Diabetes. La urgente necesidad de reforzar las estrategias para su prevención y control

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1 Diabetes

2 Diabetes. La urgente necesidad de reforzar las estrategias para su prevención y control Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico Internista Jefa de posgrado, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. Profesora de pregrado, Facultad de Medicina, UNAM. Expresidente del CMMI y del CMIM. Miembro de la SMNE. Fellow del American College of Physicians.

3 Diabetes, una epidemia que afectará 500 millones para el año 2030 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, accessed July 6th Prevalencia estimada (%) de Diabetes* (20-79 años, 2030)1 Unión Europea: 10.1% +17% Norte América: 13.6% +16% China: 14.1% +45% >12% 9-12% 7-9% 5-7% 4-5% <4% Adapted from IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation, >90% de los pacientes con Diabetes tiene tipo 21 Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico Internista

4 En México, en las próximas 24 horas: 650 nuevos diabéticos serán diagnosticados. 194 diabéticos morirán (>70% será por alguna enfermedad vascular). Cortesía del Dr. Fanghänel, quedarán ciegos. 56 serán diagnosticados con falla renal terminal. 78 serán amputados.

5 Prevalencia de Diabetes en adultos por diagnóstico previo según entidad federativa, ENSANUT 2012 Entre 5.6% y 7.6% Entre 7.7% y 8.1% Entre 8.2% y 9.2% Entre 9.3% y 10.1% Entre 10.2% y 12.3% Prevalencia nacional: 9.2%

6 Prevalencia de Diabetes tipo 2 en población >20 años en México, ENSANUT, Prevalencia (%) Nacional Urbano Rural Hombres Mujeres DM Hallazgo DM Conocida

7 Prevalencia de Diabetes en adultos por diagnóstico previo en Encuestas Nacionales de Salud Porcentaje (%) ENSA 2000 ENSANUT 2006 ENSANUT a a 39 Chile Colombia Argentina Brasil México Edad (años) Razón prevalencias 2000 vs a a a a a Total vs vs

8 Retos clave en Diabetes tipo 2 Retos clave en Diabetes tipo 2: resultados finales ENSANUT, % de los pacientes NO alcanzan la meta de control de la glucosa (HbA1c <7%)

9 La mayoría de los pacientes no alcanzan la meta control Porcentaje de adultos que alcanzan metas control para disminuir el riesgo cardiovascular NHANES Casagrande SS, et al. Diabetes Care.2013 Feb. Cassagrande, Diabetes Care 2013, página 3, fig. 1. Adultos (%) Hba1c <7 PA<130/80 Hg Colesterol LDL <100 mg/dl Los 3 factores en la meta Factores de riesgo cardiovascular

10 Comparación de condiciones de salud de los adultos con diagnóstico de Diabetes y los no diabéticos, ENSANUT 2012 Porcentaje (%) No diabéticos Diabéticos Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, IAM Angina Insuficiencia cardiaca Antecedentes familiares HTA IAM: Infarto al miocardio HTA: Hipertensión arterial

11 Complicaciones relacionadas con la Diabetes de acuerdo con el reporte de los pacientes, ENSANUT 2012 Neuropatía periférica Retinopatía Úlceras en pies Encuesta Nacional de Salud y Nutrición, Coma diabético Amputaciones Porcentaje Diálisis

12 Tres tipos principales de Diabetes Tipo 2 Sobrepeso típico/obesidad 1 Tipo 1 Generalmente delgados (no siempre) 1 Gestacional Generalmente con sobrepeso/ obesidad 2 1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus, in: Harrison s Online. McGraw-Hill. Accessed August 1, Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, htm. Accessed December 1, International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4th ed. es. Accessed December 2, McCulloch DK. Overview of Medical Care in Adults With Diabetes Mellitus. Version 18.2: May 2010; Accessed August 1, Pociot F, McDermott MF. Genes Immun. 2002;3: Generalmente mayor de 40 años (pero se encuentra cada vez más en jóvenes) 3 Inicio lento 4 Generalmente no requieren insulina cuando se diagnostican (pero posiblemente la requieran después) 1 Regularmente son niños y adultos jóvenes 2 Inicio abrupto 5 Siempre requieren insulina 1 Mujeres embarazadas 1 Diagnosticada durante el embarazo 1 Tratados con dieta/ejercicio o insulina, según la severidad 1 Con frecuencia tienen historia familiar 1 Con frecuencia tienen historia familiar 1 Mayor riesgo de Diabetes tipo 2 cuando son adultos 1 En raras ocasiones, marcadores genéticos HLA o anticuerpos de islotes 1 Positivo para marcadores genéticos y/o anticuerpos 1 En raras ocasiones, marcadores genéticos HLA o anticuerpos de islotes 1 90% a 95% de la población diabética 2 5% a 10% de la población diabética 2 4% de las mujeres embarazadas 1

