PERSONALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO EN LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS

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Vicenta Río Cabrera
hace 6 años
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2 PERSONALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO EN LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS César Serrano García, M.D., Ph.D. Sarcoma Translational Research Lab, VHIO Sarcoma Unit, Oncology Department Vall d Hebron University Hospital Barcelona, Spain

Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores Organización Mundial de la Salud - 2013 1-2% de todas las neoplasias ~70 entidades Mayor

3 Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores Organización Mundial de la Salud % de todas las neoplasias ~70 entidades Mayor relevancia de los estudios moleculares para su clasificación Una mejor clasificación (=correcto diagnóstico) conlleva un mejor tratamiento

4 Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores Adaptado de: Ducimetiere et al, Plos One 2011

5 Cuál es el mejor esquema terapéutico en sarcomas avanzados?

6 Cuál es el mejor esquema terapéutico en sarcomas avanzados? Depende del tipo de sarcoma y del paciente

7 Personalización del tratamiento en Sarcomas Quimioterapia dependiente de subtipo histológico Terapias dirigidas Nuevos tratamientos (des)personalizados

8 Personalización del tratamiento en Sarcomas Quimioterapia dependiente de subtipo histológico Terapias dirigidas Nuevos tratamientos (des)personalizados

9 Tratamiento quimioterápico dependiente de subtipo histológico 2ª línea de tratamiento en enfermedad avanzada TIPO DE SARCOMA Leiomiosarcoma Liposarcoma (mixoide) Angiosarcoma Sarcoma Sinovial TMVNP Sarcoma pleomórfico indif. QUIMIOTERAPIA Trabectidina, Gemcitabina-Docetaxel, Gemcitabina +/- DTIC Trabectidina Taxanos, doxorrubicina liposomal Ifosfamida Ifosfamida-Etopósido Gemcitabina-Docetaxel, Gemcitabina +/- DTIC Revisión retrospectiva de pacientes incluidos en ensayos Fases II, brazo único Series retrospectivas uni o multicéntricas

10 Ocurre lo mismo en enfermedad localizada? IST STS 1001 Gronchi et al, ESMO 2016

11 Ocurre lo mismo en enfermedad localizada? IST STS 1001 Gronchi et al, ESMO 2016

12 Tratamiento quimioterápico dependiente de subtipo histológico Ciertos subtipos de sarcomas parecen beneficiarse de esquemas concretos de quimioterapia en enfermedad avanzada tras antraciclinas

13 Personalización del tratamiento en Sarcomas Quimioterapia dependiente de subtipo histológico Terapias dirigidas Nuevos tratamientos (des)personalizados

Terapias dirigidas en Sarcomas 100 80 60 40 20

14 Terapias dirigidas en Sarcomas

15 Terapias dirigidas en Sarcomas Qué convierte a una molécula en una buena diana terapéutica? Esencial para la supervivencia tumoral Específicos de células tumorales Fácil identificación en laboratorio de rutina Susceptible de generar inhibidores

16 Terapias dirigidas en Sarcomas Qué convierte a una molécula en una buena diana terapéutica? Esencial para la supervivencia tumoral Específicos de células tumorales Fácil identificación en laboratorio de rutina Susceptible de generar inhibidores Gen fusión, marn Factor de transcripción Proteína de fusión Señalización Inmunoterapia

17 Clasificación biológica de los Sarcomas SARCOMAS CON GENOMA SIMPLE Approx. 1/3 Cariotipo diploide (~normal) Alteraciones genéticas simples que aparecen de novo. Presentes durante toda la evolución. Específicas y recurrentes. Translocaciones: factores de transcripción quiméricos Alteraciones oncogénicas en vías de señalización. SARCOMAS CON GENOMA COMPLEJO Approx. 2/3 Cariotipo complejos mal balanceados Evento iniciador desconocido. Disfunción telomérica. Inicio como lesiones de bajo grado que progresan en el tiempo, junto con una mayor complejidad genómica. Inestabilidad genómica con múltiples aberaciones cromosómicas no recurrentes.

18 Clasificación biológica de los Sarcomas SARCOMAS CON GENOMA SIMPLE Approx. 1/3 Cariotipo diploide (~normal) Alteraciones genéticas simples que aparecen de novo. Presentes durante toda la evolución. Específicas y recurrentes. Translocaciones: factores de transcripción quiméricos Alteraciones oncogénicas en vías de señalización.» Buenos marcadores diagnósticos» Oportunidades terapéuticas SARCOMAS CON GENOMA COMPLEJO Approx. 2/3 Cariotipo complejos mal balanceados Evento iniciador desconocido. Disfunción telomérica. Inicio como lesiones de bajo grado que progresan en el tiempo, junto con una mayor complejidad genómica. Inestabilidad genómica con múltiples aberaciones cromosómicas no recurrentes.» Falta de marcadores diagnósticos» Oportunidades terapéuticas?

