XIX. Metabolismo de los lípidos

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1 XIX. Metabolismo de los lípidos Síntesis de ácidos grasos saturados. A pesar de que son estructuralmente muy similares las etapas de la síntesis de los ácidos grasos se efectúan por una ruta totalmente diferente a la de su oxidación. Ambas, la síntesis y la degradación, se realizan en etapas de dos carbonos. Sin embargo, la oxidación da como resultado un producto de dos carbonos, el acetil-oa, en tanto que la síntesis requiere un sustrato de tres carbonos, el malonil-oa. el cual transfiere una unidad de dos carbonos a la cadena en crecimiento. En el proceso se libera un 2 por cada incorporación. La energía reductora para la síntesis es suministrada por NADP, en tanto que la oxidación depende del NAD + y FTE o coenzima Q. Los intermediarios de la oxidación de los ácidos grasos son derivados de la oa, mientras que en la síntesis intermediarios están fijos como tioésteres a proteínas transportadoras de acilos (AP por acil-carrier-protein en inglés). Diferentes enzimas catalizan las reacciones de oxidación, mientras que una única proteína multifuncional de dos cadenas polipeptídicas idénticas cataliza la mayor parte de las reacciones biosintéticas en mamíferos o en bacterias. Finalmente, en los eucariotes, la oxidación de los ácidos grasos tiene lugar sobre todo en las mitocondrias, mientras que la síntesis tiene lugar en el citosol. La síntesis de ácidos grasos en las células de los mamíferos tiene lugar en gran parte en el hígado y los adipocitos. En determinadas condiciones, también puede encontrarse el sistema de biosíntesis de ácidos grasos en otras células o tejidos, como por ejemplo en las células de la glándula mamaria durante la lactancia. En los eucariotes la síntesis de los ácidos grasos se puede dividir en tres etapas. En la primera, el acetil-oa mitocondrial es transportado hacia el citosol. En seguida, la carboxilación del acetil-oa genera malonil oa, el sustrato para las reacciones de alargamiento que extienden la cadena de acidos grasos. Esta reacción de carboxilación del acetil-oa es la etapa regulada de la síntesis de ácidos grasos. Por último, el ensamblado real de la cadena de ácidos grasos es llevado a cabo por la ácido graso sintasa. En los procariotes el mecanismo es similar y está representado sólo por las dos últimas etapas mencionadas. Etapa 1. Transporte del acetil-oa hacia el citosol. La síntesis de ácidos grasos en el citosol de los eucariotes requiere que el acetil-oa sea suministrado por las mitocondrias, en donde es producido. En el estado de alimentación, los ácidos grasos son sintetizados a partir del acetil-oa producido por el metabolismo de los carbohidratos. La exportación del acetil oa de las mitocondrias se logra por el sistema de transporte del citrato. El transporte es indirecto. lo cual requiere una serie de etapas. En la primera, el acetil-oa de las mitocondrias se condensa con el oxaloacetato en una reacción catalizada por citrato sintasa (primer reacción del ciclo de Krebs). En seguida, el citrato es transportado fuera de la mitocondria utilizando la proteína transportadora que intercambia citrato por un ácido dicarboxílico (α-cetoglutarato o malato). En el citosol, el citrato es roto para formar oxaloacetato y acetil-oa en una reacción que es catalizada por la citrato liasa y requiere ATP. Una vez que se ha generado el acetil-oa citosólico, se requieren un par de etapas posteriores para regresar los carbonos restantes del citrato original a la mitocondria. La malato deshidrogenasa citosólica, una isozima de la malato deshidrogenasa mitocondrial cataliza la reducción de oxaloacetato a malato, con conversión de NAD a NAD +. En seguida, el malato es descarboxilado, una reacción catalizada por una enzima málica, con reducción de NADP + a NADP. on este par de reacciones, el sistema de transporte de citrato sirve no sólo al transporte del acetil-oa de la mitocondria al citosol sino que también genera NADP citosólico. Se requieren los equivalentes reductores del NADP para las etapas posteriores de la síntesis de los ácidos grasos. El piruvato recién formado puede ser

