ALTA TECNOLOGÍA: DE LA TRANSICIÓN TECNOLÓGICA A LA TRANSICIÓN CLÍNICA. OLIGOMETÁSTASIS

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1 ALTA TECNOLOGÍA: DE LA TRANSICIÓN TECNOLÓGICA A LA TRANSICIÓN CLÍNICA. OLIGOMETÁSTASIS Dr. Antonio J. Conde Moreno CHP Castellón

2 I. Halsted 1907: Ca. de mama siempre se disemina vía linfática locorregional la enfermedad se puede curar si se dx en un estadío precoz. II. Hellman 1994: Ca. de mama siempre metastatiza aparecen tan precozmente, que las terapias locales son menos importantes que el microambiente tumoral o terapias sistémicas. I. Fisher 1980, Hellman 2005: Spectrum hypothesis rango entre enf. local y la enf. diseminada en el momento del diagnóstico. Halsted WS. I. The results of radical operations for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907; 46: Hellman S. Karnofsky Memorial Lecture. Natural history of small breast cancers. J Clin Oncol 1994; 12: Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer a personal adventure: the David A. Karnofsky memorial lecture.cancer Res 1980; 40: Hellman S, Weichselbaum RR. Importance of local control in an era of systemic therapy. Nat Clin Pract Oncol 2005; 2:

3 Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicos aleatorizados. Todas han influido en nuestra práctica clínica. Ninguna describe la progresión del cáncer a nivel biológico. T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmente durante un largo periodo de tiempo ( años ).

4 Ninguna de ellas se ha testado con ensayos clínicos aleatorizados. Todas han influido en nuestra práctica clínica. Ninguna describe la progresión del cáncer a nivel biológico. T. Progresión: Acúmulo de mutaciones somáticas adquiridas y reordenamientos cromosómicos, que se sumaban gradualmente durante un largo periodo de tiempo ( años ). Fenotipo metastásico: adhesión celular alterada, intravasación, supervivencia en la circulación Sin embargo, algunos tumores primarios tienen una inadecuada capacidad en uno o en varios de estos mecanismos : latencia tumoral.

5 El estado del huesped influye en el desarrollo tumoral. Distintos enfermos, distintas enfermedades.

6 Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development. Cell 144, 27 40, January 7, 2011 Mutaciones clave disparan cambios moleculares catrastróficos causando el cáncer. Ocurriría como mínimo 2 3% de todos los tumores, >25% t. óseos Chromothripsis (Stephens 2011): cientos de reajustes genómicos ocurren en un evento celular aislado, y es improbable que ocurran de una manera acumulada y aleatoria a lo largo del tiempo.

7 Puede que un N limitado de metástasis ocurran primero (oligometástasis) y luego otras aparezcan como siembras a partir de éstas tras conviertirse en genéticamente inestables.

8 Las metástasis surgen de una expansión clonal, los clones con ventajas selectivas dan lugar a metástasis si estos clones son destruidos (p.e. con SBRT ) teóricamente podríamos reducir el potencial metastásico.

9 Cambio de Paradigma Thomas Kuhn paradigm shift TENEMOS EVIDENCIA CLINICA QUE DENTRO DE LOS PACIENTES METASTASICOS HAY DISTINTAS EVOLUCIONES DE LA ENFERMEDAD

10 Situación en la que un paciente presenta enfermedad a distancia en un número limitado de regiones. Tumor primario controlado o no. 1 o varias metástasis a distancia/recurrencias (gen. 1) en 1 o varios órganos (gen. 1). Primario está controlado. 1 o varias met/rec. se pueden tratar con tratamiento local. No hay más met/rec. que las descritas. Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol 1995;13:8 10. Niibe Y, Hayakawa K Jpn. J. Clin. Oncol. 2010;40:

11 Número Localización Histología - Sync/Metacrónicas RADIOTERAPIA ABLATIVA PALIATIVA Y. Niibe, J.Y. Chang, H. Onishi, J. Salama, T. Hiraki, H. Yamashita.Pulmonary Medicine Volume 2013, Article ID , 3 pages.