13 La Diabetes tipo 2 se genera a partir de la resistencia a la insulina y de los trastornos en la función de las células ß Gerich JE. Mayo Clin Proc. 2003;78: La resistencia a la insulina y la disfunción de las células β están presentes al momento del diagnóstico de la Diabetes tipo 2 Función normal de la célula ß Resistencia a la insulina Función anormal de las células ß Hiperinsulinemia compensatoria Deficiencia relativa de insulina Normoglucemia Hiperglucemia Diabetes tipo 2

14 La pérdida de la función de las células ß se presenta antes del diagnóstico Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40 (suppl):s21-s25. Función de las células ß (%) Diagnóstico Hasta 50% de pérdida Tiempo desde el diagnóstico (años)

15 La etiología de la disfunción de las células ß en la Diabetes tipo 2 es multifactorial Efecto de la incretina Edad Genética (TCF 7L2) DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: Deposición amiloide (polipéptido amiloide de los islotes) Trastornos de las células ß Resistencia a la insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad Ácidos grasos libres (AGL)

16 El octeto ominoso Intestino delgado Efecto incretina Páncreas Secreción de insulina Tejido adiposo Lipólisis Páncreas Riñón Kruger DF,et al. Diabetes Educ Jul-Aug;36 Suppl 3:44S-72S. Secreción de glucagón Hiperglucemia Reabsorción de glucosa Músculo Hígado Cerebro Disminuye la captación de glucosa Producción hepática de glucosa Disfunción neurotransmisional DM=Diabetes mellitus.

17 Homeostasis de la glucosa Utilización de la glucosa en músculos y tejido adiposo Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117: Ingesta de alimentos Intestino Agonistas del receptor GLP-1 y GIP Páncreas Insulina Células β, agonistas del receptor GLP-1 y GIP dependientes de la glucosa Homeostasis de la glucosa Absorción de nutrientes activos Inhibidores de DPP-4 Agonistas del receptor de GLP-1 y GIP inactivos Glucagón Células α, agonistas del receptor de GLP-1 dependientes de la glucosa Producción de glucosa hepática

18 La homeostasis normal de la glucosa depende de la reabsorción en el riñón 162 g de glucosa en 180 l de plasma por día S1: Segmento contorneado del túbulo proximal. S3: Segmento recto del túbulo proximal. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6): Túbulo proximal SGLT2 S1 90% SGLT1 S3 162g de glucosa regresan al torrente sanguíneo por día 10% Sin glucosa

19 Criterios diagnósticos para la Diabetes Tipo de diabetes Tolerancia normal a la glucosa (TNG) Hiperglucemia Prediabetes Diabetes Glucosa plasmática de ayuno alterada (GPA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG) No requiere insulina Se requiere insulina para el control Se requiere insulina para sobrevivir Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus, In: Harrison s Online. McGraw-Hill. Accessed August 1, 2010; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 (suppl 1): S11-S61. Tipo 1 Tipo 2 Otros tipos específicos Diabetes gestacional Tiempo (años) GPA 99 mg/dl mg/dl 126 mg/dl 2 h glucosa posprandial (GPP) (75 g prueba oral de tolerancia a la glucosa [POTG]) 139 mg/dl mg/dl 200 mg/dl HbA1c <5.7% 5.7%-6.4% 6.5%

20 HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte del Comité Internacional de Expertos* *Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron. Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32: Prueba HbA1c: Medición precisa de los niveles glucémicos crónicos correlacionados con el riesgo de complicaciones de la Diabetes. Ventajas sobre las mediciones de glucosa que se realizan en los laboratorios. Se hace el diagnóstico de Diabetes cuando la HbA1c es 6.5%.

21 HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte del Comité Internacional de Expertos* *Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron. Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32: Confirmación del diagnóstico: Corroborar el diagnóstico mediante la repetición de la prueba HbA1c. Utilizar como confirmación en pacientes asintomáticos. Si se realiza una prueba de GPA y está elevada, se debe hacer una nueva medición de la glucosa otro día.

22 HbA1c en el diagnóstico de la Diabetes: reporte del Comité Internacional de Expertos* *Miembros asignados por la ADA, EASD y la IDF. El reporte representa la visión en consenso de los miembros y no necesariamente el punto de vista de las organizaciones que los designaron. La confirmación no es necesaria: En pacientes sintomáticos con GPA >200 mg/dl. Si no es posible realizar la prueba de HbA1c, serán aceptables los métodos diagnóstico recomendados previamente (ejemplo, GPA o GPP 2 h, con confirmación). Comité Internacional de Expertos. Diabetes Care. 2009;32:

23 Evaluación de la Diabetes tipo 2 Se recomienda la vigilancia del paciente con Diabetes tipo 2 porque: 1 Un gran número es asintomático. 1. Fauci AS, et al, eds. Chapter 338. Diabetes mellitus. In: Harrison s Online. McGraw-Hill. Accessed August 1, Los estudios epidemiológicos sugieren que se presenta una década antes del diagnóstico. El 50% de los enfermos tiene una o más complicaciones secundarias. El tratamiento oportuno puede favorecer la historia natural de la enfermedad.

