Enfermedad de Alzheimer

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1 Nº 3 - AÑO 2006 Enfermedad de Alzheimer PremiumSpecialist Resumen Efectos funcionales específicos del tratamiento con memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. R. Doody, Y. Wirth, F. Schmitt, H. J. Mobius. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18: Comentario a cargo del Dr. Facundo Manes Profesor de Neurociencias Cognitivas (UCA) Director, Instituto de Neurología Cognitiva (INECO) Centro de Estudios de la Memoria y de la Conducta Premium Specialist es una publicación de Premium Communications. Registro de la Propiedad Intelectual en trámite. Se envía sin costo alguno a los médicos interesados por cortesía de LUNDBECK Argentina. De distribución exclusiva en Argentina. Los artículos y comentarios sólo comprometen la responsabilidad de los respectivos autores. premiumcom@fibertel.com.ar

2 Enfermedad de Alzheimer Resumen Efectos funcionales específicos del tratamiento con memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. R. Doody, Y. Wirth, F. Schmitt, H. J. Mobius. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18: Comentario Dr. Facundo Manes L a enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología progresiva irreversible que afecta las habilidades funcionales y cognitivas. Estos síntomas provocan una disminución en la independencia, y una carga creciente sobre la familia, los cuidadores y los proveedores de salud. De esta manera, existe una necesidad urgente de encontrar tratamientos que reduzcan el deterioro funcional y retrasen el desarrollo de síntomas adicionales, maximizando así la calidad de vida del paciente. Memantina es un antagonista de los receptores N metil D aspartato que ha demostrado beneficiar el conocimiento, la función y la respuesta global en pacientes con EA moderada a severa. Memantina bloquea los efectos del glutamato, un neurotransmisor que estaría elevado en el cerebro de estos pacientes. El glutamato ha estado implicado en el proceso de degeneración neuronal. Memantina, al bloquear estos efectos, ejerce la protección neuronal in vitro y en estudios animales sin inhibir los procesos de aprendizaje, memoria y plasticidad neuronal. Este informe describe con mayor detalle cuáles parámetros funcionales resultan mejorados por el tratamiento con memantina en comparación a placebo en el estudio realizado en pacientes ambulatorios con EA moderada a severa y en un subgrupo EA del estudio de pacientes con demencia severa con cuidados domiciliarios. Métodos El estudio realizado en los EE UU de 28 semanas reclutó pacientes ambulatorios con EA probable en un ensayo randomizado, controlado con placebo, doble ciego, con grupo paralelo en 32 centros de EE UU. En total, 252 pacientes fueron asignados a los grupos de estudio, con 126 recibiendo memantina (20 mg/día) y 126 recibiendo placebo. El estudio europeo de 12 semanas reclutó pacientes con demencia en un ensayo randomizado, controlado con placebo, doble ciego, con grupo paralelo en 7 centros en Latvia. El estudio incluyó a 166 pacientes con demencia severa, de los cuales 79 pacientes sufrían de EA. En este subgrupo, 41 pacientes recibieron memantina 10 mg/dia y 38 recibieron placebo. La Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer 19 (ADCS-ADL 19 ) fue empleada como parámetro primario de eficacia en el ensayo de los EE UU. Este cuestionario estructurado presenta una escala de puntaje que va de la independencia completa a la pérdida completa de habilidad. El ensayo Europeo evaluó la habilidad funcional con una variable secundaria de eficacia la escala G2. La misma es una versión modificada de la prueba D de Ferm que evalúa actividades conductuales en paciente geriátricos con demencia. 2 PremiumSpecialist

