Tratamiento actualizado de la rinitis alérgica. Nuevos antihistamínicos H 1

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1 Tratamiento actualizado de la rinitis alérgica. Nuevos antihistamínicos H 1. Valero-Santiago a, J. Bartra-Tomàs a y J. Mullol-Miret b a Unidad de lergia. Servicio de Neumología y lergia Respiratoria. ICT. Hospital Clínic i Universitari. Barcelona. b Unidad de Rinología. Servicio de ORL. ICEMEQ. Hospital Clínic i Universitari. Barcelona. España. Puntos clave La rinitis alérgica afecta al 15-25% de la población general de los países industrializados. El tratamiento escalonado de la rinitis alérgica contempla la evitación alergénica, la administración de fármacos según la intensidad de los síntomas y la administración de inmunoterapia específica o vacunas alergénicas. Los antihistamínicos integran uno de los grupos farmacológicos más utilizados en todo el mundo y constituyen un tratamiento eficaz en los pacientes con rinitis alérgica. Su mecanismo de acción consiste en la estabilización de la isoforma inactiva del receptor H 1, evitando así la unión de la histamina a la isoforma activa de dicho receptor. En los últimos años la investigación farmacológica ha producido compuestos con mayor potencia, mayor duración de acción, inicio de acción más rápido y mejor perfil de seguridad. En la gran mayoría de antihistamínicos se han demostrado propiedades antiinflamatorias añadidas, y gran parte de ellas se han observado in vitro y en modelos experimentales en animales y humanos. Constituyen la primera opción terapéutica en personas cuyo trabajo precise un grado de atención y psicomotricidad elevado. La rinitis alérgica afecta al 15-25% de la población general de los países industrializados, y su prevalencia va en aumento en la sociedad occidental. Se considera que 1 de cada 5 niños y adultos padece rinitis alérgica persistente o intermitente. Por su gran prevalencia, la rinitis ha adquirido una importante relevancia en los últimos años, tanto por sus efectos so- bre la calidad de vida de los pacientes, por su impacto en la productividad laboral y escolar, por la carga socioeconómica que representa, como por la coexistencia de otras manifestaciones clínicas como el asma, la conjuntivitis, la otitis, la sinusitis y la poliposis. Es por todo ello que, en los últimos años, diferentes iniciativas sobre el abordaje de la rinitis se han plasmado en documentos que han pretendido mejorar su comprensión, su diagnóstico y su tratamiento. Entre ellos cabe destacar el documento RI (Rinitis lérgica y su Impacto en el sma) 1. Clasificación y tratamiento general de la rinitis alérgica Hasta hace poco la rinitis alérgica se clasificaba, según la presencia ambiental del alergeno desencadenante, en estacional, perenne y ocupacional. El documento RI ha modificado esta clasificación y valora especialmente el tiempo de afectación y la intensidad de los síntomas, así como su influencia en la calidad de vida del los pacientes (tabla I). El tratamiento de la rinitis alérgica se basa en la administración tópica y sistémica de fármacos que el documento RI clasifica según su efecto sobre los síntomas nasales: prurito nasal, estornudos, rinorrea y obstrucción nasal (tabla I). También realiza recomendaciones, basadas en la evidencia, para el tratamiento escalonado de la rinitis alérgica, en las que contempla la evitación alergénica, la administración de fármacos según la intensidad de los síntomas y la administración de inmunoterapia específica o vacunas alergénicas (fig. 1), y considera la evitación alergénica y la administración de vacunas alergénicas como el tratamiento etiológico de la enfermedad. Los antihistamínicos orales y los corticoides tópicos nasales son los fármacos más eficaces y más ampliamente usados en el tratamiento farmacológico de la rinitis alérgica. Efectos y tipos de antihistamínicos Desde el descubrimiento de la histamina en 1910 existe una evidencia creciente de que esta amina biogénica, sintetizada predominantemente en los mastocitos y basófilos, es liberada en las fases iniciales de los procesos inflamatorios alérgicos y desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la rinitis alérgica. La inhibición farmacológica de las acciones de la histamina disminuye notablemente los síntomas nasales en pacientes con esta enfermedad 2. En este artículo se abordan aspectos JNO 31 MRZO-6 BRIL N.º

