Nuevas perspectivas en el tratamiento de la Urticaria con Antihistamínicos

Transcripción

1 Nuevas perspectivas en el tratamiento de la Urticaria con Antihistamínicos Dr José Mª Negro Alvarez Servicio de Alergología H.U. Virgen de la Arrixaca Prof. Asociado de Alergología Universidad de Murcia Murcia (España) Otros mecanismos de liberación de mediadores Alergeno Receptor Anafilotoxinas C3a, C5a Anti-IgE Lectinas IgE entrecruzada M Anti-idiotipo Anti-receptor para Fc Otras sustancias que liberan Histamina: Sustancia P, VIP, Ionóforos del Calcio, Polimixina, Opiáceos, Contrastes iodados, Somatostatina, Detergentes, Factores físicos, Tubocurarina, Quimiotripsina, Fosfolipasa A2, etc... 1

2 Daniel Bovet ( ) ANTIHISTAMÍNICOS H 1 1. PRIMERA GENERACIÓN O CLÁSICOS DIFENHIDRAMINA CLORFENIRAMINA HIDROXICINA CIPROHEPTINA CLEMASTINA DOXEPINA 2. INTERMEDIOS KETOTIFENO OXATOMIDA 3. SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS 2

3 Staub Hidroxicina Bovet fenbenzamina clorfeniramina rupatadina levocetirizina desloratadina terfenadina fexofenadina cetirizina loratadina astemizol Ebastina mizolastina Efecto anti-histamínico Efecto anti-colinérgico Efecto sedativo Efecto antiinflamatorio? MacGlashan D. JACI Supl;S53-9 El antihistamínico ideal Absorción no influida por alimentos Sin interacciones medicamentosas Elevada afinidad por el receptor H1 Enlace específico y persistente Principio activo de elevada eficacia sin efectos secundarios no deseados 3

4 Propiedades adicionales deseables Propiedades antiinflamatorias Reducción de la congestión nasal ANTIHISTAMÍNICOS H 1 1. PRIMERA GENERACIÓN O CLÁSICOS 2. INTERMEDIOS 3. SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS ASTEMIZOL* AZELASTINA CETIRIZINA DESLORATADINA EBASTINA FEXOFENADINA LEVOCAVASTINA LEVOCETIRIZINA LORATADINA MIZOLASTINA RUPATADINA TERFENADINA* 4

5 INCONVENIENTES DE LOS ANTI-H 1 DE PRIMERA GENERACIÓN CORTA VIDA MEDIA ( VARIAS DOSIS / DÍA) EFECTOS SECUNDARIOS: SOBRE SNC: SOMNOLENCIA AGITACIÓN SEQUEDAD DE MUCOSAS AUMENTO APETITO AUMENTO PESO TERATOGENICIDAD OTROS: NAUSEAS, VÓMITOS RETENCIÓN URINARIA, ETC ANTAGONISTAS ESPECÍFICOS DE LOS H 1 PERIFÉRICOS H 1 Sin efecto anticolinérgico: sequedad de mucosa, estreñimiento, retención urinaria, etc. Respetan el sueño y no alteran el estado anímico, ni aumentan el apetito, etc. 5

6 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES) ASTEMIZOL* EBASTINA CETIRIZINA DESLORATADINA FEXOFENADINA LEVOCETIRIZINA LORATADINA MIZOLASTINA RUPATADINA TERFENADINA* * Se han descrito efectos adversos cardíacos. (EAACI position paper. The clinical safety of H 1 -receptor antagonists. Allergy 1996; 51: ). ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES) Efectos adversos cardíacos: ASTEMIZOL.Torsade de points: 13 pacientes..prolongación Q-T: 5 pacientes..bloqueo A-V: 5 pacientes. TERFENADINA.Torsade de points: 18 pacientes..prolongación Q-T: 4 pacientes. (EAACI position paper. The clinical safety of H 1 -receptor antagonists. Allergy 1996; 51: ). 6

