Teutsch SM. Burden of aspergillosis-related hospitalizations in the United States. Clin Infect Dis 2000;3: Dismukes WE. Introduction to antifungal drugs. Clin Infect Dis 2000;30: Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M et al. Invasive Aspergillosis: disease spectrum, treatment practices and outcomes. Medicine (Baltimore) 2000;79: Stevens DA, Kan VL, Judson MA et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000;30: Sheppard D & Lampiris HW. Antifungal agents. In Katzung BG (ed). Basic and Clinical Pharmacology. Appleton & Lange, Stamford, CT, USA. 998; Bowden R, Chandrasekar P, White M et al. A double blind, randomised, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002;35: Singh N & Paterson DL. Aspergillus Infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005;8: Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347: Revista K@iros Argentina, Nro 36, enero Base de Datos de Costos Sanitarios Argentinos, del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Doc. Téc. N 3, octubre de Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and haematopoietic stem cell transplants: an internacional consensus. Clin Infect Dis 2002;34:7-4. Correspondencia: Farm. Eleonora C. Aiello Virrey Loreto 2477 Buenos Aires (C426DXS), Argentina. eleonora.aiello@pfizer.com 25