Un poco antes del final

Transcripción

1 Memantina

2 Un poco antes del final Progresión de la pérdida de autonomía en AVD básicas. Olvido de las referencias más personales. Menos síntomas depresivos. Más síntomas psicóticos, alteraciones del patrón de sueño y alteraciones de la conducta alimentaria. Dificultad en el manejo de la comorbilidad. Sobrecarga familiar.

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4 Sistema glutaminérgico En la sinapsis, el glutamato estimula a traves de 3 receptores: NMDA (N-metil-d-aspartato) Kainato AMPA (α-amino-3-hidroxi- 5-metilisoxazol-4- propionato) La activación NMDA genera potenciación a largo plazo: Influye en la memoria y aprendizaje

5 Sistema glutaminérgico y EA La actividad glutaminérgica está aumentada en la enfermedad de Alzheimer. Eso conlleva un exceso de ruido y una entrada excesiva de iones Calcio. Funcionalmente afectará a la memoria y al aprendizaje. A la larga será responsable de daño neuronal

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7 Primeros estudios Fleishhacker 1986: 20 pacientes, 20 dias, tto. Endovenoso. No diferencias. Berger 1994: Revision. No diferencias. Winblad D. Memantine in severe dementia: results of the 9M Best Study.Int J Geriatr Psychiatry.1999 Feb;14(2): Mejorias significativas en escalas de beneficio global (73% vs 45%) y funcionales (3.1 vs 1.1). No efectos secundarios vs placebo.

8 Memantina: Dos grandes estudios. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer s disease. Reisberg B et al. N Engl J Med.2003 Apr 3;348(14): Memantine treatment in patients with moderato--to-severe Alzheimers disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. Tariot PM et al. JAMA.2004 Jan 21;291(3):317-24

9 Reisberg 252 pacientes. 67 % de mujeres. Edad media: 76 años de 32 centros de EEUU. Completaron el estudio: 72 % (28 semanas) Abandonos: Memantina (29); Placebo (42) Variables primarias: Clinicians Interview-Based Impresión of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory modificado para demencia severa (ADCS-ADLsev)

10 Variables primarias

11 Variables secundarias

12 Estudio de extensión 175 pacientes. Cumplimentación 78 %. Mejoría en todas las areas evaluadas de los pacientes que pasaron de placebo al tratamiento con memantina Reisberg B. Et al.a 24-week open-label extension study of memantine to severe Alzheimer disease. Arch Neurol.2006 Jan;63 (1):49-54

13 Tariot 404 pacientes. MMSE: Centros de EEUU. En tto. Con dosis estable de Donepezilo. 80 % completaron el estudio (24 semanas) Variables primarias: Severe Impairment Battery (SIB). ADCS-ADL19

14 Variables primarias 1,5 1 0, ,5-0,5-1 Memantina -1,5 Placebo -1-1,5-2 -2,5-2 -2,5-3 -3,5 Memantina Placebo -3 SIB ADCS-ADL19

15 Farmacoeconomía El tratamiento con memantina se asocia a un menor coste en los cuidados, mayor tiempo antes de la dependencia y ganancia en años de calidad de vida. Jonsson L.Am J Geriatr Pharmacother.2005 Jun;3(2):77-86 El mayor beneficio se produce en MMSE iguales o superiores a 10. Livingston G.Int J Geriatr Psychiatry.2004 Oct;19(10):919-25

16 Trastornos comportamentales Analisis de los estudios de Reisberg (2003) y Tariot (2004): Frente a placebo, el NPI global descendió en el grupo que tomó memantina, especialmente en el item agitación/ansiedad. Gauthier S.Effects of memantine on behvioural symptoms in Alzheimer s disease patients: an analysis of the Neuropsychiatric Inventory data of two randomised, controled studies.int J Geriatr Psychiatry.2005 May;20(5):459-64

17 si media 5 0 GDS3 GDS4 GDS5 GDS6 GDS7 Datos personales

18 NO Si 5 0 Cap Aricept Rivastigmina Galantamina Memantina NO Si 13,1 21,5 17, ,2 Datos personales

19 Revision Cochrane 2003 Hasta Octubre 2002, 7 estudios se ajustan a los criterios y 5 reunen suficientes datos para el análisis. Resultados estadisticamente significativos en cognición en estudios a 28 semanas (p=0.0003) y 6 semanas (p=0.02) Resultados menos concluyentes (solo 1 estudio) para AVD s y problemas comportamentales. Mejoría global estadisticamente significativa. Perfil de seguridad igual a placebo. No diferencias significativas en relacion a pacientes caidos de los estudios. Son necesarios más estudios

20 Revision Cochrane 2005 En estudios de 6 meses, mejoria en Cognición: SIB (4.1/100). Función: ADCS-ADLsev (1.2/54). Conducta: NPI (2.8/144). Valoración global (0.28/7).

21 Numero necesario a tratar Funcionamiento global: 3 a 6 Cognición: 7 AVD s: 4 a 8 NNT desconocido en sobrecarga, conducta y calidad de vida. Livingston G.The place of memantine in the treatment of Alzheimer s disease: a number need to treat analysis.int J Geriatr Psychiatry.2004 Oct;19(10):919-25

22 Memantina Interacciones: Efecto L-Dopa. Neurolépticos y barbitúricos. Niveles de memantina con: ranitidina, cimetidina, procainamida, quinidina, quinina, nicotina. riesgo de toxicidad con dextrometorfano. Efectos secundarios: Alucinaciones, mareo, agitación, cefaleas, fatiga, ansiedad, vomitos, líbido, cistitis, sudoración.

