FICHA TECNICA. Testoderm TTS

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1 FICHA TECNICA Testoderm TTS Testosterona 1. DENOMINACIÓN DEL PRODUCTO Testoderm TTS parche transdérmico 5 mg / 24 horas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada parche transdérmico Testoderm TTS contiene 328 mg de testosterona en un reservorio de gel a base de alcohol (área de la superficie activa 60 cm²) y proporciona una dosis de aproximadamente 5 mg de testosterona al día (24 horas). 3. FORMA FARMACÉUTICA Parche transdérmico. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Testoderm TTS está indicado en la terapia de sustitución de testosterona en varones adultos cuando se ha demostrado por pruebas clínicas y confirmado por determinaciones bioquímicas, la deficiencia o ausencia de testosterona endógena. 4.2 Posología y método de administración Adultos y ancianos Un parche Testoderm TTS proporciona una dosis nominal diaria de 5 mg de testosterona. El parche se aplica aproximadamente a la misma hora cada día, en el brazo, espalda o parte superior de las nalgas. No aplicar en el escroto. Testoderm TTS se debe llevar aplicado durante aproximadamente 24 horas y, después, se sustituye. El parche se puede aplicar en cualquier momento pero para seguir más estrechamente el patrón normal de testosterona sérica, es mejor aplicarlo por la mañana. El estado de equilibrio de los niveles séricos de testosterona se alcanza después del tercer día de tratamiento con Testoderm TTS. Para asegurar una dosificación apropiada, las concentraciones séricas de testosterona deben ser analizadas 2 4 horas después de la aplicación del parche, no antes del cuarto día de tratamiento. Si las concentraciones séricas de testosterona están bajas, se puede incrementar el régimen de dosificación hasta 2 parches, proporcionando una dosis diaria de 10 mg de testosterona. Debido a la variabilidad en los valores analíticos entre los laboratorios de diagnóstico, todas las medidas de testosterona deben ser realizadas en el mismo laboratorio. Para aplicar Testoderm TTS, se debe colocar la cara adhesiva del parche sobre un área de piel limpia y seca del brazo, espalda o parte superior de las nalgas, inmediatamente después de

2 retirar el parche de la bolsa de protección (la lámina protectora debe ser sacada antes de su aplicación). El área de piel seleccionada debe estar libre de sudor, grasa, inflamación o cualquier corte o abrasión. El parche debe ser presionado firmemente en la zona con la palma de la mano, durante alrededor de 10 segundos, asegurándose de que el contacto sea bueno, especialmente alrededor de los bordes. En el caso de que un parche se despegue durante las primeras 12 horas de llevarlo puesto, se debe aplicar el mismo parche si fuera posible. Si no fuera posible volver a aplicarlo, puede aplicarse un nuevo parche y se lleva puesto hasta el siguiente tiempo de aplicación habitual. Si el parche se despega después de que se haya llevado durante más de 12 horas, y no se puede volver a aplicar, el paciente puede esperar hasta el siguiente tiempo de aplicación de rutina (mañana o noche) para aplicar un nuevo parche. En cualquier caso, se debe continuar el programa diario de tratamiento. El agua puede afectar a la adherencia del parche y el paciente puede querer retirar temporalmente el parche antes de una ducha, baño o del ejercicio físico. El parche puede ser retirado temporalmente (durante no más de 2 horas) durante el período de uso y, después se vuelve a aplicar. Cuando se quita el parche, se debe mantener lejos de una fuente de calor. Pueden ser visibles cristales en el parche. No afectan a su función. Niños Testoderm TTS no está indicado para su uso en niños, y no ha sido evaluado clínicamente en varones menores de 18 años Contraindicaciones Los andrógenos están contraindicados en varones con carcinoma de mama o carcinoma de próstata, conocido o sospechado. Testoderm TTS no se debe emplear en pacientes con hipersensibilidad conocida a la testosterona o a cualquiera de los componentes del parche, por ejemplo, el alcohol. Testoderm TTS no ha sido evaluado en mujeres, por lo que no debe ser empleado en mujeres. La testosterona puede ser perjudicial para el feto Advertencias y precauciones especiales de uso El edema, con o sin insuficiencia cardíaca congestiva, puede ser una complicación grave en pacientes con enfermedad cardíaca, hepática o renal. Además de discontinuar el fármaco, se puede requerir terapia diurética. Frecuentemente se desarrolla ginecomastia y persiste ocasionalmente en pacientes que están siendo tratados por hipogonadismo. Testoderm TTS no debería ser utilizado en el tratamiento de síntomas no específicos que sugieren deficiencia androgénica si la deficiencia androgénica no ha sido demostrada y otra etiología excluída. La deficiencia de testosterona debería ser claramente demostrada por pruebas clínicas y confirmada por ensayos bioquímicos (preferentemente por la mañana) antes de iniciar el tratamiento con Testoderm TTS. Los ensayos bioquímicos deberían repetirse antes del