2 Tratamiento actualizado de la rinitis alérgica. Nuevos antihistamínicos H 1. Valero-Santiago, J. Bartra-Tomàs y J. Mullol-Miret Tabla I. Efectos de los fármacos sobre los síntomas nasales ntihistamínicos de segunda generación La mayoría de antihistamínicos de segunda generación son altamente específicos por los receptores de histamina y penetran muy poco en el SNC debido a su baja lipofobicidad, su elevado peso molecular y a que son reconocidos por las bombas de reflujo endoteliales. Los principales representantes de este grupo son la cetirizina, la ebastina, la loratadina, la fexofenadina, la rupatadina, la levocetirizina y la desloratadina. unque existen diferencias con respecto al porcentaje de ocurelacionados con el mecanismo de acción, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, los efectos antiinflamatorios, las indicaciones y los efectos secundarios. Mecanismo de acción Prurito Estornudos Rinorrea Obstrucción nasal nasal ntihistamínicos H 1 Orales a + Intranasales Corticoides nasales Cromonas intranasales Descongestionantes Orales Intranasales nticolinérgicos ntileucotrienos La histamina es una amina biogénica presente en muchas células y tejidos corporales. Su síntesis se realiza a partir del aminoácido L-histidina, por acción de la enzima L-histidina descarboxilasa, y su metabolismo, por acción de la enzima histamina N- metiltransferasa o, alternativamente, por la diamino oxidasa. La histamina es un importante mensajero químico con actividad estimuladora (agonismo) sobre diferentes tipos de receptores y múltiples funciones reguladoras en los sistemas nervioso, gastrointestinal e inmunológico. En la actualidad se han descrito 4 tipos de receptores. El receptor más importante en la respuesta alérgica es el H 1. Su estímulo desencadena un aumento de la permeabilidad vascular y de la frecuencia cardíaca, la contracción del músculo liso, la liberación de leucotrienos y otros mediadores de la inflamación, el reclutamiento de eosinófilos y otras células inflamatorias 3. Figura 1. Tratamiento escalonado de la rinitis alérgica, según recomendación del documento RI. Intermitente 4 días por semana o 4 semanas Leve Sueño normal Sin deterioro de las actividades habituales (deporte, ocio) Normalidad escolar y laboral Síntomas no molestos En pacientes no tratados Persistente > 4 días por semana y > 4 semanas Moderada-grave Uno o más aspectos Sueño anormal Deterioro de las actividades habituales (deporte, ocio) Limitación escolar y laboral Síntomas molestos Hasta hace poco tiempo se creía que los antihistamínicos H 1 eran bloqueadores (antagonistas) de los receptores H 1. Sin embargo, recientemente se ha descubierto que los receptores H 1 pueden tener 2 conformaciones diferentes: activa e inactiva. La histamina actúa como agonista al combinarse y estabilizar la conformación activa del receptor, desviando de este modo el equilibrio hacia un estado de activación. Del mismo modo, los antihistamínicos H 1 se combinan con la forma inactiva del receptor y la estabilizan (agonismo inverso), desviando el equilibrio hacia la conformación inactiva 4,5 (fig. 2). Clasificación de los antihistamínicos Según su actividad sobre los receptores H 1 y sus efectos secundarios, los antihistamínicos pueden clasificarse en 2 grupos 6,7 : de primera generación y de segunda generación. ntihistamínicos de primera generación Estos fármacos, además de unirse al receptor H 1, también lo hacen a los receptores muscarínicos, así como a otros tipos de receptores. Tienen una gran capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica debido a su alta lipofilidad, a su bajo peso molecular y, en algunos casos, a la falta de reconocimiento del fármaco por parte las bombas de reflujo expresadas en las superficies luminares de las células endoteliales. Los principales representantes de este grupo son la clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxicina y la prometazina. En estudios realizados con tomografía por emisión de positrones se ha podido observar que, cuando se utilizan a dosis convencionales, todos ellos son capaces de ocupar más del 70% de los receptores H 1 localizados en el sistema nervioso central (SNC) y producir efectos secundarios. Figura 2. Mecanismo de acción de los antihistamínicos H 1. Intermitente leve Intermitente moderada grave Persistente leve Persistente moderada grave Corticoide intranasal Cromona tópica ntihistamínica H 1 no sedante, oral o tópico Descongestionante intranasal (< 10 días) o descongestionante oral Evitación de alergenos e irritantes Inmunoterapia El receptor H 1 posee 2 isoformas, una activa y otra inactiva. En estado basal (), existe un equilibrio entre ambas. La acción de un agonista (p. ej., la histamina) estabiliza la conformación activa (B), mientras que la acción de un agonista inverso (antihistamínico H 1 ) estabiliza la conformación inactiva (C) 52 JNO 31 MRZO-6 BRIL N.º