23 Tres (3) pequeñas reflexiones En enfermedades avanzadas existe el riesgo del tratamiento subóptimo a favor del manejo sintomático. Fármacos como la memantina, contribuyen a controlar los estragos de la enfermedad de Alzheimer.

24 Caminante, son tus huellas el camino y nada más; caminante, no hay camino, se hace camino al andar.. Al andar se hace camino y al volver la vista atrás se ve la senda que nunca se ha de volver a pisar.

25 Memantina en EA moderada MMSE < 20

26 Meta-analysis on 6 studies: cognitive domain (MMSE <20, LOCF) ADAS-Cog/SIB, week 24/28 (LOCF) moderate to severe AD Memantine 20 mg Placebo Study or sub-category N Mean (SD) N Mean (SD) SMD (fixed) 95% CI Weight (%) SMD (fixed) 95% CI MD (5.94) (6.77) Lu (6.60) (6.31) MD (6.07) (6.40) Merz (11.34) (13.50) MD (11.44) (8.59) MD (7.94) (8.99) Total (95% CI) [-0.58, -0.09] [-0.47, 0.07] [-0.40, 0.06] [-0.74, -0.23] [-0.30, 0.13] [-0.59, -0.19] [-0.37, -0.18] Test for heterogeneity: Chi 2 =8.39, df=5 (P=0.14), I 2 =40.4% Test for overall effect: Z=5.75 (P< ) Favours treatment Favours control SMD=standardised mean difference SD=standard deviation CI=confidence interval

27 Meta-analysis on 6 studies: global domain (MMSE <20, LOCF) CIBIC-Plus, week 24/28 (LOCF) moderate to severe AD Memantine 20 mg Placebo Study or sub-category N Mean (SD) N Mean (SD) SMD (fixed) 95% CI Weight (%) SMD (fixed) 95% CI MD (0.92) (1.03) Lu (1.18) (1.26) MD (0.97) (0.98) Merz (1.12) (1.09) MD (1.03) (1.04) MD (1.05) (1.05) Total (95% CI) [-0.59, -0.10] [-0.41, 0.13] [-0.28, 0.18] [-0.49, 0.02] [-0.42, 0.01] [-0.44, -0.04] [-0.30, -0.11] Test for heterogeneity: Chi 2 =3.42, df=5 (P=0.63), I 2 =0% Test for overall effect: Z=4.21 (P<0.0001) Favours treatment Favours control SMD=standardised mean difference SD=standard deviation CI=confidence interval

28 Meta-analysis on 6 studies: functional domain (MMSE <20, LOCF) ADCS-ADL, week 24/28 (LOCF) moderate to severe AD Memantine 20 mg Placebo Study or sub-category N Mean (SD) N Mean (SD) SMD (fixed) 95% CI Weight (%) SMD (fixed) 95% CI MD (9.47) (9.23) Lu (8.82) (8.58) MD (7.17) (7.93) Merz (6.79) (6.33) MD (6.80) (5.48) MD (6.46) (6.03) Total (95% CI) Test for heterogeneity: Chi 2 =3.27, df=5 (P=0.66), I 2 =0% Test for overall effect: Z=3.16 (P=0.002) [-0.35, 0.13] [-0.39, 0.17] [-0.29, 0.17] [-0.57, -0.07] [-0.31, 0.12] [-0.41, -0.02] [-0.25, -0.06] Favours treatment Favours control SMD=standardised mean difference SD=standard deviation CI=confidence interval

29 Meta-analysis on 6 studies: behavioural domain (MMSE <20, LOCF) NPI, week 24/28 (LOCF) moderate to severe AD Memantine 20 mg Placebo Study or sub-category N Mean (SD) N Mean (SD) SMD (fixed) 95% CI Weight (%) SMD (fixed) 95% CI MD (13.14) (15.51) Lu (10.06) (10.42) MD (11.91) (11.20) Merz (15.76) (16.06) MD (15.93) (14.51) MD (11.16) (13.97) Total (95% CI) Test for heterogeneity: Chi 2 =10.17, df=5 (P=0.07), I 2 =50.8% Test for overall effect: Z=2.57 (P=0.01) [-0.51, -0.02] 0.10 [-0.18, 0.38] 0.07 [-0.16, 0.30] [-0.47, 0.04] [-0.28, 0.17] [-0.51, -0.10] [-0.25, -0.06] Favours treatment Favours control SMD=standardised mean difference SD=standard deviation CI=confidence interval

30 Results of meta-analyses All patients within the SPC population in the six studies Domain Scale N MEM:PBO Standardised effect size [95% CI] P-value Cognitive ADAS-Cog/SIB OC LOCF 778: : [0.16, 0.37] 0.28 [0.18, 0.37] < < Global CIBIC-Plus OC LOCF 789: : [0.11, 0.32] 0.20 [0.11, 0.30] < < Functional ADCS-ADL 23/19 OC LOCF 791: : [0.08, 0.28] 0.15 [0.06, 0.25] Behavioural NPI OC LOCF 909: : [0.03, 0.22] 0.12 [0.01, 0.22] Table will appear in EPAR moderate to severe AD, but without NPI

31 Indicaciones memantina en Catalunya GDS: 4 a 7 MMSE: 3 a 20 Autorización consejo asesor EA. Se puede realizar tratamiento combinado con Inhibidores de la acetilcolinesterasa.