12 M: -MIC: circulating cancer cells persisting after surgery or radiation treatment of the primary tumor and regional nodes, 0.1 mm or 100 m M1MIC: micrometastases, 0.2 mm to 2.0 mm in size (200 m to 2000 m). -M1: a solitary metastasis in a single organ. -M2: oligometastases, designate number and limited to 1 organ (5 nod., 5 cm in total). -M3: multiple metastases, lim. 1 organ site -M4: multiple metastases, multiple organs. Serum molecular markers: S0: not detectable. S1: detectable, low level. S2: intermediate level. S3: high level. Host status (modified Karnofsky scale): -H0: normal activity; asymptomatic -H1: symptomatic; fully ambulatory -H2: symptomatic; in bed 50% of time -H3: symptomatic, in bed 50% of time, not bedridden -H4: 100% bedridden Stage IV needs to be modified (similar to Hodgkin s disease). -A. No systemic signs: minimal 5% weight loss, minimal lab abnormalities. -B. Systemic signs: 100% weight loss, cachexia, fevers nexplained, la abnormalities, i.e. altered lung function, abnormal liver enzymes, etc. Binomio edad/estado general. Solitary Metastases: Illusion Versus Reality. Rubin et al. Semin Radiat Oncol :

13 1. Administrar verdaderas dosis ablativas por el límite de tolerancia de los tejidos sanos y el fraccionamiento. Pero ahora las nuevas tecnologías los permiten.

14 2. La idenficicación de los verdaderos pac. Oligometástasicos. PET> TAC y RMN: Permiten seleccionar a los pacientes.

15 3. Diferentes Cohortes de oligometastásicos. Oligomet. al diagnóstico: Sync-Oligometastases. Oligomet. tras tto. Citoreductor: inducidas. Oligomet. tras tto. Curativo locorregional: de novo. Probablemente tendrán diferentes pronósticos y necesitarán diferentes enfoques terapeúticos. MacDermed et al. A Rationale for the Targeted Treatment of Oligometastases With Radiotherapy. Journal of Surgical Oncology 2008;98:

16 1. Largo intervalo entre el tto del 1 y la aparición de las metástasis. 2. Alto % de crecimiento tumoral de la met. respecto al 1. Withers y Lee: A mayor tiempo de duplicación transcurrido entre la exéresis del 1 y la detección clínica de la metástasis lider, mayor probalilidad de que realmente se trate de una distribución Oligometastásica. Withers HR, Lee SP. Modeling growth kinetics and statistical distribution of oligometastases. Semin Radiat Oncol 2006; 16:

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18 Determinado subgrupos de pacientes, los verdaderamente oligometastásicos, se pueden beneficiar de un tratamiento ablativo con altas dosis pudiendo cambiar su pronóstico, y por tanto no recibir sólo un tto paliativo. METÁSTASIS ENFERMEDAD INCURABLE RADIOTERAPIA PALIATIVA METÁSTASIS IN P I

19 (SBRT-SABR-SRS) ALTAS DOSIS ALTA CONFORMACIÓN ALTA PRECISIÓN A strong recommendation can be made with low-quality evidence that radiosurgery should be considered over conventional fractionated radiotherapy for the treatment of solid tumor spine metastases in the setting of oligometastatic disease and/or radioresistant histology in which no relative contraindications exist. Gerszten PC, Mendel E, Yamada Y. Radiotherapy and radiosurgery for metastatic spine disease: What are the options, indications, and outcomes. Spine 34(22S):S78-92, 2009

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21 Dosis única de 21-24Gy 90% Control local. Fraccionamiento de 800 a 950 cgy x 3. Histology 3 Yr Local Control Breast 98% GI 98% H&N 93% Lung 98% Melanoma 90% Unknown 91% Prostate 98% Renal 89% Sarcoma 96% Thyroid 92% 413 patients Los avances en tecnología deben traducirse en avances e innovaciones en biología. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 79, No. 4, pp , 2011