2 carboxilado para formar oxaloacetato en una etapa que requiere ATP o puede ser convertido en acetil-oa por la acción del complejo de la piruvato deshidrogenasa, en esta forma se completa el ciclo de reacciones. Las condiciones dentro de la célula determinan el destino del piruvato. Una segunda fuente de NADP para la síntesis de los ácidos grasos es la ruta de las pentosas fosfatos, la cual contribuye con aproximadamente la mitad del NADP que se requiere para la síntesis general de los ácidos grasos, el resto proviene de la reacción de la enzima málica del sistema de transporte de citrato. Etapa 2. Síntesis del malonil-oa. La segunda etapa de la síntesis de los ácidos grasos consiste en la carboxilación del acetil-oa del citosol para formar malonil-oa. Esta reacción es la etapa clave en la regulación de la síntesis de ácidos grasos y es catalizada por la enzima acetil-oa carboxilasa dependiente de biotina. En las bacterias, tres subunidades proteínicas diferentes llevan a cabo esta conversión: una de ellas es una proteína transportadora de biotina y carboxilo (BP por biotin carboxyl carrier protein) y las otras dos son enzimas, una biotina carboxilasa y una transcarboxilasa. En los animales y las levaduras, todas estas actividades están contenidas dentro de una cadena polipeptídica única. La carboxilación del acetil-oa se efectúa en dos pasos sucesivos. Primero, la - activación dependiente de ATP del forma carboxibiotina. Inmediatamente, el 2 activado es transferido al acetil-oa para formar malonil-oa. Proteina Proteina N N N N S - ATP ADP + Pi R N N S Resto lisina de la BP Biotina BP-carboxi-Biotina BP R N N S + S-oA R N N S + S-oA BP-carboxi-Biotina Acetil-oA BP-Biotina Malonil-oA La acetil-oa carboxilasa es regulada los acil-oa libres. Estos, en concentración suficiente inhiben alostéricamente la enzima y, a una concentracion menor, incrementan la actividad de una proteín-kinasa que cataliza la fosforilación y la inhibición resultante de la enzima. La capacidad de los derivados de los ácidos grasos para regular la acetil-oa

3 carboxilasa es fisiológicamente apropiada una concentración incrementada de ácidos grasos causa una disminución en la velocidad de la primera etapa comprometida en su síntesis. Etapa 3. Alargamiento de la cadena de los ácidos grasos saturados. Las etapas finales de la síntesis de ácidos grasos son catalizadas por una ruta multienzimática en bacterias y por una enzima multifuncional en eucariotes. Los sustratos para la síntesis de los ácidos grasos son el malonil-oa, recientemente sintetizado y el acetil-oa. Estas moléculas son transferidas a un sulfhidrilo unido a una de las proteínas que participa en la ruta de síntesis. Este sulfhidrilo puede ser de una cisteína de la proteína o del grupo prostético fosfopanteteína, el mismo grupo que forma parte de la oa por lo que la transferencia no implica la generación de nuevos enlaces. En E. coli este grupo prostético esta fijado a AP, la proteína transportadora de acilos. Además de AP, en estas bacterias se utilizan siete enzimas en la síntesis de los ácidos grasos. Todas estas enzimas aparentemente están asociadas en un complejo multienzimático. En las plantas la situación es totalmente equivalente, mientras que en los mamíferos, una única cadena polipeptídica, contiene todas las actividades catalíticas, y el grupo prostético está incorporado dentro de esta proteína multifuncional, cuya forma activa es un dímero. La enzima multifuncional de los mamíferos, es conocida como ácido graso sintasa. En todo caso, tanto en bacterias, como en plantas o mamíferos la secuencia de los pasos que llevan a la síntesis de un ácido graso es idéntica. La síntesis de los ácidos grasos se puede dividir en tres etapas. La primera de ellas involucra la incorporación de los precursores al complejo enzimático por formación de dos derivados tioéster y ruptura de los respectivos enlaces con la oa. En esta etapa intervienen dos enzimas transacilasas. La segunda implica la condensación de los dos precursores con el alargamiento concomitante de la cadena. En esta etapa interviene una enzima denominada β-cetoacil-ap Sintasa. Y la última implica la reducción de uno de los carbonos del sustrato alargado desde un estado ceto hasta metileno. Para ello se llevan a cabo dos reducciones y una deshidratación. Para que la reacción