7 ANTIHISTAMÍNICOS H 1 SEGUNDA GENERACIÓN O NO SEDATIVOS (ORALES) Efectos adversos cardíacos. Posibles causas:. SOBREDOSIFICACIÓN. ASOCIACIÓN A KETOKONAZOL. ASOCIACIÓN A ITRACONAZOL. ASOCIACIÓN A ERITROMICINA (EAACI position paper. The clinical safety of H 1 -receptor antagonists. Allergy 1996; 51: ). CETIRIZINA DESLORATADINA FEXOFENADINA LEVOCETIRIZINA ASTEMIZOL EBASTINA LORATADINA MIZOLASTINA RUPATADINA TERFENADINA LORATADINA MIZOLASTINA HÍGADO Citocromo P-450 CYP3A4 Citocromo P-450 CYP2D6 Citocromo P-450 CYP2A6 PRECAUCIÓN SU USO CON: MACRÓLIDOS KETOCONAZOL, ETC 7

8 CARDIOTOXICIDAD DE LOS ANTI-H1 Astemizol Terfenadina Ebastina (?) Rupatadina (?) CYP 3A4 BLOQUEO CANALES K+ Prolongación del QTc Ketoconazol Eritromicina Cimetidina (?) ARRITMIAS ANTI H 1 DE SEGUNDA GENERACIÓN DOSIS METABOLISMO ALT. ECG SOMNOLENCIA AUMENTO UNICA HEPÁTICO DOCUMENTADA PESO ASTEMIZOL* X X X X CETIRIZINA* X X* DESLORATADINA X EBASTINA* X X FEXOFENADINA* X LEVOCETIRIZINA X LORATADINA* X X MIZOLASTINA* X X TERFENADINA* X X X RUPATADINA X X * Slater jw, Zechnich AD, Hasby DG. Second generation antihistamines. A comparative review. Drugs 1999; 57:

9 RUPATADINA I - Características Farmacológicas - Mecanismo de Acción - Farmacocinética - Seguridad (estudios preclínicos) II - Perfil Clínico - Eficacia Terapéutica en Urticaria III - Perfil de Seguridad - Cardíaca -SNC I - CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS 9

10 Estructura Química Rupatadina (fumarato) Grupo lutidinilo Actividad anti-paf Actividad anti-h 1 Grupo piperidinilo Mecanismo de Acción Bloqueo selectivo de receptores H 1 histamina i periféricos de la Antagonista de los receptores del factor de activación plaquetaria (PAF) Propiedades antiinflamatorias 10

11 Actividad antihistamínica en humanos Inhibición del área de la pápula en voluntarios sanos Percentage inhibition Histamine flare areas Percentage inhibition Histamine flare areas Mean percentage inhibition mg 5 mg placebo Time post-dose (h) Time post-dose(h) Percentage inhibition Histamine flare areas Mean percentage inhibition Mean percentage inhibition Time post-dose(h) mg 80 mg placebo * P< 0.05 vs placebo Data on file Uriach 10 mg 20 mg placebo Actividad inhibidora del PAF en humanos Inhibición del área de la pápula en voluntarios sanos Percentage inhibition PAF flare areas Percentage inhibition PAF flare areas Mean percentage inhibitio on Time post-dose(h) 2 mg 5 mg placebo Mean percentage inhibiti on Time post-dose(h) 10 mg 20 mg placebo Percentage inhibition PAF flare areas Data on file Uriach Mean percentage inhibition Time post-dose(h) 40 mg 80 mg placebo * P< 0.05 vs placebo 11