3 tratamiento con Testoderm TTS en el caso que el diagnóstico de deficiencia de testosterona no esté claro. Testoderm TTS no es un tratamiento para la infertilidad masculina o la disfunción sexual/impotencia. Los pacientes ancianos tratados con andrógenos pueden tener un riesgo incrementado para el desarrollo de hiperplasia prostática. Los pacientes ancianos, y otros pacientes con características clínicas o demográficas que se reconocen asociados con un elevado riesgo de cáncer de próstata, deben ser evaluados en cuanto a la presencia de cáncer de próstata antes de iniciar la terapia de sustitución de testosterona, ya que los andrógenos pueden estimular el desarrollo de cáncer de próstata subclínico. En los varones que reciben terapia de sustitución de testosterona, la vigilancia de cáncer de próstata debe ser consistente con las prácticas habituales para varones eugonadales. Testoderm TTS se debe emplear con precaución en los pacientes con cáncer con riesgo de hipercalcemia (e hipercalciuria asociada) debido a metástasis óseas. En dichos casos se recomienda controlar los niveles séricos de calcio. Los niveles de hematocrito deben ser controlados periódicamente (detección de policitemia) en pacientes con terapia prolongada androgénica. En pacientes con hipogonadismo con niveles plasmáticos de testosterona normales después de la terapia sustitutiva, se ha observado un aumento en la sensibilidad a insulina. Existen informes en la literatura de que el tratamiento de varones hipogonadales con ésteres de testosterona puede potenciar la apnea del sueño en algunos pacientes, especialmente aquellos con factores de riesgo, tales como obesidad o enfermedad pulmonar crónica. El médico debe instruir al paciente para que le informe en el caso que aparezcan los siguientes efectos: - frecuencia o persistencia de erecciones - náuseas, vómitos o cambios en la coloración de la piel o hinchazón de tobillo Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción Se ha informado que los derivados de testosterona sustituídos en el C 17, tales como metandrostenolona, disminuyen los requerimientos de anticoagulantes en pacientes tratados con anticoagulantes orales. Los pacientes que reciben terapia oral con anticoagulantes requieren un estrecho control, especialmente cuando se inicia o cuando se interrumpe el tratamiento con andrógenos. La administración simultánea de testosterona con ACTH, o con corticosteroides, puede facilitar la formación de edema; por lo tanto, estos fármacos se deben administrar con precaución, particularmente en pacientes con enfermedad cardíaca o hepática. Interacciones fármaco / pruebas de laboratorio: Los andrógenos pueden disminuir los niveles de globulina unida a tiroxina, dando lugar a niveles séricos totales de T 4 disminuídos y a una captación con resina de T 3 y T 4 incrementada. Sin embargo, los niveles de la hormona tiroidea libre permanecen inalterados, y no hay evidencia clínica de disfunción del tiroides.