continúe, el acil-derivado alargado, tiene que transferirse al sitio que inicialmente ocupó el Acetilo del acetil-oa. De esta manera queda libre el sitio para que se incorpore un nuevo malonilo a partir del malonil-oa y se repita el alargamiento de la cadena dos carbonos más. En la figura se ilustra la secuencia completa. Las etapas se repiten hasta sintetizar una cadena larga de ácido graso. La síntesis de los ácidos grasos se denomina con frecuencia síntesis de palmitato porque el palmitato es el producto preponderante de estas reacciones. Una vez sintetizado un ácido graso del tamaño del palmitato, una última enzima denominada tioesterasa, permite la hidrólisis del enlace entre el palmitoilo y la proteína, liberando un ácido graso. Además se pueden formar otros ácidos grasos por reacciones auxiliares que se explicarán más adelante. 1. Incorporación. Se requieren dos enzimas. Una de ellas, la malonil oa:ap transacilasa cataliza la incorporación de la unidad de malonilo del malonil-oa a lo que denominamos sitio M (por malonilo) en la proteína AP, que contiene la fosfopanteteína. La acetil-oa:ap transacilasa transfiere la unidad de acetilo a un sulfhidrilo de una cisteína presente en las cercanías del sitio activo de la siguiente enzima de la ruta de síntesis, la cetoacil-ap sintasa. Este sitio es denominado sitio A, por que es el sitio de unión del acetilo inicial y de los acilos que se van alargando. 2. ondensación. La reacción catalizada por la cetoacil-ap sintasa (Sasa), comienza con la generación de un carbanión cuando el malonil-ap se descarboxila. Este carbanión produce un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico de la unidad acetilo que se encuentra ligada a la cisteína en el sitio A. El reordenamiento de los electrones en este intermediario, permite la liberación del sitio activo de la Sasa y genera un β-cetoacilo unido por un enlace tioéster con la proteína AP en el sitio M.

4 S-oA acetil-oa S-oA malonil-oa S-ys Sitio A S-oA Malonil-oA-AP Transacilasa Acil-oA Transacilasa S-ys acetil-sasa Sitio A S-AP Sitio M 2 malonil-ap S-AP Sitio M b-etoacil-ap Sintasa (Sasa) S-AP 2 Sitio M S-ys Sitio A 2 S-ys Butiril-Sasa Sitio A Acil-oA Transacilasa NADP + + b-etoacil-ap Reductasa (Rasa) Acetoacetil-AP S-AP Sitio M NADP + S-ys Sitio A S-AP Butiril-AP S-AP Sitio M NADP + NADP + 3 S-AP 2,3-trans-butenoil-AP Sitio M (crotonil-ap) 2,3-trans-enoil-AP Reductasa β-idroxi-butiril-ap Sitio M b-hidroxiacil-ap Dehidrasa En definitiva, en la primer etapa de la síntesis de un ácido graso, la Sasa cataliza la transferencia del grupo acetilo al malonil-ap, desprendiendo 2, a partir del último sustrato y formando acetoacetil-ap. Recuérdese que la síntesis de malonil oa comprende una carboxilación dependiente de ATP. Esta estrategia de la célula, que consiste primero en una carboxilación y después una descarboxilación de un compuesto, que se utiliza para una reacción sintética, da como resultado un cambio en la energía libre, favorable para el proceso a expensas del ATP que se consume en la etapa de carboxilación. Se observa una estrategia similar en la gluconeogénesis en mamíferos: el piruvato (3) es carboxilado para formar oxaloacetato (4), el cual es descarboxilado después para formar una molécula 3, el fosfoenolpiruvato. 3. Reducción. La cetona del β-cetoacil-ap es convertida en un alcohol, formando un β-hidroxiacil-ap (β-hidroxibutiril-ap en el primer ciclo) en una reacción dependiente de NADP catalizada por la cetoacil-ap reductasa. Inmediatamente, una deshidratasa cataliza la remoción de agua, con formación de un doble enlace de isomería

5 trans entre el carbono α y el β. El producto de la deshidratación, trans-2,3-enoil-ap (transbutenoil-ap en el primer ciclo), experimenta una reducción para formar un acil-ap de dos carbonos más de longitud (butiril-ap en el primer ciclo), en una reacción catalizada por la enoil-ap reductasa dependiente de NADP. El acil-ap resultante de cada vuelta de este ciclo, es finalmente transferido desde el sitio M, donde está unido durante las etapas de síntesis descriptas, hacia el sitio A, que se encontraba vacío desde la etapa de condensación. De esta manera el sitio M, vacío, puede incorporar otra unidad de malonilo, desde el malonil-oa, permitiendo