19 Clasificación biológica de los Sarcomas Sarcomas con genoma simple Sarcoma de Ewing t(11;22) EWS-FLI

20 Clasificación biológica de los Sarcomas Sarcomas con genoma complejo Leiomiosarcoma uterino

21 Terapias dirigidas en Sarcomas El tratamiento personalizado en sarcomas depende de las alteraciones moleculares presentes en cada subtipo histológico

22 Terapias dirigidas en Sarcomas 1. Mutaciones activadoras

23 La activación oncogénica de KIT/PDGFRA es el evento esencial en la biología de los GIST Overall Mutation Frequency (950 GISTs): 86% KIT (78.5%) PDGFRA (7.5% total) Exon 9 (9%) Exon 11 (67%) Exon 13 (1%) Exon 17 (1%) Exon 12 (2%) Exon 14 (rare) Exon 18 (5.5%) Courtesy of Jonathan A. Fletcher

24 GIST localizado KIT Exón 11 Respuesta tras 7 meses en terapia

25 Beneficio de la inhibición de KIT en GIST Imatinib Overall Survival Chemotherapy Verweij J et al, Lancet 2004

26 El genotipo de KIT/PDGFRA determina el beneficio de la inhibición de KIT en GIST GIST avanzado/metastásico: primera línea KIT Exon 11 KIT Exon 9 KIT WT PDGFRA D842V Heinrich et al J Clin Oncol Cassier et al, Clin Can Res 2012

27 El genotipo de KIT/PDGFRA determina el beneficio de la inhibición de KIT en GIST GIST avanzado/metastásico: segunda y tercera líneas SECONDARY MUTATIONS FREQUENCY DRUG SENSITIVITY Sensitive Resistant IM SU RE Ex 13 V % Ex 9 Membrane Ex 14 T % Ex 11 D % Ex 17 D820 N % 12.5% Y % Other KIT mut 7.7% Serrano et al, ASCO 2013

28 Mutaciones activadoras de señalización en sarcomas Plataforma NGS 236 genes 83 mutations in 74 of 377 (20%) patient samples Pocas mutaciones Pocas accionables Gene Mutation Sarcoma c-kit 42/84 GIST CTNNB1 6/10 Desmoid 1/26 LPS* 1/6 MPNST 1/3 Epithelioid 1/1 Myofibroblastic 1/27 STS NOS RAS 3/15 Angiosarcoma 1/84 GIST 1/27 STS NOS IDH1 1/5 Chondrosarcoma VHL 1/5 Chondrosarcoma MLH1 1/26 LPS 1/84 GIST PIK3CA 4/9 myxlps 1/84 GIST 1/6 Osteosarcoma AKT1 1/9 myxlps Cote et al CTOS. 2013

29 Terapias dirigidas en Sarcomas 1. Mutaciones activadoras 2. Translocaciones

30 Translocaciones: proteínas de fusión ~50% Tumor miofibroblásticos inflamatorios tienen translocaciones que conllevan la activación de ALK CRIZOTINIB Butryinsky et al, NEJM 2010

31 Translocaciones: señalización Señalización de IGF1R en Sarcoma de Ewing Pappo et al, J Clin Oncol 2011

32 Translocaciones: efecto biológico Fusión ASPL-TFE3 en ASPS: MCT1 HIF1α angiogenesis

33 Terapias dirigidas en Sarcomas 1. Mutaciones activadoras 2. Translocaciones 3. Secreción autocrina o paracrina

34 Denosumab inhibe RANKL e induce respuestas en la mayoría de los TCG Las células estromales del hueso producen oncogénicamente RANKL, lo cual induce la transformación maligna de los osteoclastos Pre-tratamiento Denosumab, semana 19ª

35 Terapias dirigidas en Sarcomas 1. Mutaciones activadoras 2. Translocaciones 3. Secreción autocrina o paracrina 4. Alteraciones específicas del ciclo celular

36 Amplificación de MDM y CDK4 en liposarcomas Lipoma Liposarcoma bien diferenciado Liposarcoma desdiferenciado Amplificación 12q13.2 q32.1

37 Amplificación de MDM y CDK4 en liposarcomas Amplificación 12q13.2 q32.1 CICLO CELULAR Vía RB1: CDK4 Vía p53: MDM2 Diagnóstico Tratamiento Barretina et al Nat Med. 2010

38 Amplificación de MDM y CDK4 en liposarcomas Inhibidores de MDM2

39 Amplificación de MDM y CDK4 en liposarcomas Inhibidores de MDM2 Inhibidores de CDK4 CDK4i

40 Terapias dirigidas en Sarcomas 1. Mutaciones activadoras 2. Translocaciones 3. Secreción autocrina o paracrina 4. Alteraciones específicas del ciclo celular 5. Otros ( sobreexpresión de RTK?)

41 Personalización del tratamiento en Sarcomas Quimioterapia dependiente de subtipo histológico Terapias dirigidas Nuevos tratamientos (des)personalizados

42 Pazopanib en Sarcomas de Partes Blandas Sarcomas de Partes Blandas* *Excepto: adipocíticos, óseos, GIST Sv Libre de Progresión Factores predictivos Van der Graaf et al Lancet. 2012

43 Pazopanib en Sarcomas de Partes Blandas Efecto debido únicamente a su actividad anti-vegf?

44 Olaratumab en Sarcomas de Partes Blandas Sv Libre de Enfermedad Sv Global Tap et al Lancet. 2016

45 Olaratumab en Sarcomas de Partes Blandas Efecto debido únicamente a su actividad anti-pdgfrα? Tap et al Lancet. 2016

46 Inmunoterapia 3/70 (4%) PD-L1+, todos ellos SPI 1 CR y 1 PR Tawbi et al ASCO 2016; Burguess et al ASCO 2017

47 Conclusiones La heterogeneidad de los sarcomas hace obligatorio el tratamiento personalizado es este grupo de patologías. El correcto diagnóstico de los sarcomas es crítico para proporcionar una terapia apropiada en estos pacientes. Existe una sensibilidad a determinados esquemas quimioterápicos dependiente de subtipo histológico tras la progresión a antraciclinas. La eficacia de las terapias dirigidas en sarcomas depende del conocimiento exhaustivo de las alteraciones moleculares en cada subtipo.

48 MUCHAS GRACIAS!

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