24 Prevención de la Diabetes tipo 2 La ADA 2 recomienda la vigilancia en: Todos los individuos >45 años de edad, cada 3 años. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1): S11-S61. Individuos >45 años si: Presentan sobrepeso (IMC >25 kg/m 2 ). Tienen un factor de riesgo adicional.

25 Factores de riesgo modificables y no modificables de la Diabetes tipo 2 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;3 3(suppl 1): S11-S61; McCulloch DK. Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus. Version 18.2: May Accessed August 1, 2010; Shai I, et al. Diabetes Care. 2006;29:1585. Historia familiar de Diabetes Padres/hermanos. Sobrepeso (IMC 25 kg/m 2 ). Raza/grupo étnico: latino. Distribución de grasa corporal: Abdominal. Peso al nacer. Estilo de vida: Poca actividad física. Tabaquismo. Dieta. Antecedentes: DMG o neonato >4.1 kg (>9 lb). Síndrome de ovarios poliquísticos o acantosis nigricans. Glucosa plasmática en ayuno elevada o intolerancia a la glucosa. Nivel de colesterol HDL <35 mg/dl. Nivel de triglicéridos >250 mg/dl. Enfermedad cardiovascular.

26 Objetivos internacionales para la glucosa en la sangre 1. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 Diabetes: National Clinical Guideline for Management in Primary and Secondary Care (Update). London: Royal College of Physicians; /40803/40803.pdf. 3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11-S AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. AACE December Glucosa plasmática en ayuno/ preprandial Glucosa plasmática posprandial IDF mg/dl EASD NICE 2 - ADA mg/dl ACCE 4 <145 mg/dl - <180 mg/dl - HbA1c <6.5% <6.5%* <7.5% <7.0% en general - 6.5% *Objetivo para los pacientes que requieren de un agente antidiabético (sin incluir insulina). Objetivo para los pacientes que requieren 2 agentes antidiabéticos o insulina.

27 Diabetes tipo 2 Tratamiento: Plan de alimentación Actividad física ADA, 2014 Educación Intervención farmacológica

28 Dieta/Plan de alimentación Nada sabroso Tiene fin Temporal Dieta Plan de alimentación Cambio de hábitos Permanente En cualquier lugar Para toda la familia

29 Contenido recomendado de nutrientes 8%-10% Ácidos grasos saturados. 10% Ácidos grasos poliinsaturados. Carbohidratos 55% Grasa 30% 15% Ácidos grasos monoinsaturados. Proteína 15% Calorías: reducción de Kcal/día (obesidad) Colesterol: <300 mg/día Fibra: g/día

30 Ejercicio El Colegio Americano de Medicina del Deporte recomienda: ACSM s Health/Fitness Facility Standards and Guidelines, Adultos : Hacer ejercicio aeróbico por 30 a 45 minutos y mantener la misma intensidad durante toda la sesión. Fase de calentamiento de 5 a 10 minutos. Fase de enfriamiento al final de cada sesión. Tres a cinco veces por semana. Si perder peso es un objetivo, la sesión debe durar más de 30 minutos y debe realizarse 5 días a la semana.

31 El ejercicio aeróbico mejora la sensibilidad a la insulina DeFronzo RA et al. Diabetes 1987; 36: Sensibilidad a la insulina medida por el clamp de glucosa (mg/m 2. min) Captación total de glucosa * Antes del entrenamiento Después del entrenamiento Producción de glucosa hepática Barras = error estándar

32 Sitios de acción de los agentes antidiabéticos Vaciamiento gástrico lento o absorción de carbohidratos Análogos GLP-1, metformina(?), inhibidores de α-glucosidasa Incremento de la secreción de insulina Análogos GLP-1, inhibidores DPP-4, sulfonilureas, glinidas Incremento de la sensibilidad a la insulina de los adipocitos TZD Disminución de la secreción de glucagón Inhibidores DPP-4,análogos GLP-1 Hiperglucemia Disminución de la reabsorción renal de glucosa Inhibidores SGLT2 Incremento de la sensibilidad hepática a la insulina Metformina, TZD Incremento de la sensibilidad muscular a la insulina TZD, metformina Incremento de la saciedad Análogos GLP-1

33 Tratamiento farmacológico Intervención Esperada de HbA1c (%) Intervención en el estilo de vida 1 a 2% Metformina 1 a 2% Sulfonilureas 1 a 2% Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32: ; Diabetes Care, Jan ent/36/supplement_1. Insulina 1.5 a 3.5% Glinidas 1 a 1.5% Tiazolidinedionas 0.5 a 1.4% Inhibidores de α-glucosidasa 0.5 a 0.8% Agonistas de GLP a 1.0% Inhibidores de la DPP-IV 0.5 a 0.8% Inhibidores de los SGLT2 0.6 a 1.0%