3 pación de los receptores H 1 en el SNC, ninguno de ellos ocupa más del 20% cuando se utilizan a las dosis recomendadas 5. En la actualidad existen muchos antihistamínicos de segunda generación disponibles en el mercado que a primera vista parecen poco diferentes en términos de seguridad y eficacia. No obstante, con el paso del tiempo, se ha hecho evidente que los antihistamínicos más nuevos representan un grupo heterogéneo de compuestos, con bastantes diferencias en cuanto a estructura química, perfil terapéutico, efectos adversos, vida media, distribución tisular, metabolismo y presencia de efectos antiinflamatorios. Con la aparición de los últimos antihistamínicos se propugnó su pertenencia a una tercera generación, pero finalmente, y tras analizar sus características, se ha descartado la clasificación de tercera generación para estos compuestos 7,8. Propiedades farmacológicas La mayoría de antihistamínicos de primera generación están formados por 1 o 2 anillos aromáticos unidos a un grupo etilamina por un nitrógeno, un carbono o un oxígeno. La mayoría de antihistamínicos tienen estructuras químicas similares entre sí (fig. 3). El término farmacocinética hace referencia al paso de un medicamento a través del organismo, es decir, a su absorción, distribución, metabolismo y eliminación (tabla II). Por otro lado, cuando se habla de farmacodinamia, se hace referencia a propiedades tales como el mecanismo de acción, la potencia, el efecto y la toxicidad. Es importante destacar que casi todos los antagonistas de los receptores H 1 tienen una adecuada absorción oral y pueden alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en las 2 h siguientes a la administración, lo cual hace que el inicio de acción sea relativamente rápido. La mayoría de antihistamínicos de segunda generación, con la excepción de la cetirizina, la levocetirizina, la levocabastina, la fexofenadina y sus metabolitos activos, experimentan un metabolismo de primer paso hepático, por lo que las concentraciones plasmáticas del fármaco original suelen ser indetectables pocas horas después de la administración. Sin embargo, los efectos farmacológicos persisten durante un tiempo variable, lo cual puede deberse a una mayor concentración tisular o a la presencia de metabolitos activos que mantengan su efecto. La eficacia se define en términos de selectividad y especificidad por el receptor, potencia e índice terapéutico. Es frecuente que la eficacia y la potencia se utilicen como sinónimos, pero hay que aclarar que no son conceptos intercambiables. La potencia se mide in vitro o in vivo en estudios Figura 3. Estructura química básica de los antihistamínicos. R 1 R 1 X-C-C-N R 2 R 2 Grupo etilamina R 1 y R 2 : anillos aromáticos; X: átomo de oxígeno, carbono o nitrógeno; C: carbono; N: nitrógeno; R 1, R 2 : grupos sustitutos. preclínicos, mientras que la eficacia clínica se refiere a la efectividad terapéutica de un fármaco y, por ende, es un fiel reflejo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que determinan la concentración del fármaco en los lugares de acción. sí, el fármaco más potente no necesariamente es el más efectivo, ya que puede ser el que tenga menos biodisponibilidad (velocidad y grado de absorción). Por otro lado, la selectividad y la especificidad también desempeñan un papel muy importante en la eficacia de un antihistamínico. Los compuestos que no discriminan adecuadamente entre los diferentes tipos de receptores pueden desencadenar efectos adversos o toxicidad, y esta relación puede expresarse por el índice terapéutico (relación entre la dosis que produce toxicidad y la que produce el efecto deseado) 9. Efectos antiinflamatorios de los antihistamínicos En la mayoría de antihistamínicos H 1 se ha comprobado la existencia de efectos antialérgicos y antiinflamatorios que podrían ser una propiedad de grupo. Más recientemente, estos efectos se han clasificado como dependientes