12 Propiedades antiinflamatorias adicionales Inhibición de la liberación de histamina y TNF-α (factor de necrosis tumoral α) )por los mastocitos tras estímulo inmunológico y no inmunológico Inflamm Res 2000; 49: Inhibición de la quimiotaxis en neutrófilos humanos Allergy 2000; 55 (Suppl 63): (Abst 304) Inhibición de la quimiotaxis en eosinófilos humanos XXIII EAACI Congress. Amsterdam Abstract Book: 113 (Abst 366) Propiedades antiinflamatorias adicionales Inhibición de la producción de citocinas Th2 Allergy Clin Immunol Int: J World Allergy Org 2005; Suppl (1): 427 (Abs 1175) Inhibición de la expresión de las moléculas de adhesión XXIII EAACI Congress. Amsterdam Abstract Book: 113 (Abst 366) Inhibición de la producción de IL-6 e IL-8 por las células endoteliales Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005; 27 (Suppl 2): 161 (P-104) Inhibición de los factores de transcripción Rev Rinol 2006, 6(1): 18 12

13 * Efectos en la inflamación alérgica Resumen Epitelio Alergeno IL-4 Mastocito Trifase Histamina PGD 2 LTC 4 IL-4 IL-9 IL-10 IL-3 Linfocito Th2 IL-10 IL-4, IL-5 IL-6, TNF Linfocito B * IgE IL-6 IL-8 GM-CSF Rantes Eotaxina * Liberación de mediadores de la inflamación Migración de células inflamatorias * Rupatadina * * VCAM-1 ICAM-1 CD11b/CD18 Vaso sanguíneo * Moléculas de adhesión celular FARMACOCINETICA 13

14 Propiedades farmacocinéticas Rápida absorción oral (t máx = min.): inicio rápido de la acción Sin interacciones clínicas relevantes con los alimentos Metabolismo hepático principalmente a través del citocromo P450 (CYP3A4) Unión a proteínas plasmáticas: 99% Presencia de metabolitos que contribuyen al efecto global Eliminación por vía hepática (61%) y renal (35%) Larga duración de la acción: administración diaria única Drugs of Today 2003; 39: Metabolismo Rupatadina Rupatadina (muy activa) Desloratadina (activa) Metabolitos hidroxilados Desloratadina (menos activa) Glucuronidas (inactiva) VARIOS METABOLITOS DE RUPATADINA SON ACTIVOS: CONTRIBUYENDO A LA ACTIVIDAD CONJUNTA Y A LA LARGA DURACION DE SU ACCION 14

15 SEGURIDAD Estudios preclínicos de seguridad cardíaca Sin efecto en la duración del potencial de acción (APD 90 )en fibras de Purkinje caninas aisladas, a concentraciones > 2000 veces a la dosis terapéutica Ausencia de bloqueo de canales iónicos (HERG) a concentraciones terapéuticas Ausencia o mínimos efectos en parámetros hemodinámicos en varias especies en dosis elevadas Sin efectos en parámetros electrocardiográficos (especialmente QTc) en ratas, hámsters y perros a dosis > 100 veces a la recomendada en humanos Sin prolongación del QTc en administración conjunta con ketoconazol en hámsters 15

16 RUPATADINA Eficacia Terapéutica en Urticaria Crónica Idiopática Rupatadina Eficacia Clínica en Urticaria Crónica Idiopática - Ensayo Clínico en Fase II de Búsqueda de Dosis - Ensayo Clínico en Fase III Confirmatorio 16

17 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) Diseño: doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, internacional y controlado con placebo Indicación: UCI moderada-severa en pacientes con más de 12 años de edad Tratamiento: placebo o rupatadina ( 5, 10, 20 mg) o.d. x 4 semanas Objetivo del Estudio: evaluar la eficacia clínica y seguridad de rupatadina a diferentes dosis en la mejoria de los síntomas y en sus actividades diarias en pacientes con UCI Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) Los277 pacientes fueron distribuidos en cuatro grupos diferentes: - 69 tratados con placebo - 68 con rupatadina 5 mg - 73 con rupatadina 10 mg - 67 con rupatadina 20mg Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 17