34 Agentes antidiabéticos no insulínicos: qué medicamento para qué objetivo? Metformina SU GPA GPP Deficiencia de insulina Resistencia a la insulina Glucagón Meglitinidas Inhibidores de la α-glucosidasa TZD Inhibidores de DPP-4 Agonistas del receptor de GLP1

35 La prueba de fuego de un medicamento para Diabetes: la eficacia en el control glucémico SU/Glinidas Metformina Reducción de A1c 1.5-2% 1.5-2% Efecto en célula ß Negativo Neutro Riesgo de hipoglucemia Elevado Neutro Cambio de peso Aumento Neutro Gastrointestinales - ++ Glitazonas % Favorable Neutro Aumento - Bolen S. Annals of Internal Medicine 2007; 147 Kimmel B. Clinical Diabetes 2005; 23, Sherifali D, Diabetes Care, 2010, Holst, et al. Diabetologia Acarbosa Inhibidores de DPP 4 0.8% 0.7% Neutro/? Favorable Neutro Neutro Neutro Neutro Exenatida (sc) % Favorable Neutro Pérdida +++ Liraglutida (sc) 1.5% Favorable Neutro Pérdida ++

36 Sensibilizadores a la insulina (metformina) Cómo funciona Disminuye la producción hepática de glucosa Aumenta la sensibilidad a la insulina Disminución esperada de la HbA1c Eventos adversos Efectos en el peso Efectos CV 1 a 2% (monoterapia) Trastornos GI Acidosis láctica (extremadamente raro) Estabilidad en el peso o pérdida modesta Efectos benéficos demostrados en el estudio UKPDS, los cuales necesitan confirmación

37 Titulación de metformina Prueba: 5-7 días Incremento: Si no hay efectos gastrointestinales: 500 mg una o dos veces al día. 850 mg por las noches. 850 mg cada 12 horas. 2 tabletas de 500 mg cada 12 horas. Mantenimiento: Dosis máxima efectiva: 1,000 mg cada 12 horas. Mayor efecto 2500 mg por día. Si en algún momento se presentan efectos colaterales gastrointestinales, disminuya a la dosis previa e intente aumentarla posteriormente.

38 Características de las sulfonilureas Función: estimulan la secreción de insulina. * Sustancialmente mayor riesgo de hipoglucemia con clorpropamida y glibenclamida (gliburida) que otras sulfonilureas de segunda generación (gliclazida, glimepirida, glipizida). Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32: Reducción de HbA1c: 1% a 2%. Hipoglucemia* (los episodios severos son infrecuentes). Efecto en peso corporal: la ganancia de 2 kg peso es común cuando se inicia la terapia.

39 Tiazolidinedionas Lago RM, et al, Lancet 2007; 370: Beneficios Biológicos Sensibilizador de insulina Efectos lipídicos Antiinflamatorio (PcR) Protección de célula β? Clínicos A1C ~ % Retarda el fracaso del tratamiento oral (ADOPT). Prevención de Diabetes tipo 2 (Rosi - DREAM). Retrasa la progresión de la enfermedad aterosclerótica (CHICAGO, PERISCOPE, VICTORY). ACCORD, RECORD, VATD, BARI 2.

40 Las incretinas modulan la insulina y glucagón para disminuir la glucosa en la sangre durante la hiperglucemia Comida Intestino GIP Aumento de insulina (células ß) Páncreas Resistencia a la insulina Captación de glucosa periférica Tejido adiposo Músculo Brubaker PL y cols. Endocrinology 2004;145: ; Zander M y cols. Lancet 2002;359: ; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB y cols. En Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: ; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26: Dependiente de la glucosa Agonistas del receptor GLP-1 Disminución de glucagón (células α) Control fisiológico de la glucosa GLP-1 = péptido 1 tipo glucagón GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa. Producción de glucosa hepática Hígado

41 Terapia basada en incretinas Agonistas del receptor de GLP-1 resistentes a la degradación (miméticos de incretinas): Exenatida Liraglutida Lixisenatida Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena: Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

42 Acciones de terapias basadas en incretinas: agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de DPP-4. Páncreas Acción Producción de insulina Primera fase: respuesta insulínica Agonistas receptor GLP-1 1,2 Inhibidores DPP-4 1, DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10) ; 2. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368: Hígado Glucagón: gasto de glucosa Estómago Vaciamiento gástrico Retrasado Sin efecto Cerebro Ingesta Disminuida Sin efecto

43 Efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14:675-88; Meier JJ, Nat Rev Endocrinol Dec;8:728-42; Hansen M et al. J Clin Metab Diab. 2011; 2: 7-13; Kolterman OG et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Mecanismos en el estado de ayuno* Mecanismos en el estado posprandial Efectos clínicos Secreción de insulina Prandial (corta acción) Secreción de glucagón + Agonistas del receptor de GLP-1 + No-prandial (acción prolongada) Secreción de insulina ++ +/- Secreción de glucagón ++ + Vaciamiento gástrico +++ +/- Ingesta de alimentos GPA + ++ Excursión GPP ++ + Peso corporal + + * La secreción de glucagón se reduce en el ayuno así como en el estado posprandial.