4 4.6. Embarazo y lactancia Testoderm TTS no ha sido evaluado y no debe ser empleado en mujeres. La testosterona puede ser perjudicial para el feto Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No hay evidencia de que Testoderm TTS afecte a la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria Efectos indeseables En los ensayos clínicos con Testoderm TTS, las reacciones adversas más comúnmente declaradas en el lugar de aplicación fueron: prurito transitorio (11.6 %), eritema moderado o grave (3.3 %) y sensación de quemazón (1.1 %). Otras reacciones específicas del lugar de aplicación, informadas en dos o más pacientes, incluyen: pápulas / pústulas, edema y vesículas. Las reacciones adversas sistémicas informadas con una frecuencia del 1 %, o más, en los ensayos clínicos con Testoderm TTS fueron: dolor de cabeza (2.8 %) e incremento de la líbido (1.3 %). Otras reacciones adversas sistémicas que se han relacionado con el fármaco en estudio, en dos o más pacientes, en los ensayos clínicos con Testoderm TTS fueron: astenia, acné, mialgia, nerviosismo, depresión, estimulación del SNC, rash e hirsutismo. Otros efectos indeseables conocidos asociados con tratamientos de testosterona incluyen: anomalías de la próstata y cáncer de próstata, prurito, vasodilatación, inestabilidad emocional, náuseas, alopecia, hepatitis colestática, disminución de la líbido, parestesia generalizada, policitemia, alteración en las pruebas de la función hepática, y en dosis prolongadas o excesivas, alteraciones electrolíticas (retención de sodio, cloruros, potasio, calcio, fosfatos inorgánicos y agua), oligospermia y erecciones frecuentes y / o prolongadas Sobredosificación Hay un único caso encontrado en la literatura de sobredosificación aguda con testosterona inyectable. En este caso, los acontecimientos cerebrovasculares se asociaron con un nivel de testosterona de hasta 395 nmol / l. Es improbable que la administración transdérmica de testosterona con Testoderm TTS pueda dar lugar a tales niveles de testosterona. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Testoderm TTS libera niveles fisiológicos de testosterona y simula el ritmo circadiano de la producción de testosterona en varones normales. Los andrógenos endógenos, principalmente la testosterona secretada por los testículos y la dihidrotestosterona (DHT), el principal metabolito activo de testosterona, son los responsables del crecimiento y desarrollo de los órganos sexuales masculinos y del mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios. Estos efectos incluyen el crecimiento y la maduración de la próstata, de las vesículas seminales, del pene y del escroto; el desarrollo de los caracteres masculinos tales como distribución de pelo sobre cara, pecho, axilas y pubis; agrandamiento de la laringe y engrosamiento de las cuerdas vocales; musculatura del cuerpo, y distribución de la grasa. Siguiendo una difusión pasiva a través de la membrana celular, la testosterona se une a los receptores nucleares androgénicos en las células del órgano diana. Este efecto directo de la testosterona se puede observar en la hipófisis, riñones, músculos

5 y conductos de Wolff. La testosterona también puede convertirse inicialmente en DHT por unión de la 5 α reductasa en la membrana y, posteriormente DHT se une al receptor androgénico. Este mecanismo tiene lugar en la piel, folículos pilosos y glándulas sebáceas, próstata, vesículas seminales, epidídimo, pene y huesos. En hueso, testosterona puede también ejercer efectos fisiológicos a través de su metabolismo a estrógeno. La respuesta de la testosterona en la médula ósea parece implicar la acción de una 5-beta reductasa, en vez de una 5-alfa reductasa, sobre la testosterona. Los efectos de la testosterona en algunos órganos diana aparecen después de la conversión periférica de la testosterona en estradiol, el cual después se une a los receptores de estrogéno en el núcleo de la célula diana. Este mecanismo está presente en la hipófisis, tejido graso, cerebro y células testiculares de Leydig. Durante la administración exógena de testosterona a varones normales, la liberación de testosterona endógena puede estar reducida a través de una inhibición de la retroalimentación de la hormona luteinizante de la hipófisis (LH). Con grandes dosis de andrógenos exógenos, la espermatogénesis también puede estar suprimida mediante la inhibición de la hormona folículo estimulante de la hipófisis (FSH). La administración de andrógenos produce retención de nitrógeno, sodio, potasio, fósforo y disminuye la excreción urinaria de calcio. Se ha informado que los andrógenos incrementan el anabolismo proteico y disminuyen el catabolismo proteico. El balance de nitrógeno se mejora sólo cuando hay suficiente ingesta de calorías y proteínas. Se ha encontrado que los andrógenos estimulan la producción de glóbulos rojos por estimulación de la producción de eritropoyetina Propiedades farmacocinéticas La aplicación diaria de Testoderm TTS aproxima el patrón endógeno natural de la testosterona sérica en varones normales. Un parche Testoderm TTS logra la liberación nominal de testosterona de 5 mg / día. Después de la aplicación, la testosterona se absorbe contínuamente durante el periodo de dosificación de 24 horas. Las concentraciones séricas de testosterona aumentan hasta un máximo de 2 a 4 horas, y retornan a los valores basales aproximadamente 2 horas después de la retirada del parche. El patrón típico alcanzado con la liberación nominal de testosterona de 5 mg / día de Testoderm TTS se muestra en la Figura A.