18 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) La Eficacia fue evaluada según los cambios respecto a la basal en: - Variación media en la severidad del prúrito (MPS) - Variación media en el número de habones (MNW) - Variación media en la puntuación total de síntomas (MTSS calculada como la suma de MPS y MNW) Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) Variación Media en la Intensidad del Prurito (MPS) 0% -10% -20% * : p<0,05 vs placebo : p<0,05 Rup. 20 mg vs Rup. 5 mg : p<0,05 Rup. 20 mg vs Rup. 10 mg Placebo Rup. 5 mg Rup. 10 mg Rup. 20 mg -30% -40% -50% -60% -70% -80% 39,5 46,0 46,9 46,6 48, ,7 51,3 50,4 54,8* * - 59,2 62,1 * * 61,1 63,33 * * 68,6 * 70, 8 71,9 Día 1-7 Día 1-14 Día 1-21 Día 1-28 Periodo Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 18

19 Cambios desde la basal en la media del número de habones (MNW) y puntuación media total de los síntomas (MTSS) Placebo Rupatadina 5 Rupatadina 10 Rupatadina 20 % reducción (MTSS) (p<0.05) (p<0.001) % reduction Improvement (MNW) Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) Impresión Global de Eficacia según el Investigador Placebo Rup. 5mg 59,09 50 Rup. 10mg Rup. 20mg 48,44 % ,69 26,56 26,56 21,88 21,88 21, ,06 13,64 14,06 10, ,06 6,25 4,69 0 Symptom severity worse than at prestudy No change in symptoms severity from pre-study Slight improvement in symptoms severity from pre-study Good + Excellent improvement in symptoms severity from pre-study Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 19

20 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) -Seguridad: Acontecimientos adversos de intensidad leve o moderada que clínicamente no fueron valorados como relevantes por los investigadores. No se reportaron acontecimientos adversos severos. Acontecimiento Adverso Placebo Rupatadina 5 mg Rupatadina 10 mg Rupatadina 20 mg Somnolencia 2,90% 4,29% 5,41% 21,43% Cefaleas 4,35% 2,86% 4,05% 4,29% Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 Estudio de búsqueda de dosis de rupatadina en el tratamiento de Urticaria Crónica Idiopática (UCI) Rupatadina a dosis de 10 y de 20 mg. alivia eficazmente el prurito y los síntomas de los pacientes con urticaria crónica idiopática, ya a los siete días del inicio de su administración incrementándose la mejoría a las cuatro semanas. La dosis diaria mínima capaz de aliviar eficazmente el prurito y los síntomas de los pacientes con urticaria crónica idiopática a los siete días del inicio de su administración incrementándose la mejoría a las cuatro semanas fue la dosis de 10 mg. Todas las dosis fueron bien toleradas no habiéndose observado diferencias importantes entre la dosis de 10 mg. de rupatadina y el grupo tratado con placebo. De acuerdo con la opinión de los pacientes, rupatadina contribuía a aliviar significativamente los síntomas de la urticaria y a mejorar la interferencia del prurito con el sueño. Eur J Dermatol 2007; 17(3):1-6 20

21 Ensayo Clínico en Fase III - Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de rupatadina en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica moderada-grave - Diseño: doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, internacional, controlado con placebo - Tratamiento: placebo o rupatadina (10, 20 mg) o.d. x 6 semanas Allergy 2007; 62: Ensayo Clínico en Fase III - Un total de 334 pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento: Rupatadina 10 mg una vez al día durante 6 semanas (n=112) Rupatadina 20 mg una vez al día durante 6 semanas (n=109) Placebo una vez al día durante 6 semanas (n=113) Allergy 2007; 62:

22 Ensayo Clínico en Fase III La Eficacia fue evaluada utilizando las siguientes variables: - Variación media en la intensidad del prúrito (MPS) - Variación media en el número de habones (MNW) - Variación media en la puntuación total de síntomas (MTSS; calculada como la suma de MPS y MNW) -Indice Dermatológico de Calidad de Vida (DLQI) - Escala Analógica Visual Allergy 2007; 62: Ensayo Clínico en Fase III Allergy 2007; 62:

23 Ensayo Clínico en Fase III Allergy 2007; 62: Ensayo Clínico en Fase III Allergy 2007; 62:

24 Ensayo Clínico en Fase III Allergy 2007; 62: Ensayo Clínico en Fase III EAV (0 no disconfort disconfort extremo) % Reducción de la 4 semanas 6 semanas EAV Placebo 36,9% 46,5% Rupatadina 10 mg 50,6% 60,5% Rupatadina 20 mg 57,9% 68,6% Allergy 2007; 62:

25 Ensayo Clínico en Fase III Eficacia Global según el Investigador Bueno + Excelente 14 días 28 días 42 días Placebo 27,3% 39,4 50,9% Rupatadina 10 mg 53,7% 58 63,9% Rupatadina 20 mg 57,4% % Allergy 2007; 62: Ensayo Clínico en Fase III SEGURIDAD: -Incidencia de Acontecimientos Adversos (AA) % para el grupo placebo, % para el grupo de Rupatadina 10 mg % para Rupatadina 20 mg. - Rupatadina 10 mg fué la dosis mejor tolerada. Acontecimiento Adverso Placebo Rupatadina 10 mg Rupatadina 20 mg Somnolencia 5.3% 2.7% 8.3% Cefaleas 8,0% 4.5% 8.3% Allergy 2007; 62:

26 Ensayo Clínico en Fase III RESUMEN: Rupatadina a dosis de 10 y 20 mg reduce significativamente la severidad de la urticaria crónica idiopática mostrando una rápida acción terapéutica con una mejoría clínica objetivable ya a los siete días del tratamiento que persiste hasta las seis semanas que duraba el ensayo clínico. La dosis de 10 mg no muestra diferencias de eficacia significativas respecto la dosis de 20 mg y puesto que se observa un perfil de efectos adversos mejor, se ha decidido escoger la dosis de 10 mg de rupatadina como útil y segura en el manejo de la urticaria crónica idiopática. Allergy 2007; 62: III - PERFIL DE SEGURIDAD 26

27 Interacciones Inhibidores del citocromo CYP3A4. Rupatadina se metaboliza a nivel hepático por acción del CYP3A4. Rupatadina presenta un enlentecimiento de su metabolización cuando se administra de forma concomitante con otros fármacos que emplean la vía del citocromo CYP3A4, como la eritromicina o el ketoconazol aumenta 3 y 10 veces los niveles plasmáticos. Debe evitarse el uso de Rupatadina en combinación con fármacos inhibidotes del isoenzima CYPP3A4 del citocromo P450. Interacciones Alcohol. Rupatadina 10 mg en dosis única junto con alcohol no intensifica los efectos depresores del alcohol sobre la capacidad psicomotora y cognitiva de los individuos, y no varian significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco. Dosis > 20 mg de Rupatadina en combinación con alcohol sí que pueden producir un efecto depresor a nivel de la función psicomotora. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2006; 21:

28 Interacciones Alimentos La administración i ió junto con alimentos retrasó el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de Rupatadina en una hora aproximadamente, aunque sin que se modificara la absorción total. Esto no tiene relevancia clínica Rupatadina se puede tomar con o sin alimentos. Zumo de pomelo. Rupatadina con zumo de pomelo aumento el valor del área bajo la curva y la concentración máxima plasmática 3 veces no se recomienda su administración conjunta. Interacciones Azitromicina. Antibiótico que se prescribe frecuentemente. No se observaron efectos adversos relevantes ni cambios significativos de los principales parámetros farmacocinéticos de Rupatadina ni de sus metabolitos la administración conjunta de Rupatadina y Azitromicina se tolera bien y es segura. Fluoxetina. Allergy Clin Immunol Int: J World Allergy Org 2005; Suppl (1): 159 (Abs 410) Rupatadina con Fluoxetina a 60 mg (antidepresivo frecuentemente prescrito) no produce efectos adversos clínicamente relevantes no se precisan ajustes de dosis cuando se administran conjuntamente. 28