44 Clasificación de los agonistas del receptor de GLP-1 Con base en sus diferentes efectos predominantes sobre GPP y GPA Agonista del receptor de GLP-1. Prandial (lixisenatida) Agonista del receptor de GLP-1. No prandial (liraglutida) Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14: Efecto sobre GPA Efecto sobre GPP Efecto sobre GPA Efecto sobre GPP

45 Clasificación de los agonistas del receptor de GLP-1 con base en su esquema de dosificación Fuente: IPP exenatida, liraglutida, lixisenatida, exenatida LAR; Rosenstock JC et al. Diabetes Care. 2009; 32: Aprobado En investigación Dosis inicial Dosis de mantenimiento Instrucciones adicionales Dos veces al día Exenatida 5 µg dos veces al día x 1 mes. 10 µg dos veces al día. Administrar 1 hora antes de los alimentos de la mañana y de la noche (o de las dos comidas principales, con ~6 horas o más de distancia). No debe ser administrada después de los alimentos. Una vez al día Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR 10 µg una vez al día x 14 días. 20 µg una vez al día. Administrar 1 hora antes del desayuno o de la comida. 0.6 mg una vez al día x 7 días. 1.2 mg una vez al día. Se puede incrementar a un máximo de 1.8 mg y administrar en cualquier momento sin relación con las comidas. Una vez a la semana 2 mg una vez a la semana. Administrar el mismo día de cada semana; en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Si el día de dosificación cambia, debe ser al menos 24 horas después del horario de dosificación anterior. Albiglutida 30 mg una vez a la semana.* Por determinar. * Basado en un estudio publicado de rango de dosis fase 2.

46 Transportadores de glucosa en el riñón 180 gr de glucosa filtrada cada día Expresión sólo en el riñón Adaptado de Lamos E., et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol., Segmento S1 del túbulo proximal ~90% Reabsorción Glucosa ~10% SGLT2 SGLT1 Expresión en el riñón y el intestino Túbulo colector Segmentos S2/S3 distales del túbulo proximal No excreción de glucosa

47 Inhibición del SGLT Con la inhibición del SGLT2 se consigue reducir los niveles de glucosa plasmática 125 Adaptado con autorización de Abdul-Ghani, DeFronzo RA. Excreción urinaria de glucosa (g/día) Diabetes tipo 2 con inhibidor SGLT2 RT G RT G RT G Inhibidor SGLT2 Sujeto sano 180 mg/dl DM2 240 mg/dl Glucosa plasmática (mg/dl)

48 Características de la insulina Cómo funciona Unión al receptor de insulina Disminución esperada de la HbA1c 1.5% a 3.5% Sin dosis máxima+++ Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32: Eventos adversos Hipoglucemia Efectos en el peso Ganancia de peso de ~2 4 kg Efectos CV Efecto benéfico sobre TG y C-HDL La ganancia de peso puede tener efectos adversos en el riesgo CV. HDL: lipoproteínas de alta densidad TG: triglicéridos CV: cardiovascular

49 ADA/EASD 2012 Inzucchi, Management of hyperglucaemia in type 2 diabetes- A patient centered approach. Psistion statement of ADA and EASD, Diabetes Care 2012, early on line Monoterapia inicial Eficacia ( HbA1 C ) Hipoglucemia Peso Eventos adversos Costo Combinación de dos fármacos Eficacia ( HbA1 C ) Hipoglucemia Peso Eventos adversos Costo Combinación de tres fármacos Estrategias complejas con insulina Dieta, incremento de la actividad física y control de peso Metformina Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemias Bajo Si se requiere alcanzar cifras de HbA1c individualizadas, para la meta después de 3 meses, proceda con el uso de combinación de dos fármacos (el orden no denota ninguna preferencia específica) Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemias Bajo Metformina+ Si se requiere alcanzar cifras individualizadas HbA1c después de 3 meses, se recomienda proceder con la combinación de 3 fármacos (el orden no denota ninguna preferencia específica) + TZD Metformina+ I-DPP4 I-DPP4 TZD TZD O O O O O A. GLP-1 A. GLP-1 Insulina Insulina Insulina TZD Alta Bajo riesgo Ganancia Edema, ICC, Fx Alto I-DPP4 Intermedio Bajo riesgo Raro Alto Agonistas de GLP-1 Alta Bajo riesgo Pérdida GI Alto Insulina (basal) La más alta Riesgo alto Ganancia Hipoglucemias Variable Sulfonilurea TZD I-DPP4 Agonistas de GLP-1 Insulina (basal) SU Insulina Si la combinación inclusive con insulina basal ha fallado para alcanzar las metas de HbA1c después de 3-6 meses, proceda a una estrategia más compleja con insulina, usualmente en combinación con uno o dos agentes no-insulínicos Insulina (múltiples dosis diarias) SU SU TZD I-DPP4 A. GLP-1