3 Esta escala abarca los criterios más importantes para caracterizar el grado de independencia del paciente. Resultados Las características de los pacientes tratados con memantina y con placebo fueron similares en ambos estudios. El puntaje promedio inicial de la Mini Evaluación del Estado Mental (MMSE) para el total de la población estudiada resultó de 6,7 (ensayo Europeo) y de 7,9 (ensayo de los EE UU), indicando el nivel avanzado de enfermedad de los pacientes. En el estudio Norteamericano, los pacientes del grupo memantina experimentaron un deterioro significativamente menor en las destrezas de las actividades diarias en relación a los que recibieron placebo (-2,5 vs. -5,9; p=0,003). Este beneficio se vio reflejado en los puntajes de la escala correspondiente (ADCS-ADL 19 ), donde memantina demostró su ventaja sobre placebo para el total de los ítems. La superioridad de memantina alcanzó significación estadística (p<0,05) en 3 de los ítems: establece una conversación, levanta la mesa y se deshace correctamente de los desperdicios. También existió una tendencia estadística (p<0,10) para 2 ítems: usar el teléfono y viajar fuera de la casa. Los informes revelaron una ventaja estadísticamente significativa a favor de memantina en 6 de los 17 ítems de la escala G2 en los pacientes severamente afectados, institucionalizados, incluyendo las habilidades de pararse, moverse, vestirse, comer, tomar líquidos y usar el baño. Otros 2 ítems (hobbies/intereses y actividades grupales) mostraron una tendencia estadística a favor de memantina (p<0,10). Discusión Los resultados demostraron que los pacientes recibiendo memantina presentaron un deterioro funcional menor estadísticamente considerable en ambas evaluaciones, al ser comparados con el grupo placebo. La consideración en el estudio publicadopor B. Reisberg y cols de los ítems individuales de la Escala de Actividades de Vida Diaria del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer (ADCS- ADL 19 ) refuerza este resultado e ilustra la manera en que el tratamiento con memantina se traduce en beneficios prácticos a través de la preservación de tareas de la vida cotidiana (mantener una conversación, etc.). Los beneficios funcionales mensurables fueron también observados en los pacientes con EA severa en hogares especializados. En comparación a placebo, los pacientes del grupo memantina mostraron un menor deterioro en las funciones básicas (pararse, vestirse, etc.) Un subanálisis de los ítems de las escalas demuestra que los beneficios del tratamiento con memantina resultaron evidentes en ambas poblaciones, a pesar de las diferencias cuali cuantitativas en las actividades de la vida diaria y en el estadío de la enfermedad. Estos dos estudios presentaron diferencias en la magnitud de la respuesta, la cual resultó superior en el estadío de la enfermedad y en el grupo de pacientes intitucionalizados, quizás por la mayor atención proporcionada por el grupo de cuidadores. En conclusión, memantina proporciona beneficios clínicamente relevantes en las habilidades funcionales de pacientes con EA moderada a severa, como lo demuestra la medición cuantitativa de las tareas de la vida cotidiana. El mecanismo por el cual memantina ayuda a preservar la función puede ser por acción directa de preservación neuronal, o un efecto indirecto, secundario al mantenimiento de destrezas cognitivas. Los beneficios ocurren en los contextos ambulatorios y en los pacientes con internación domiciliaria. La reducción del deterioro de la capacidad funcional es clave para la disminución de la tarea de los cuidadores y de los costos sociales. Estas mejorías también ejercen un impacto positivo en términos del tiempo de cuidado necesario, la utilización de recursos de salud y el retraso del traslado del paciente a una institución especializada. 3 PremiumSpecialist