29 Poblaciones Especiales Ancianos Se ha encontrado una ligera prolongación de la semivida de eliminación plasmática Rupatadina debe emplearse con precaución en ancianos. Niños No hay datos de seguridad y eficacia en niños con edad < 12 años por lo que de momento no se recomienda su uso. Hay estudios en marcha. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central Efectos anticolinérgicos. Rupatadina no tiene efectos anticolinérgicos en los diferentes ensayos clíncicos realizados no se producía un cambio significativo de la producción de saliva con dosis únicas de Rupatadina entre 10 y 80 mg. Efectos depresores del SNC A dosis terapéuticas Rupatadina no produce efectos depresores del SNC ni tampoco efecto potenciador de las benzodiacepinas ni del alcohol. XXV EAACI Congress. Goteborg Abstract Book: (Abst 1413) 29

30 Seguridad Cardíaca In vitro ni Rupatadina ni sus metabolitos presentaron alteraciones electrofisiológicas a dosis más de veces superiores a las empleadas en clínica. In vivo (perros, cobayas y ratas): ausencia de efectos cardiocirculatorios a dosis hasta 100 veces superiores a las empleadas en clínica. En ninguno de estos estudios se produjeron alteraciones del segmento QT ni del QRS (torsade de pointes). XXV EAACI Congress. Vienna Abstract Book: 216 (Abst 760) Seguridad Cardíaca Tras analizar 6450 ECGs de sujetos que habían recibido Rupatadina a diferentes dosis (2,5 a 80mg) se confirma que Rupatadina no muestra ningún tropismo cardiaco, ni alteraciones cardiacas de relevancia clínica. En un estudio realizado según las recomendaciones de la EMEA y las directrices ICH E14, en 160 voluntarios, se demuestra que Rupatadina, incluso a dosis 10 veces por encima de las terapéuticas no tiene efectos sobre el ECG y no produce la prolongación de la duración del intérvalo QTc. Rupatadina tiene un buen perfil de seguridad cardiaca 30

31 Real Driving performance test (Test Driving) Training car Camera Dr. E. Vuurman Brain & Behavior Institute Faculty of Medicine, Maastricht University The Netherlands Computer Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2007; 22: Rupatadina Driving test Efecto sobre la capacidad de conducción. Rupatadina 10 mg no tiene efectos negativos sobre la capacidad de conducir vehículos, según un estudio realizado en condiciones reales de conducción. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2007; 22:

32 Perfil de Reacciones Adversas Resumen de la Incidencia de reacciones adversas relacionadas en ensayos clínicos controlados Tratamiento Acontecimientos i t Adversos Placebo (n=1315) Rupatadina 10 mg (n=2025) Cefalea Somnolencia Mareo Fatiga Astenia Boca seca n % n % Expert Opin Pharmacother (2006) 7(14): RESUMEN PRINCIPALES CARACTERISTICAS 32

33 Resumen de las características principales Potente actividad antihistamínica H 1 Inhibidor de los efectos inducidos por el factor de activación plaquetaria (PAF) Propiedades adicionales antialérgicas y antiinflamatorias aparte del bloqueo de la histamina y los receptores de PAF Rápida actividad antihistamínica (15 min) y efecto de larga duración (24 h) Mejoras significativas en los síntomas de urticaria Superioridad clínica en comparación con otros fármacos antihistamínicos de segunda generación Resumen de las características principales No produce alteraciones en las pruebas objetivas de actividad psicomotriz Sin indicios de actividad anticolinérgica significativa a dosis terapéuticas Similar perfil de acontecimientos adversos en comparación con antihistamínicos de segunda generación disponibles Sin indicios de efectos cardíacos negativos (intervalo QTc) Interacciones pk seguras con fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP3A4). 33