o independientes del receptor H 1 (tabla III). Su relevancia clínica (particularmente para los que no dependen del receptor) no está muy clara, debido a que muchos de ellos sólo se han demostrado al utilizar concentraciones elevadas in vitro, ex vivo o in vivo después de una provocación con alergeno, y no en personas con una exposición natural que tomen dosis usuales de estos fármacos 4. demás, parece ser que la evidencia clínica de los efectos antiinflamatorios (p. ej., la disminución de la obstrucción nasal) requiere la administración del fármaco durante períodos de tiempo prolongados. La gran mayoría de los antihistamínicos (cetirizina, loratadina, azelastina, ebastina, mizolastina, fexofenadina, desloratadina, levocetirizina, rupatadina) han demostrado poseer actividad antiinflamatoria. Indicaciones para el uso de antihistamínicos en la rinitis alérgica ntihistamínicos por vía oral Los antihistamínicos constituyen el tratamiento de primera línea en la rinitis alérgica. Reducen considerablemente el número e intensidad de los estornudos, el prurito nasal, palatino y ocular, la rinorrea y la irritación conjuntival. Sin embargo, son poco eficaces para corregir la obstrucción nasal. Si la obstrucción es el síntoma predominante, deben añadirse glucocorticoides intranasales o usarlos como primera opción 1. Es importante destacar que cuando se administran por vía oral, los antihistamínicos H 1 ejercen también su efecto sobre los síntomas no nasales (p. ej., síntomas oculares) que suelen acompañar frecuentemente a la rinitis, como es el caso de la conjuntivitis y la otitis media serosa. Se ha demostrado que el tratamiento continuo y prolongado con estos fármacos es más eficaz que el tratamiento a demanda. La mayoría de trabajos en los que se ha comparado la eficacia entre los diferentes antihistamínicos de segunda generación no han demostrado una superioridad clara de uno sobre el otro. lgunos estudios concluyen que la fexofenadina y la levocetirizina pueden ser más efectivos que la loratadina en la mejoría de síntomas y de la calidad de vida 10,11. JNO 31 MRZO-6 BRIL N.º

4 Tratamiento actualizado de la rinitis alérgica. Nuevos antihistamínicos H 1. Valero-Santiago, J. Bartra-Tomàs y J. Mullol-Miret Tabla II. Características farmacocinéticas de los diferentes antihistamínicos Generación Tiempo necesario Vida media Vd Unión a proteínas % eliminado Dosis (mg)/ Duración para [máxima] eliminación plasmáticas (%) sin cambios O/H intervalo (h) de acción Producto plasmática a Primera generación Clorfeniramina 2,8 ± 0,8 27,9 ± 8,7 3,0 72 nd 8 /12 24 Difenhidramina 1,7 ± 1,0 9,2 ± 2,5 5,0 > 95 nd 25-50/8 12 Doxepina 2, nd 25-50/8 nd Hidroxicina 2,1 ± 0,4 20 ± 4,1 16±3 nd nd 25-50/8 24 Segunda generación crivastina 1,4 ± 0,4 1,4-3,1 0, /0 8/8 8 Cetirizina 1,0 ± 0,5 6,5-10 0,5 > 95 60/10 10/24 = 24 Desloratadina > /24 = 24 Ebastina 2,6 5,7 10,3-19,3 >100 > /0 10/24 = 24 Fexofenadina 2,6 14,4 5, /80 180/24 24 Rupatadina 0,75 5,9 143 > 95 35/60 10/24 24 Levocetirizina 0,8 ± 0,5 7 ± 1,5 0,4 > /24 = 24 Loratadina 1,2 ± 0,3 7,8 ± 4,2 120 > 95 Trazas 10/24 24 Mizolastina 1,5 12,9 1,4 > 95 0,5/0 10/24 24 Ketotifeno b 3,6 ± 1,6 18,3 ± 6, /12 12 Segunda generación (tópicos) zelastina 5,3 ± 1,6, 22 ± 4 14, /0 1 pulsación/12 12 Levocabastina c nd nd 65-70/20 1 pulsación/12 12 Olopatadina < 2 3 nd nd gotas/12 12 a Tiempo expresado en horas. b También disponible para adminitración tópica nasal. c También disponible en colirio. O/H: orina/heces; nd: datos no disponibles; Vd: volumen de distribución expresado en litros/kg de peso. daptada de Simons SF 4, Tillement JP. llergy. 2000;55:5-10, y monografías de los productos. ntihistamínicos tópicos La azelastina y la levocabastina están disponibles tanto en presentación intranasal como en colirio oftálmico. Recientemente la olopatadina y el ketotifeno se han comercializado en colirio. Su principal ventaja es que tienen un comienzo de acción más rápido que los antihistamínicos administrados por vía oral. Sin embargo, sus efectos se limitan al órgano tratado. Efectos adversos de los antihistamínicos Estos medicamentos, administrados de forma tópica y a las dosis recomendadas, no suelen mostrar ningún efecto adverso significativo. En cuanto a los antihistamínicos orales y sistémicos, se han descrito diversos adversos, que se detallan a continuación. Importancia de su metabolismo Todos los antihistamínicos clásicos