4 Dr. Facundo Manes Comentario E l tratamiento de la enfermedad de Alzheimer dirigido al deterioro funcional progresivo puede mejorar la calidad de vida del paciente y reducir la sobrecarga del cuidador. La memantina, un antagonista del receptor NMDA de afinidad moderada, reduce el deterioro global en pacientes con enfermedad de Alzheimer y logra beneficios cognitivos y funcionales en comparación con placebo. Dos estudios 1,2 han reportado beneficios estadísticamente significativos de la memantina en las capacidades funcionales medidas con el ADCS-ADL y la escala G2. Doody y colaboradores realizaron un análisis individual de los ítems de las escalas de actividades de la vida diaria utilizadas en ambos estudios, y observaron que los pacientes tratados con memantina tuvieron una mejoría en la mayoría de los ítems de las escalas. Estos resultados ayudan a interpretar los efectos específicos de la memantina en las capacidades funcionales. Este beneficio es de relevancia para los pacientes con enfermedad de Alzheimer y sus familiares. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad progresiva irreversible que afecta capacidades cognitivas y funcionales y es la demencia más frecuente en los ancianos (es el diagnóstico en el 50-60% de todos los pacientes con demencias). La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad del envejecimiento y, con el aumento de la expectativa de vida, los casos se triplicarán para el Los síntomas de la EA llevan a una declinación en la independencia del paciente, a una mayor sobrecarga familiar, genera estrés en los cuidadores y enormes gastos en los agentes de salud. Por ello, hay una necesidad urgente de tratamientos que reduzcan el deterioro funcional y retarden la aparición de más síntomas, mejorando así la calidad de vida del paciente y aliviando la sobrecarga familiar. Existen patrones comunes de la progresión de los síntomas que ocurren en muchos individuos con enfermedad de Alzheimer y se han propuesto estados basados en estos patrones. Usualmente, el daño celular comienza en células involucradas en las tareas de memoria y aprendizaje y luego se extiende a grupos celulares involucrados en otros aspectos del pensamiento, juicio y conducta. En los estadios finales de la enfermedad, generalmente, se afectan células involucradas en el control y coordinación del movimiento. Dividir la progresión de la enfermedad en estadios provee marcos de ayuda para monitorear la enfermedad y realizar planes por parte de la familia. La última droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada y severa es la memantina. El mecanismo de acción de la memantina es diferente al de los inhibidores de la colinesterasa. La memantina regularía la actividad del glutamato, un neurotransmisor que ha sido implicado en la producción de excitoxicidad y en la promoción de procesos neurodegenerativos y juega un rol crítico en la memoria y aprendizaje. La memantina demostró tener buena tolerancia y fue significativamente superior al placebo en las actividades de la vida diaria, en el rendimiento cognitivo y en la impresión clínica global por parte del familiar y del profesional. Diversos estudios muestran que la memantina provee beneficios sintomáticos actuando como monoterapia y junto a un inhibidor de la colineste- 4 PremiumSpecialist

5 rasa en el tratamiento de la EA moderada y severa. La investigación de Doody y col. reporta el análisis individual de los ítems de las escalas funcionales utilizados en dos estudios previos 1,2 doble ciego, placebo controlado en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Análisis del ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living score modified for severe dementia) El primer estudio, que fue conducido en los Estados Unidos, incluyó 252 pacientes ambulatorios con enfermedad de Alzheimer moderada y severa (Reisberg et al., 2003). El estudio utilizó como medida de eficacia primaria el ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living score modified for severe dementia: ADCS-ADL). El ADCS-ADL es un cuestionario estructurado diseñado para evaluar la capacidad funcional en demencia. Los resultados mostraron que los pacientes que recibían memantina desarrollaron deterioro funcional significativamente menor, comparados con los pacientes que recibían placebo. El análisis individual de los ítems del ADCS-ADL realizado por Doody y col. demostró que los pacientes tratados con memantina consistentemente evidenciaron una ventaja sobre placebo en todos los ítems individuales analizados. La superioridad del tratamiento con memantina fue más pronunciada en ítems más complejos como sostener una conversación, retirar los platos luego de una comida o usar el teléfono. Análisis de la Escala G2 Un estudio europeo (Winblad and Poritis, 1999) evaluó la eficacia de memantina en las actividades de la vida diaria in 166 pacientes con demencias severas internados en un geriátrico y utilizó la escala G2. La escala G2 incluye 17 variables funcionales. El análisis individual realizado por Doody y col. de los ítems funcionales en el grupo de pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer de este estudio (N=79) demostró una gran mejoría con memantina en 16 de los 17 ítems. En comparación con placebo, los pacientes que recibían memantina desarrollaron deterioro significativamente menor en funciones básicas, específicamente pararse, moverse, vestirse, beber y usar el toilette. Conclusión El estudio realizado por Doody y col. describe que además de la mejoría en los aspectos cognitivos y globales, el tratamiento con memantina claramente ofrece beneficios funcionales específicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Estos beneficios se observan tanto en pacientes en geriátricos como en pacientes ambulatorios. El objetivo de este análisis adicional fue investigar cómo el beneficio global reportado en estas publicaciones tempranas 1,2 se traduce en efectos funcionales específicos, y el impacto que estos hallazgos pueden tener sobre los pacientes con EA y sus cuidadores. Ese beneficio tiene a su vez un impacto positivo en términos de tiempo de cuidado, utilización de recursos de salud y el retraso en la institucionalización del paciente. Dr. Facundo Manes Referencias 1) Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiatry 1999 Feb;14(2): ) Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ, Memantine Study Group. Memantine in moderateto-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003 Apr 5 PremiumSpecialist