50 Algoritmo de control glucémico Modificación del estilo de vida (incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico) A1c <7.5 entrada A1c 7.5 entrada A1c >9 entrada Monoterapia* Sin síntomas Síntomas Reprinted with permission from American Association of Clinical Endocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19: Metformina GLP-1 AR DPP4-i AG-i SGLT-2** TZD SU/GLN Si la A1c es >6.5 en 3 meses, añada un segundo agente (terapia dual) Terapia dual* GLP-1 AR DPP4-i TZD SGLT-2** Insulina basal Met u otro Colesevelam agente 1ª línea 1ª línea Bromocriptine QR AG-i SU/GLN Met Si no está en meta en 3 meses, añada tercer agente (terapia triple) Segunda línea Terapia triple* u otro agente 1ª línea GLP-1 AR TZD SGLT-2** Insulina basal DPP4-i Colesevelam Bromocriptine QR AG-i SU/GLN Si no está en meta en 3 meses, proceda iniciar o intensificar insulina Terapia dual o Terapia triple Insulina ± otros agentes Añada/intensifique insulina Pocos eventos adversos Posibles beneficios Use con precaución Progresión de la enfermedad * El orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso. ** Basado en los estudios clínicos fase 3.

51 Combinación de agentes orales antidiabéticos Principio: dos agentes orales con diferentes tipos de acción pueden tener efectos aditivos hipoglucemiantes si queda aún suficiente función de célula β 1ª línea Metformina TZD SU/Megl Acarbosa Insulina Obesidad Metformina Si* Si Si Si Si Zacarías R 2010 TZD Si Si Si Si Si 2ª línea SU/Megl Mim Incret. DPP4i Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si TZD Si Si Si (Si) (Si) (Si) Acarbosa Si Si Si Si Si Insulina Si Si Si Si Si * TZD si MTF no es tolerada. Agentes antiobesidad (orlistat, sibutramina) no específicamente indicados como agentes antidiabéticos pero ampliamente usados.

52 Tratamiento Heart Disease and Stroke Statistics Update. A report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46-e215. American Diabetes Association. Standards of medical care in Diabetes Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11-S66. A pesar de la disponibilidad de múltiples opciones de tratamiento, como fármacos en monoterapia o en terapias combinadas, la implementación de las modificaciones del estilo de vida y la disponibilidad de Guías de Tratamiento bien definidas, los objetivos de la terapia y las necesidades terapéuticas de la Diabetes tipo 2 No se abordan adecuadamente!

53 Intervención temprana vs. tardía Estudio Brazo de reducción intensiva de HbA1c Número de pacientes/ Duración del estudio Severidad de la enfermedad Beneficio macrovascular ACCORD Meta: <6.0% Objetivo: 6.4% 1.4% desde BL en 4 meses. N =10, años. ECV o 2 factores de riesgo 10 desde el Dx. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358: ; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358: ; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360: : Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008:359; ADVANCE VADT Meta: <6.5% Objetivo: 6.5% 0.6% desde BL en 12 meses. Meta: 1.5% vs. estándar Objetivo: 6.9% 2.5% desde BL en 3 meses. N =11, años. N =1, años. Enfermedad vascular o 1 factor de riesgo 8 años. 12 años desde el diagnóstico. No UKPDS 80 Meta: GPA < mg/dl Objetivo de intervención: 7.0% Seguimiento: 7.7% N =4, años. Recién diagnosticados. Si

54 Cuáles son los objetivos del tratamiento para el paciente diabético? Táctica Estrategia Misión Cortesía Dr. Alcocer Alcanzar las metas Disminuir el riesgo Aumentar el tiempo de vida con calidad

55 Limitaciones de terapias actuales VO Incremento de peso corporal o incapacidad de perder peso. Riesgo de hipoglucemia Con subsecuente incremento de riesgo cardiovascular y mortalidad. Deterioro en la función de las células β (incapacidad de preservar su función): Se correlaciona con la pérdida de control glucémico. Necesidad de escalar el número de terapias. Pobre eficacia en el control glucémico en pacientes con falla avanzada de célula β (medicamentos secretagogos): Pacientes de reciente diagnóstico. Pacientes con falla secundaria a tratamiento con combinación de hipoglucemiantes orales.

56 Perfiles de medicamentos antidiabéticos Met DPP-4i GLP-1 RA TZD AGI COLSVL BCR-QR SU/GLN Insulina SGLT-2 PRAML Hipo Moderado/ severo/medio Moderado a severo Peso Pérdida ligera Pérdida Ganancia Ganancia Ganancia Pérdida Pérdida Endocr Pract.2013;19(No.2) Renales y genitourinario Etapa de contraindicación 3B, 4, 5 Puede ser necesario ajustar la dosis (excepto con linagliptina) Exenatida contraindicada CrCL <30 Puede empeorar la retención de líquidos Mayor riesgo de hipoglucemia y de retención de líquidos Mayor riesgo de hipoglucemia Infecciones Gastrointestinales Moderado Moderado Moderado Medio Moderado Moderado Falla cardiaca Moderado Cardiovasculares Beneficio Seguro? Óseos Pérdida ósea moderada? Pérdida ósea Pocos eventos adversos o posibles beneficios Usar con precaución Probabilidad de eventos adversos