22 Dr.Yamada MSKCC. Castellón 2012

23 RADIATION KILLS CELLS Primary Loss of reproductive ability caused by double strand breaks (DSB) in DNA 5Rs 1. Repair of sublethal cellular damage. 2. Repopulation of cells after radiation. 3. Redistribution of cells within the cell cycle 4. Reoxygenation of the surviving cells. 5. Radiosensitivity (intrinsic). These 5 factors can work in opposite directions depending on the particular tumor and the way in which the radiation is delivered a) 0-5 Gy is dominated by oxic cells. b) 5-12 Gy is dominated by hypoxic cells. c) > 12 Gy, it is suggested that indirect cell death due to vascular damage can enhance total cell kill. Tumor Hypoxia Is Likely to Be More Important for SRS/SBRT Than for Conventional Fractionation: Same BED: if n Fx expected tumor cell survival The worst situation is with a single dose, which gives a survival of approximately 10-2 compared with 10-5 with 30 daily fractions.

24 Clinical and Developmental Immunology 2011, Article ID , doi /2011/ LT-CD8+ SABR can induce cellular expression of MHC I, adhesion molecules, costimulatory molecules, heat shock proteins, inflammatory mediators, immunomodulatory cytokines, and death receptors to enhance antitumor immune responses.

25 Korman AJ, et al. Adv Immunol. 2006;90: Ac an moduladores: an CTLA4 Ipilimumab aumenta la ac vación de linfos T T-Cell Activation TCR HLA resting T cell CTLA-4 CD28 B7 T-Cell Inactivation T cell CTLA-4 T-Cell Remains Active T cell CTLA-4 Ipilimumab Ipilimumab se une al CTLA-4 y lo bloquea, de tal manera que provoca una activación permanente el linfocito T. APC APC APC

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27 Clinical practice of image-guided spine radiosurgery--results from an international research consortium.guckenberger M, et al. Radiat Oncol Low rate of thoracic toxicity in palliative paraspinal single-fraction stereotactic body radiation therapy. Gomez DR, et al.radiother Oncol Dec;93(3): Inmovilización. CT planificación 1-3mm (+MRI / mielograma /PET-CT) IMRT planning (VMAT-Rapid Arc-FFF) Spinal Cord MSKCC Dmax 14Gy

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29 Equipos: -Elekta Synergy -Elekta Axesse -Varian Trilogy (OBI) -Varian True Beam (TD 2400 UM/min) NO referencias indirectas (surrogates) visualización de tejidos blandos. Registro CT-CT con similar información.

30 CLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS: -Varios tipos de primarios y localizaciones. -Una sola localización (Pulmón, Hígado, Raquis, Ganglionares, Suprarrenales ) -Origen en un solo tipo de primario.

31 Baja toxicidad, buen Control Local diversos y diferentes escenarios. Factores Pronósticos Desfavorables: 309p No ADC - Cerebrales SyncOligomt - sexo masculino - BED<75Gy.

32 Buena tolerancia.y son pacientes médicamente inoperables Mejores resultados de CL y SG con BED 100 Gy. CONTROL LOCAL a 2 años 89 96%. SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por: Dinámica de la enfermedad PS del paciente (son inoperables!!!) Tratamientos pre y post-sbrt Rango entre 39 y 84% a 2 años. Faltan ensayos aleatorizados que comparen SBRT vs cirugía. Dados los buenos resultados, es una clara alternativa a la cirugía.

33 El objetivo primoldial es el Control local % a 2 años. SUPERVIVENCIA GLOBAL influenciada por: La complejidad de escenarios clínicos y de trayectoria de la enfermedad Constantes cambios de regimenes de QT y fármacos biológicos Reevaluación constante de las cifras de SG de acuerdo a los estándares actuales.