el comienzo de una segunda vuelta del ciclo. Así, la síntesis de un ácido graso continúa, repitiendo el proceso a partir de la etapa de condensación entre el acil-ap (que sustituye al acetil-ap de la primer vuelta), y una nueva molécula de malonil-oa que entra en cada ronda. El malonil-oa aporta en cada ronda una unidad de dos carbonos que provoca el alargamiento de la cadena de ácido graso creciente, partiendo desde una unidad de acetilo, en la primer vuelta, a las unidades de acilo de las vueltas subsiguientes. Estas unidades de acilo se convierten siempre en los carbonos terminales de la molécula creciente. Las rondas de la síntesis continúan hasta que se forma el grupo palmitoil de 16. El palmitoil-ap es un sustrato para la enzima tioesterasa. la cual cataliza la liberación hidrolítica del palmitato y AP-S. La estequiometría general de la síntesis de palmitato a partir de acetil-oa y malonil- oa es: Acetil-oA + 7 Malonil-oA + 14 NADP + l4 + Palmitato NADP oas y, considerando la reacción de síntesis del malonil-oa a partir del acetil-oa y 2, con gasto de ATP: 8 Acetil-oA ATP + 14 NADP + l4 + Palmitato + 8 oas + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP + Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados. Se requieren enzimas adicionales para un alargamiento posterior de la cadena y la desaturación. Una de las nomenclaturas que más habitualmente se utiliza para identificar los ácidos grasos es aquella que indica el número total de carbonos y el número de dobles enlaces separados por dos puntos. Además, en el caso de existir dobles enlaces, se suele indicar la posición de uno de los carbonos que soporta esa doble ligadura después de la letra griega. Para ello, se elige entre los dos posibles la numeración del carbono más cercano al carboxilo. De esta manera el palmitato, un ácido graso saturado de 16 carbonos puede ser identificado como 16:0 y el ácido linoleico, un ácido graso de 18 carbonos e insaturado, con dos dobles enlaces, uno entre los carbonos 9 y 10 y el otro entre los carbonos 12 y 13 se identifica como: 18:2 9,12. El producto mas común de la ácido graso sintasa en plantas y animales es el palmitato (16:0) y el producto secundario es el estearato (18:0). La síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados puede realizarse por dos rutas alternativas. Una de ellas denominada anaeróbica se encuentra en bacterias y la otra, denominada aeróbica se encuentra en eucariotes. La ruta anaeróbica bacteriana implica que el doble enlace del ácido graso se incorpora en ausencia de oxígeno. La ruta comienza como la ruta tradicional de síntesis de ácidos grasos saturados, hasta que se obtiene el intermediario de 10 carbonos β-hidroxilado (β-hidroxidecanoil-ap). En este punto actúa una enzima deshidratasa, específica del derivado de 10 carbonos, que además es una isomerasa. La actividad deshidratasa produce el intermediario normal en la ruta de los ácidos grasos saturados, el 2,3-transdecenoil-AP. Este derivado puede seguir entonces la ruta normal. Sin embargo, si la actividad isomerasa actúa inmediatamente, el producto se isomeriza a 3,4-cis-decenoil-AP (10:1 3 ). La elongación de este producto, utilizando la ruta normal de los ácidos grasos

6 saturados por tres rondas más, incorpora 6 carbonos que se introducen entre el carboxilo terminal y el doble enlace. Por lo mismo la insaturación se aleja 6 posiciones del carboxilo y el producto de la síntesis será el ácido palmitoleico, 16:1 9. Por otro lado, la ruta aeróbica de incorporación de insaturaciones, que fue caracterizada en eucariotes, introduce los dobles enlaces una vez que los ácidos grasos saturados ya han sido sintetizados. Las enzimas que participan en esta reacción se denominan desaturasas y son específicas de posición con respecto a la doble ligadura que generan. Las desaturasas, que actúan en conjunto con una enzima denominada citicromo b 5 reductasa (que contiene una flavina como grupo prostético), tienen un mecanismo de reacción que involucra la participación de citocromos, 2 y NAD (o NADP). El 2 se utiliza para oxidar al mismo tiempo al ácido graso (por la generación de un doble enlace) y al NAD. 2 S-oA 2 - S-oA estearoil-oa 18:0 2 citocromos b 5 (Fe +2 ) reducido 2 citocromos b 5 (Fe +3 ) oxidado oleil-oa 18: citocromos b 5 reductasa (F) citocromos b 5 reductasa (F ) NAD + + NAD + Síntesis de ácidos grasos poli-insaturados. Las bacterias no poseen ácidos grasos con más de una insaturación, en cambio en los eucariotes se encuentran una gran variedad de ellos. La síntesis de estos ácidos grasos requiere un conjunto de enzimas que existen en el retículo endoplásmico o en las mitocondrias. Por ejemplo, las células animales contienen varias desaturasas que catalizan la formación de dobles enlaces hasta a nueve carbonos del extremo carboxílico de un ácido graso. Se conocen desaturasas de células animales que pueden incluir dobles enlaces en las posiciones 4, 5 y 6 además de la mencionada anteriormente que introduce una insaturación en 9. A diferencia de esta última, las desaturasas de posiciones 4, 5 y 6 no utilizan citocromo b 5 en la generación de dobles enlaces, pero su mecanismo de reacción aún no ha sido completamente dilucidado. Por otra parte, sólo las desaturasas de plantas catalizan la desaturación de dobles enlaces ubicados más allá de nueve carbonos del extremo carboxílico. Sin embargo los animales necesitan para su desarrollo de los ácidos grasos polinsaturados cuyos dobles enlaces se encuentran más allá del 9. Por esta razón, algunos de los ácidos grasos vegetales, por ejemplo el linoleato 18:2 9,12 se considera un ácido graso escencial, el cual los animales deben obligatoriamente adquirir en la dieta. El linoleato en particular, es el precursor del ácido araquidónico 20:4 5,8,11,14. El ácido araquidónico es un precursor de moléculas señalizadoras como los eicosanoides o puede actuar por sí mismo como segundo mensajero cuando se encuentra formando parte de tracilgliceroles o fosfolípidos. Por lo mismo el araquidónico es un compuesto escencial para todas las células animales.

7 La síntesis del ácido araquidónico se realiza en el retículo endoplásmico de las células de la mayoría de los animales en una ruta que comprende una serie de reacciones de desaturación y alargamiento. Las reacciones de alargamiento utilizan malonil oa y por ello depende de la actividad de acetil-oa carboxilasa que vimos en secciones anteriores. Sin embargo, las etapas de alargamiento son catalizadas por enzimas diferentes a la de ácido graso sintasa. Primero, el ácido linoleico, 18:2 9,12, se convierte en linoleil-oa en una reacción catalizada por una tiokinasa que consume dos enlaces de alta energía convirtiendo al ATP en AMP. Las siguientes etapas de esta síntesis involucran a dos desaturasas, una que introduce un doble enlace en 6 si ya existe uno previo en 9, y otra que introduce un doble enlace en 5 si ya existe una insaturación en 8. De esta manera el linoleil-oa (18:2 9,12 ) se convierte en el derivado tri-insaturado 18:3 6,9,12 por acción de la 6-desaturasa. Este derivado se elonga, por un sistema similar al de elongación de los ácidos grasos saturados, utilizando malonil-oa como cosubstrato, para rendir el ácido graso de 20 carbonos, 20:3 8,11,14. Nótese que la posición de los dobles enlaces se alejó dos unidades del carboxilo, después de la incorporación de la unidad de dos carbonos transportada por el malonil-oa. Finalmente por la acción de la 5-desaturasa, este derivado se convierte en araquidonil-oa. La hidrólisis de este derivado produce el ácido araquidónico, 20:4 5,8,11,14. Una característica inusual entre los animales con respecto al metabolismo de estos ácidos grasos, la presentan los felinos. Estos, como el resto de los animales son incapaces de sintetizar ácidos grasos insaturados donde las insaturaciones se encuentren más alla del 9. Pero, además, lo que los diferencia de los otros animales, tampoco poseen las enzimas 5-y 6-desaturasas. Por lo mismo, los felinos son incapaces de sintetizar el ácido araquidónico a partir de precursores vegetales. omo este ácido graso es escencial para su desarrollo, estos animales son carnívoros absolutos. Su dieta debe contener obligatoriamente tejidos de otros animales que han sintetizado para ellos, a partir de precursores vegetales, los ácidos grasos poliinsaturados de los que dependen. Metabolismo de los cuerpos cetónicos. La mayor parte del acetil-oa que proviene de la oxidación de los ácidos grasos es desviada al ciclo