57 El control glucémico se deteriora Convencional* Glibenclamida Metformina Rosiglitazona Metformina UKPDS Insulina ADOPT Glibenclamida UKPDS 34. Lancet 1998:352:854 65; Kahn et al., (ADOPT). NEJM 2006;355(23): Mediana de HbA1c (%) Objetivo recomendado de tratamiento <7.0% Años de tratamiento Tiempo (años)

58 Tipos de insulina Tradicionales (humanas): Tecnología recombinante. Molécula idéntica a la insulina humana. Insulina regular o simple (R) (prandial). Insulina + protamina = NPH o N (basal). Modernas (análogas): Tecnología recombinante. Molécula idéntica a la insulina humana + modificación de la cadena de aminoácidos. Ejemplo: insulina aspart, glulisina, lispro. De acción ultrarrápida (prandial). Ejemplo: insulina detemir, glargina, degludec. De acción ultralenta (basal).

59 Por qué modificar una insulina idéntica a la producida normalmente por el páncreas? Se hace el diagnóstico de Diabetes cuando la HbA1c es 6.5%. Prueba HbA1c: Medición precisa de los niveles glucémicos crónicos correlacionados con el riesgo de complicaciones de la Diabetes. Ventajas sobre las mediciones de glucosa que se realizan en los laboratorios.

60 Absorción de la insulina Insulinas de larga duración Insulina de corta duración (soluble) Capilar Cristal o partícula de insulina Hexámero Dímero Monómero

61 Insulinas disponibles Insulina de acción ultrarrápida Lispro, aspart, glulisina Insulina de acción rápida Regular, simple o R Insulina de acción intermedia NPH o lenta Insulina de acción prolongada Premezclas de insulina Glargina, Detemir, Degludec NPH + R(70/30) NPL + Aspart 30/70 NPL + Lispro 25/75 50/50

62 Tipos de insulina basal Acción intermedia (NPH) Acción ultralenta (detemir o glargina) Análogos de acción muy prolongada (degludec) Inicio 1-3 h h h Rossetti P, et al. Arch Physiol Biochem 2008;114(1): Pico 5-8 h No hay pico con glargina. Con detemir dosis-dependiente No hay pico de acción y la dosis se va acumulando para estabilizarse. Duración Hasta 18 h h (detemir); h (glargina) Hasta 72 h

63 Insulinas basales: NPH, glargina y detemir Heise T et al. Diabetes 2004;53: Infusión de glucosa (mg/kg/min) NPH Insulina glargina Insulina detemir Tiempo (horas)

64 Controlar la hiperglucemia de ayuno reduce los niveles de glucemia durante las 24 horas Adapted from Polonsky K, et al. N Engl J Med, 1988;318: Glucosa en plasma (mg/dl) Hiperglucemia debido a un incremento de glucosa en ayuno Desayuno Comida Cena DMT2 Normal Glucosa en plasma (mmol/l) Tiempo del día (horas) Comparación de los niveles de glucosa x 24 horas en sujetos control vs. pacientes con Diabetes (p<0.001).

65 Meta de glucemia en ayuno Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29: GPA (mmol/l) GPA (mg/dl) Zona objetivo Zona de hipoglucemia Día Promedio de GPA

66 Meta de glucemia en ayuno Adapted from Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29: GPA (mmol/l) GPA (mg/dl) Zona objetivo Zona de hipoglucemia Día Promedio de GPA

67 Una manera sencilla de agregar y ajustar la insulina basal Iniciar con una inyección única de insulina basal: Iniciar Al acostarse o por la mañana, con insulina de acción prolongada, o Al acostarse, con insulina de acción intermedia. Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32: Ajustar Incrementar dosis en 2 U c/3 días hasta que la GPA sea mg/dl. Si GPA es >180 mg/dl, incremente la dosis en 4 U c/3 días. Revisar GPA diario En un evento de hipoglucemia o GPA <70 mg/dl: Reduzca la dosis de insulina de la noche en 4 unidades, o un 10% si es >60 unidades. Vigilar Continuar régimen y revisar HbA1c cada 3 meses

68 Después de 2-3 meses Si la HbA1c es <7%: Continuar el régimen y revisar la HbA1c cada 3 meses. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; Si la HbA1c es 7%: Si GPA es > rangos de objetivo: Ajustar la insulina basal. Si la GPA está en rangos de objetivo: Intensificar la terapia con insulina.