y muchos de segunda generación son metabolizados en mayor o menor medida en el hígado por la enzima citocromo (CYP) P450 (isoenzima CYP 34), que es responsable del metabolismo y la destoxificación de fármacos. En contraste, la mayor parte de la dosis de cetirizina, levocetirizina y fexofenadina es eliminada sin cambios, ya sea en heces o en orina. Por otro lado, la mayoría de antihistamínicos de segunda generación exhiben un aclaramiento renal significativo 12. Importancia del volumen de distribución En términos farmacocinéticos, es deseable que un fármaco tenga el menor volumen de distribución compatible con el objetivo terapéutico de interaccionar con determinados receptores a concentraciones efectivas, mientras se evita el depósito en tejidos donde éste es inefectivo o tóxico. Muchos de los medicamentos disponibles hoy en día se distribuyen extensamente por todo el organismo debido a que son liposolubles, lo cual les permite difundir pasivamente a través de la mayoría de membranas celulares. sí, la distribución de un medicamento es con frecuencia mayor de lo requerido para alcanzar su efecto terapéutico, con la capacidad potencial de perder una parte significativa de su actividad. De todos los antihistamínicos disponibles, la levocetirizina, la cetirizina y la fexofenadina son los que exhiben menor volumen de distribución, lo cual explica en parte su buen perfil de seguridad. concentraciones terapéuticas, estos fármacos exhiben una baja penetración en el corazón, el hígado y el cerebro. Su baja biotransformación por el sistema de citocromos hepáticos suprime cualquier riesgo de toxicidad dependiente de la dosis y determina una mínima variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica, así como una reducción en la frecuencia de interacciones medicamentosas no deseadas 13. Efectos secundarios sobre el sistema nervioso central El efecto secundario más desagradable y más frecuente de los antiguos antihistamínicos H 1 es la sedación. Ésta puede defi- 54 JNO 31 MRZO-6 BRIL N.º

5 nirse objetivamente como un deterioro global del rendimiento psicomotor, y subjetivamente como inclinación al sueño. Su espectro de presentación puede variar desde una somnolencia leve hasta el sueño profundo y la depresión del SNC (incoordinación, vértigos, incapacidad para concentrarse). Hay una correlación significativa entre la sedación causada por los antihistamínicos y el grado de unión a los receptores cerebrales. No obstante, hay que tener en cuenta que la sedación, a veces, es una consecuencia inherente de la rinitis en sí 8. Efectos secundarios cardíacos Durante los 10 últimos años se ha encontrado una asociación importante entre el uso de terfenadina y astemizol y la presencia de arritmias y mortalidad, por lo cual estos fármacos se han retirado del mercado en muchos países. El mecanismo molecular por el cual se producen estos efectos consiste en el bloqueo de algunos canales de potasio en los miocitos ventriculares durante la repolarización, dando lugar a una prolongación del intervalo QT (fig. Tabla III. Efectos antiinflamatorios de los antihistamínicos Independientes del receptor H 1 Dependientes del receptor H 1 Inhibición de la liberación Disminución de la expresión de mediadores preformados de moléculas de adhesión Inhibición de la activación Disminución de la expresión de células inflamatorias de NF-kB Inhibición de la producción Inhibición de la generación y la liberación de novo, por enzimas de citocinas asociadas a la membrana, de metabolitos del ácido araquidónico, Disminución de la activación radicales superóxido, y productos de células inflamatorias contenidos en los gránulos de eosinófilos y neutrófilos Disminución de radicales superóxido, LT B4, LT C4, elastasa de los neutrófilos y ECP Disminución de la regulación de la migración, acumulación, y activación de eosinófilos, neutrófilos, basófilos, y otras células inflamatorias Inhibición de los efectos de la bradicinina Figura 4. Efecto de los antihistamínicos sobre la conducción cardíaca. I gonista 4). La tendencia a bloquear los canales iónicos depende de la estructura molecular del fármaco y se manifiesta clínicamente cuando existe una concentración anormal del fármaco en plasma, ya sea debida a una sobredosis del fármaco o a un defecto en su metabolismo. Esto es importante en el caso de fármacos metabolizados por la CYP P450, puesto que la administración simultánea