del ácido cítrico. Sin embargo, cuando existen grandes cantidades de acetil-oa, el ciclo del ácido cítrico es incapaz de oxidarlo completamente. En estos casos el acetil-oa se utiliza para sintetizar cuerpos cetónicos, acetoacetato y acetona. omo sus estructuras lo indican no todos los cuerpos cetónicos son cetonas. Sólo el y el acetoacetato son significativos en términos cuantitativos y metabólicos. La acetona se produce en pequeñas cantidades por la descarboxilación no enzimática del acetoacetato. Los cuerpos cetónicos son moléculas que se emplean como combustible en forma análoga a los ácidos grasos, de los cuales derivan. Aunque representan energía metabólica potencial menor que estos, pueden servir como lípidos solubles en agua que pueden ser NAD NAD + NAD NAD + Acetoacetato Acetona oxidados con más rapidez en los tejidos, por ejemplo, los del corazón y del riñón, que los ácidos grasos. En los vertebrados, durante la inanición, los cuerpos cetónicos se producen en cantidades grandes, elevando su concentración en la sangre hasta el punto en donde se convierten en un sustituto de la glucosa como combustible principal para las células del

8 cerebro. También son producidos en grandes cantidades en los individuos que padecen de diabetes mellitus no tratada, lo cual es equivalente en términos metabólicos a una inanición extrema. Los niveles de cetonas en la sangre de esas personas puede ser tan elevados, que la acetona se puede detectar en el aliento y en el sudor. En los mamíferos, el sitio de síntesis de los cuerpos cetónicos es el hígado. De hecho, los cuerpos cetónicos son poco oxidados en ese órgano y la mayor parte de ellos son utilizados por otros tejidos. En la figura se ilustra la vía de la síntesis de los cuerpos cetónicos, o cetogénesis, la cual tiene lugar en la matriz de las mitocondrias. Primero, dos moléculas de acetil oa se condensan para formar acetoacetil oa y oas en una reacción catalizada por una tiolasa. Esta reacción es la inversa de la reacción que ocurre en la última etapa de la β-oxidación. Después, una tercera molécula de acetil oa se adiciona al acetoacetil oa para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-oA (MG-oA). En esta reacción, catalizada por la MG-oA sintasa el tercer acetilo produce una condensación aldólica sobre el grupo ceto del acetoacetil-oa. En seguida la MG-oA liasa cataliza la ruptura del MG-oA en acetoacetato y acetil oa. La reducción del acetoacetato, dependiente de NAD, produce, catalizada por la deshidrogenasa. Ambos, el acetoacetato y el pueden ser transportados a través de la membrana de la mitocondria y de la membrana plasmática de las células hepáticas, para pasar al torrente sanguíneo donde son solubles. Desde allí, pueden llegar a otras células del organismo para ser utilizados como combustible. En el torrente sanguíneo, cantidades pequeñas de acetoacetato son descarboxiladas no enzimáticamente a acetona. 2 oas Acetil-oA Acetoacetil-oA Tiolasa oas oas oas Acetoacetil-oA Acetil-oA MG-oA Sintasa oas oas 3 β-hidroxi-β-metilglutaril-oa MG-oA MG-oA Liasa 2 oas Acetil-oA + Acetoacetato Acetona NAD + + NAD + Deshidrogenasa Después de la entrada del y del acetoacetato a las células de tejidos extrahepáticos, ambos compuestos entran a la mitocondria, en donde son convertidos en acetil oa y oxidados por el ciclo del ácido cítrico. El se convierte en acetoacetato en una reacción catalizada por una isozima de la deshidrogenasa distinta de la enzima hepática. En el hígado. la deshidrogenasa cataliza una reacción cercana al equilibrio. En otras células, la enzima cataliza la formación metabólicamente irreversible del acetoacetato. El acetoacetato reacciona con el succinil-oa para formar acetoacetil-oa en una reacción catalizada por la succinil-oa transferasa. La regeneración del succinil-oa a partir del succinato liberado, conlleva la utilización de dos enlaces de alta energía que en definitiva son los que se

9 utilizan para activar el acetoacetato a su éster con la oa. Entonces, el acetoacetil-oa es convertido en dos moléculas de acetil-oa por acción de la tiolasa. Deshidrogenasa β-cetoacil-oa Transferasa Acetoacetil-oA Tiolasa Succinil-oA oas oas 2 NAD + NAD + + Acetoacetato Succinato Acetoacetil-oA oas Acetil-oA 2 Acetona