6 T e s t n o m s t o e l r o n a Figura A. Concentración sérica de testosterona (media ± DE) mientras se lleva puesto un parche Testoderm TTS o placebo en la parte superior de las nalgas (n = 32). Los parches se aplicaron a las 0 horas (8 AM) y se retiraron a las 24 horas. La línea horizontal representa el límite más bajo (200 ng / dl, 6.9 nmol / l) del rango normal para los varones sanos en este ensayo. M e / d L i ) a Testoderm TTS Placebo Aplicado Retirado Tiempo desde la solicitud (h) Tiempo desde la aplicación (h) En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes bajo tratamiento con Testoderm TTS alcanzaron concentraciones séricas máximas y promedio de testosterona dentro del rango para varones normales ( ng / dl, nmol / l). Se pueden emplear, de forma intercambiable, tres zonas cutáneas (parte superior del brazo, espalda y parte superior de las nalgas) en base a los valores AUC (0 27) de testosterona equivalentes (área bajo la curva concentración sérica). La concentración sérica de testosterona en el rango normal se alcanza durante el primer día de tratamiento. No hay acumulación de testosterona después de la aplicación repetida de Testoderm TTS. Dos parches Testoderm TTS producen un incremento de la concentración sérica de testosterona proporcional a la dosis. Hay una variación considerable en la semivida de la testosterona, según la literatura, que fluctúa entre 10 a 100 minutos. La testosterona es un sustrato para la conversión a un metabolito activo, la dihidrotestosterona (DHT). La testosterona se metaboliza en varios 17 ceto esteroides a través de dos rutas diferentes, y los principales metabolitos son el estradiol y DHT. Las concentraciones de estradiol en los varones normales son de 1.0 a 5.0 ng / dl. La concentración de DHT sérica de los varones normales está entre 30 a 85 ng / dl. La DHT se une con mayor afinidad a SHBG (globulina de unión a hormonas sexuales) que la testosterona. En los tejidos reproductores, DHT es metabolizado de nuevo en 3 alfa y 3 beta androstenodiol.

7 Alrededor del 90 % de una dosis de testosterona administrada intramuscularmente se excreta en la orina como conjugados del ácido glucurónico y sulfúrico con la testosterona y sus metabolitos; alrededor del 6 % de una dosis se excreta en las heces, mayoritariamente en forma no conjugada. La inactivación de testosterona se produce principalmente en el hígado Datos preclínicos de seguridad Se ha demostrado que la testosterona no es mutagénica en el test de Ames y en el modelo celular de cobaya. En los estudios en animales, los andrógenos han sido implicados indirectamente en el cáncer, y se ha demostrado que las hormonas sexuales facilitan el desarrollo de tumores iniciados por carcinógenos conocidos. No se conoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Base del parche: poliéster, copolímero de acetato de vinil-etileno. Reservorio: alcohol, hidroxipropilcelulosa. Zona control/ láminado adhesivo: copolímero de acetato de vinil-etileno, poliisobutileno (bajo y alto peso molecular), aceite mineral ligero. Lámina protectora: poliéster siliconizado 6.2. Incompatibilidades No se conoce ninguna incompatibilidad específica Periodo de validez 21 meses, dentro de las bolsas cerradas Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25 C Naturaleza y contenido del envase Cada parche Testoderm TTS está individualmente dentro de una bolsa y se presenta en cajas con 7 y 30 parches. La película de protección está compuesta de una lámina multicapa de papel blanqueado con sulfito, polietileno de baja densidad, papel de aluminio y una capa termosellada (Surlyn).

8 6.6. Instrucciones de uso / manipulación Los parches Testoderm TTS deben ser desechados en la basura de casa de manera que se evite la aplicación o ingestión accidental por los niños, y animales caseros. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Laboratorios Dr. ESTEVE, S.A. Avda. Mare de Déu de Montserrat, Barcelona 8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 28 Noviembre 2000 Licencia de Alza Corporation. Mountain View, CA, USA.