de compuestos que compiten por la enzima (macrólidos, antifúngicos, azoles, sulfamidas, inhibidores de proteasa, antagonistas del calcio, paracetamol) puede reducir el metabolismo del antihistamínico H 1 y aumentar su concentración plasmática 1. B I gonista inverso Otros efectos adversos lgunos antihisamínicos (especialmente los más antiguos) pueden tener efecto anticolinérgico, produciendo sequedad de boca, taquicardia y aumento de la diuresis. Pueden producir alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómito, diarrea y trastornos epigástricos 1. C Situaciones especiales en el uso de antihistamínicos I Insuficiencia hepática y renal Prácticamente todos los antihistamínicos disponibles actualmente requieren ajuste de la dosis cuando se administran por vía oral a pacientes con disfunción renal y/o hepática. Receptor H1 I Estado inactivo Estado activo lgunos de estos fármacos tienen la capacidad de bloquear los canales de potasio IKr e IK1 durante la fase 3 (repolarización) del potencial de acción cardíaco (). Dicho bloqueo se traduce en un aumento del intervalo QT (período comprendido entre el inicio del QRS y el final de la onda T) (B), lo cual genera un enlentecimiento del ritmo cardíaco, predisponiendo al desarrollo de taquicardia ventricular del tipo torsade des pointes (C). Edad avanzada El envejecimiento se asocia a cambios importantes de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Debido a ello, el perfil de seguridad puede modificarse y dar lugar a la aparición de efectos adversos. En pacientes de edad avanzada es preferible usar alguno de segunda generación. Embarazo y lactancia Los antihistamínicos atraviesan la barrera placentaria y algunos estudios realizados en animales de experimentación han JNO 31 MRZO-6 BRIL N.º

6 Tratamiento actualizado de la rinitis alérgica. Nuevos antihistamínicos H 1. Valero-Santiago, J. Bartra-Tomàs y J. Mullol-Miret demostrado que poseen cierta capacidad teratogénica. Por este motivo, la Food and Drug dministration (FD) estadounidense ha incluido a la mayoría de antihistamínicos dentro de la categoría C, lo que quiere decir que sólo deben utilizarse en casos de máxima necesidad y cuando los beneficios para la madre superen los riesgo potenciales para el feto. No obstante, la cetirizina y la loratadina están incluidos en la categoría B, es decir, están clasificados como de bajo riesgo. Todos los antihistamínicos son excretados por la leche materna, pero los de segunda generación se han mostrado seguros durante la lactancia. Uso en pacientes pediátricos Los antihistamínicos no deben administrarse a prematuros o neonatos a término, ya que existe mayor riesgo de que aparezcan efectos en el SNC. La cetirizina y la fexofenadina han sido aprobadas por la FD para uso pediátrico (nunca vehiculados con zumos o alcohol). En niños en edades comprendidas entre los 6 y 12 años, la dosis habitual recomendada es la mitad del adulto, y en niños de 12 años o más, la dosis es igual que en el adulto. Pilotos de avión Los pilotos comerciales y militares tienen prohibido el uso de antihistamínicos H 1 de primera generación antes o durante los vuelos. Se ha comunicado un aumento de las concentraciones de estas sustancias en cadáveres de pilotos después de accidentes aéreos 14. Por otro lado, en otro estudio se ha encontrado que la fexofenadina y la loratadina parecen ser los antihistamínicos más seguros en las personas que desempeñan actividades que requieren un nivel elevado de seguridad 15. Conductores de vehículos En un interesante estudio 16 se ha descrito que la ingesta de difenhidramina produce una alteración en la capacidad de conducir vehículos superior a una ingesta de alcohol suficiente para dar valores del 0,1%. En este mismo trabajo se observó que la fexofenadina producía el mismo efecto sobre la capacidad de conducción que el placebo. J Bibliografía 1. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev; RI workshop group, World Health Organization. llergic rhinitis and its impact on asthma. J llergy Clin Immunol. 2001;108: S Fokkens WJ. Who should treat patients with seasonal allergic rhinitis? llergy 2002; 57: Repka-Ramírez MS. New concepts of histamine receptors and actions. Curr llergy sthma Rep. 2003;3: Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp llergy. 2002;32: Simons FER. dvances in H1-antihistamines. 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