69 Características de la insulina prandial Acción rápida (aspart, lispro, glulisina) Acción corta (Insulina humana regular) Inicio 5-15 minutos minutos Adaptado de Hirsch IB, N Engl J Med 2005;352: Pico minutos 2-3 horas Duración 4-6 horas 8-10 horas

70 Los análogos de insulina de acción rápida reducen el riesgo de hiperglucemia posprandial y de hipoglucemia tardía Bolli GB, Av Diabetol 2007;23: Insulina libre en plasma (µu/ml) Comida Insulina subcutánea Mejor control de la glucosa sanguínea posprandial Valores normales posprandiales Insulina humana regular (IHR) Insulina lispro, aspart, o glulisina Menor riesgo de hipoglucemia tardía posprandial Tiempo después de la inyección de insulina o de la ingestión de alimento (horas)

71 Intensificar la insulina si la A1c aún es 7% o no se encuentra en objetivo Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; La ADA/EASD recomienda el ajuste incremental de la insulina prandial para intensificar el régimen de insulina basal Si la glucosa plasmática en ayuno (GPA) está en rangos de objetivo pero la HbA1c es 7%, revisar la glucosa sanguínea antes de la comida, cena y al acostarse Agregar Si la glucosa sanguínea antes del desayuno está fuera de rango: Si la glucosa sanguínea antes de la comida está fuera de rango: Si la glucosa sanguínea antes de acostarse está fuera de rango: Adicionar una insulina de acción corta o rápida en el desayuno. Adicionar insulina NPH en el desayuno o una insulina de corta o rápida acción en la comida. Adicionar una insulina de corta o rápida acción en la cena.

72 Inicio y ajuste de la insulina prandial Puede iniciarse usualmente con ~4 U. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; Ajustar con 2 U cada 3 días hasta que la glucosa plasmática posprandial se encuentre en rango. Cuando se inicia la insulina prandial, se debe descontinuar los secretagogos de insulina.

73 Después de 2-3 meses Si la HbA1c es <7%: Continuar el régimen y revisar el nivel de HbA1c cada 3 meses. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; Si es 7%: Revisar la glucosa sanguínea prealimento. Si está fuera de rango, continuar intensificando la terapia de insulina con la introducción de una segunda inyección de insulina prandial.

74 Objetivo de la insulinización 75 Insulina en plasma (µu/ml) Secreción fisiológica Insulina prandial Insulina basal 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Horario Desayuno Almuerzo Cena

75 Esquema basal: antidiabéticos orales + análogo de insulina de acción prolongada Insulina Aplicación de análogo de acción prolongada Insulina endógena Antidiabético oral Análogo de la insulina de acción prolongada 20 0 Desayuno Comida Cena Antidiabéticos orales

76 Ventajas de la terapia con insulina Es el medicamento más antiguo y con mayor experiencia clínica. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; El más efectivo en la disminución de la glucemia: Puede reducir cualquier nivel elevado de HbA1c. Sin dosis máximas de insulina. Efectos benéficos en triglicéridos y C-HDL.

77 Desventajas de la terapia con insulina Ganancia de peso ~2-4 kg: ± proporcional a la corrección de glucemia. Resultado de glucosuria. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; Hipoglucemia: Las tasas de hipoglucemia severa en pacientes con Diabetes tipo 2 fueron bajas en los ensayos clínicos de tratamiento-hasta-objetivo (comparado con la Diabetes tipo 1): Diabetes tipo 1: 61 eventos por 100 pacientes/año. Diabetes tipo 2: 1 a 3 eventos por 100 pacientes/año.

78 El tratamiento con insulina se demora innecesariamente En promedio, los médicos retardan el inicio de administración de insulina 8.1 años después de diagnosticar Diabetes tipo 2. Casi la mitad de los pacientes (47%) se aplicaría insulina si su médico se lo recomendara. Snoek FJ, et al. Diabetic Medicine 2006;23(s4):Abstract 699 Paciente, encuesta SHARED 91 % de los pacientes con medicamentos orales quiere participar más en la toma de decisiones sobre el tratamiento. si mi doctor me dice que debo hacerlo, no dudaré. Él sabe.

79 Tratamiento con insulina La terapia con insulina basal controla a un grupo de pacientes (al principio), pero puede ser insuficiente pues no logra el control de la glucosa posprandial. Si no se logra un control adecuado de glucosa posprandial, el empleo de insulinas con efecto prandial es indispensable y su implementación no debe retardarse.

80 Tratamiento de la Diabetes tipo 2 Se requieren múltiples fármacos combinados para corregir múltiples defectos fisiopatológicos. La terapia actual debe basarse en las alteraciones fisiopatológicas conocidas y no sólo en la reducción de A1C. Debe iniciarse temprano, en la historia natural de la enfermedad, previo a que progrese la falla de las células β.

81 Equilibrio entre buen control glucémico y bajo riesgo de hipoglucemia Control glucémico Hipoglucemia

82 Tratamiento de la Diabetes tipo 2 Los pacientes deben tener mayor participación y aportación en las Committee on Quality of Health Care in America, Institute of Medicine. Crossing the Quality Chasm: A New Health System for the 21st Century. Washington, DC: The National Academies Press; Available at: sbn= decisiones finales de tratamiento.

83 Gracias Dra. María Guadalupe Castro Martínez Médico Internista