34 Dra. Carmen Rubio Servicio de Oncología Radioterápica Centro Integral Oncológico Clara Campal HM Universitario Sanchinarro

35 Opción clínicamente probada Control del dolor-síntomas Neurologicos-QoL: Tras cirugía Espinal Reirradiación espinal RTOG 0631 Phase II/III Schema Solitary (1-3) spine metastasis Inegibility: Lymphoma, Mieloma, RCC, Melanoma En desarrollo: Control del dolor vs RTE (Fase III RTOG) Radiosurgery (16 Gy) Phase II (43 pts) feasibility Phase III (240 pts 2:1) Radiosurgery (16 or 18 Gy) EBRT (8 Gy single dose) Follow-up 1. Pain score & QoL q month 2. Clinical and neuro exams q month 3. Imaging (MRI) q 2 months Tratamiento del Sd. Compresión Epidural (Ryu) Asociada a ttos. sistémicos

36 MAMA 85 lesiones SG a 2a 76% y SG a 4a 59%. Factores Favorables: Mama Afectación Ósea Exclusiva SBRT Puede contrinuir a SG PRÓSTATA, SARCOMA, RENAL Esquemas de 24Gyx1fx 18Gy xfx 16x1fx 30-24Gy/3fx CL 1a 91,8%

37 Esquemas entre 1-6 Fx. CL % SG muy influenciada por el 1. próstata

38 SBRT INTENCION RADICAL-ABLATIVA: Control Local 1a % ( >a > Dosis ) SG similar a Cirugía (Holy et al. 2011) No influenciado por: Sincrónicas vs. Metacrónicas, Unilateral vs Bilateral. Baja Toxicidad.

39 Consensuadas con American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurosurgeons (AANS/CNS) publicaciones y 36 ensayos clínicos aleatorizados.

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42 22p dx OligoMet Ca Próstata (55% 1 met) è Tto Ht+RT (65Gy) IMRT-3D-Dinámica. - 18F-Choline o C11-Acetate PET-CT. - Rec. ganglionar local: 9 RGDistal:6 Óseas:6 Visceral: m seguimiento (11-75m): -3 años SLRBq 63% SG 89%. -La variable asociada a SLRBq es la edad>61ª. Proponen un ensayo con Htcorta duración+rtaltas dosis vs HT intermitente. 34 pac /38 lesiones (15 pac reirradiados tras recaida local, 4 reirradiados tras recaida en anastomosis, 16 recaída ganglionar única, 3 metastasis. 30 pac diagnós co por [11C]colina PET/CT. -Dosis: HIPOFRACCIONADO P, 30 Gy/ 5 fx; A, 30 Gy/5 fx; LN 33 Gy/3 fx; M 36 Gy/3). -18/21 pac HT+ CBK-SRT (mediana duración 16.6 m). 16 recaída ganglionar única (Med Seguim 21.9m) - PET/CT Colina : 10 RC 1 EE 5 PE - PSA: 12 RC 1RP 2 EE 1 PE - Baja toxicidad 3 Metástasis (Med Seguim 13.7m): -2 retroperitoneales 1 ósea -1 presentó PE radiológica (fuera de campo de o) - 1 PE x é PSA. - 1 Respuesta completa. - Mediana de Supervivencia libre de progresión 11m (6-16m). No toxicidad. A Limited Course Of Androgen Depriva on And High Dose Targeted Radiotherapy Of Regional And/or Distant Oligometasta c Recurrences May Prolong Biochemical Free Survival In Prostate Cancer Pa ents. IJROBP Vol. 81, Issue 2, Supplement, Pages S445-S446 Jereczek-fossa et al. Int. J. Radia on Oncology Biol. Phys., Vol. 82, No. 2, pp , pac (64 met óseas) tratados con dosis única 20,2Gy ( Gy), Estudio uni-ins tucional: -18 F-colina PET/CT scan y standard CT previa SBRT. -19/40 pac HT + SBRT -8/40 pac QT previa SBRT. -Mediana seguimiento 14 meses (rango, 3-48 m). -30/40 pac (75%) tenían sólo 1 metástasis ósea. -El control local actuarial fue 95,5% a los 6, 12, y 24 m (controles de RMN y PET/CT). -Previa SBRT, la mediana de PSA fue 5.4 ng/dl, bajando a 2.7 ng/dl a los 3 m. - 1 pac. desarrolló def. neurológicos progresivos tras SBRT. Safety and feasibility of image-guided robo c radiosurgery for pa ents with limited bone metastases of prostate cancer. Muacevic A. et al.

43 24 pac. RBq tras RT-Cir ó Ci+RT 3Metástasis (óseas y/o ganglionares) NO HT PET-Colina SBRT (50Gy/10Fx) CL a 2a 100% SLP a 2a 42% 10pac recibieron HT: Med.SL HT 38m NO TOXICIDAD G3 Nuevas Metástasis >3Met o PSA>50 3Met Control Bq HT PET-Colina SBRT (50Gy/10Fx) SBRT puede retrasar el inicio de la HT! Clin Genitourin Cancer Mar;11(1):27-32.

44 Antonio J. Conde Moreno CHP Castellón

45 Produce un elevado control de las met tratadas (~80%). ±20% pac libres de progresión 2-3 ã tras SBRT. La toxicidad es baja. A considerar en pac con met aisladas (<3-5), y con ILE previos > 6m. Necesitamos ensayos aleatorizados q establezcan si aumenta SLP/SGl así como su comparación frente a Cirugía. Los pacientes que más se benefician: Gran intervalo libre de enfermedad. Mama-Próstata> Pulmón>CR 1 a 3 metástasis Metástasis pequeñas Altas dosis de Radiación (BED >100 Gy) Tree AC, Khoo VS, Eeles RA, et al. Stereotactic body radiotherapy for oligometastases. Lancet Oncol 2013; 14: e28 37

46 +133 SBRT. 53 de Oligometástasis. 18 sobre metástasis espinales. Status R R R R R R R R R R Study Phase II Non-systemic Treatment for Patients With Low-volume Metastatic Prostate Cancer. Stereotactic Body Radiotherapy for Spine Tumors Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for Spinal/Para-Spinal Metastases Spinal met_radiosurgery/sbrt Study Phase II Trial of Stereotactic Radiation Therapy (SRT) Versus SRT Plus Vertebral Augmentation Procedure (VAP) for Vertebral Metastasis Kypho-IORT: Intraoperative Radiotherapy During Kyphoplasty for Spinal Metastases Stereotactic Body Radiation Therapy and Vertebroplasty in Treating Patients With Localized Spinal Metastasis Image-Guided Radiosurgery or Stereotactic Body Radiation Therapy in Treating Patients With Localized Spine Metastasis Stereotactic Radiosurgery (SRS) Randomized Study of Stereotactic Body Radiotherapy vs. Conventional Radiation for Spine Metastasis

47 Selección apropiada de pacientes. Asociar tratamientos sistémicos.

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49 Tenemos suficientes evidencias clínicas y moleculares para clasificar los pacientes dentro del E IV. Realizar un diferente enfoque a un paciente Polimetastásico, Oligometastásico u Oligorrecurrente dado que son entidades distintas. SBRT/SABR/SRS a día de hoy son alternativas para los pacientes oligometastásicos.

50 REUNION CONSENSO SEOR SBRT OLIGOMETÁSTASIS Definición para cada localización/patología. Indicaciones. Requerimientos diagnósticos y tecnológicos Dosis. Esquemas de Fraccionamiento. Coste Eficacia.

51 Papel de SBRT Metástasis: SBRT está cambiado completamente la forma en que nos acercamos a los pacientes con enfermedad oligometastática al igual que ha hecho radiocirugía intracraneal por enfermedad / metástasis cerebral. Curativa SBRT Paliativa

52 GRACIAS