U M S N H FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y BIOLÓGICAS DR. IGNACIO CHAVEZ MODALIDAD DE TITULACION: PROMEDIO TITULO DEL TRABAJO:

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1 U M S N H FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y BIOLÓGICAS DR. IGNACIO CHAVEZ MODALIDAD DE TITULACION: PROMEDIO TITULO DEL TRABAJO: ACCIDENTE CEREBROVASCULAR TROMBÓTICO E INFARTO AL MIOCARDIO POR ANTICONCEPTIVOS HORMONALES ASESOR: DRA. ANA GLORIA ALONSO MEJIA ALUMNA: ALEJANDRA MENDEZ CHAVEZ K 1 [Escribir el nombre de la compañía] MORELIA MICH., ABRIL 2013

2 Lidegaard Ojvind., Lokkegaard Ellen, et al. Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception NEJM 366; 24 junio 14, 2012, pp ACCIDENTE CEREBROVASCULAR TROMBÓTICO E INFARTO AL MIOCARDIO POR ANTICONCEPTIVOS HORMONALES INTRODUCCION El riesgo de complicaciones tromboembólicas con el uso de anticonceptivos hormonales es un tema importante científicamente y es relevante para aconsejar a las mujeres sobre opciones de métodos anticonceptivos. Varios estudios han evaluado el riesgo de tromboembolismo venoso asociado con el uso de productos de anticoncepcion hormonal pero pocos estudios han examinado el riesgo de accidente cerebrovascular trombótico e infarto al miocardio. A pesar de que las complicaciones arteriales a corto plazo son menos frecuentes que las complicaciones venosas entre las mujeres jóvenes, las complicaciones arteriales que se presentan a largo plazo a menudo son más graves. Además de las pastillas anticonceptivas orales e inyecciones intramusculares de depósito de medroxiprogesterona, las opciones para la anticoncepción hormonal actualmente incluyen anillo vaginal, parches transdérmicos, implantes subcutáneos, y el dispositivo intrauterino con liberación de levonorgestrel. El objetivo de este estudio fue evaluar los riesgos de enfermedad vascular cerebral trombotica e infarto al miocardio asociado con el uso de varios tipos de anticonceptivos hormonales de acuerdo a la dosis de estrógeno, tipo de progestina y vía de administración. METODOS Población de estudio Se realizo en mujeres, de 15 a 49 años de edad, por un período de 15 años, desde enero de 1995 hasta diciembre de La población se identifica en la base de datos de Estadísticas de Dinamarca, un único número de identificación personal que se da a todos los ciudadanos daneses al nacer y para las personas que han migrado a Dinamarca, se utiliza en todos los registros públicos, lo que permite vinculación fiable de datos entre los diferentes registros. La base de datos de Estadísticas de Dinamarca también proporcionó datos sobre la escolaridad, el estado de la educación, el estado vital y la emigración. Los datos fueron censurados en el momento de la muerte o la emigración. La aprobación para el estudio se obtuvo de la Agencia de Protección de Datos de Dinamarca. Los datos sobre los puntos finales clínicos se obtuvieron del Registro Nacional de Pacientes, que ha recogido y coleccionado diagnósticos de egreso de Hospitales Daneses públicos y privados desde 1977, así como el registro de las causas de la muerte. Screening, exclusiones y Censura de datos, los códigos de diagnóstico pertinentes son los siguientes: 1,730,326 Mujeres entre años de edad fueron excluidas (algunos tenían más de un criterio de exclusión) 9570 tenía cáncer anterior (antes de 1995) tenían anteriormente enfermedad cardiovascular (antes de 1995) tenían histerectomía, ooforectomía bilateral, o esterilización (antes de 1995) 2 [Escribir el nombre de la compañía]

3 1,626,916 no tenía criterios de exclusión antes de fueron excluidos debido a la falta de exposición en período de estudio después de la censura, 404 Fueron excluidos secundariamente debido el cáncer, ooforectomia bilateral o histerectomía en el período de estudio, 320 fueron excluidos por razones de embarazo, 34 fueron excluidos debido a terapia de estimulación ovárica fueron incluidos en el análisis persona-años fueron censuradas debido a la cirugía, personaaños fueron censurados durante embarazo, persona-años fueron censuradas debido a la terapia de estimulación ovárica, persona-años fueron censurados 3 años después de recepción de DIU con liberación de levonorgestrel, persona-años fueron censurados primera después de cambiar de un tipo de anticonceptivo a otro fueron incluidos en el análisis, lo que contribuye personasaño Se identificaron accidentes cerebrovasculares trombóticos usando el código de diagnóstico para el infarto cerebral (que es utilizado tanto para la trombosis cerebral y embolia cerebral) y el código de diagnóstico menos específico de "apoplejía cerebral", los eventos trombóticos constituyen 80 a 90% de los eventos en las mujeres jóvenes que están clasificados como apoplejía cerebral. El ataque isquémico transitorio cerebral no se incluyó. Para restringir el análisis a los eventos de primera vez, se excluyeron los datos de todas las mujeres que habían recibido un diagnóstico de cualquier tipo de evento trombótico venoso o arterial, antes del período de estudio. Además, los datos de las mujeres que tenían cáncer ginecológico, abdominal, de mama, de pulmón, o hematológico antes del periodo de estudio fueron excluidos o, si cualquiera de estas enfermedades se produjo durante el período de estudio, fueron censurados en el momento del diagnóstico. El Registro Nacional de Pacientes también registro códigos quirúrgicos de los hospitales públicos y privados. Los datos de las mujeres que se habían sometido a ooforectomia bilateral, ooforectomia unilateral dos veces, histerectomía, o un procedimiento de esterilización fueron excluidos al inicio del estudio o censurados en el momento de cirugía. Los resultados del embarazo y edad gestacional se identificaron de acuerdo a los códigos, los datos de las mujeres fueron censurados temporalmente durante el embarazo, que se definió como el período desde la concepción hasta 3 meses después del parto (O 1 mes después del aborto o la terminación de embarazo ectópico). Los datos de las mujeres con un trastorno de la coagulación fueron censurados en la fecha del diagnóstico inicial. Por último, la información sobre los hábitos de fumar fueron obtenidos del Registro Nacional de Pacientes, la Información acerca de si una mujer que fumaba era disponible para mujeres, que abarca 5,2 millones personas-año de observación. Datos de prescripción El Registro de estadísticas de Productos Medicinales proporciono información, actualizada diariamente, sobre llenado recetas para anticonceptivos orales y otros tipos de anticoncepción hormonal de 1995 hasta el Hemos clasificado los productos en uso, según la dosis de estrógeno, el tipo de progestina, y la vía de administración. La duración de uso se estimó en el período desde la fecha de la prescripción hasta la fecha final de la última receta o la fecha de un evento. 3 [Escribir el nombre de la compañía]

4 Desde el registro de la prescripción, también obtuvimos información actualizada sobre los medicamentos para el tratamiento de la diabetes, la arritmia del corazón, la hipertensión, y la hiperlipidemia. Los datos de las mujeres con recetas de estimulantes ováricos fueron censurados en el momento en que tal prescripción se llenó por primera vez. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Utilizando la regresión de Poisson, se calculó el estimado de riesgos de eventos trombóticos, con la estratificación de acuerdo con la dosis de estrógeno (50 g, 30 a 40 mg, o 20 mg de etinilestradiol o solo progestina) anticonceptivos, tipo de progestina, la vía de administración, y la duración del uso (<1 año, de 1 a 4 años, o> 4 años). El grupo de referencia compuesto por los no usuarios (Las mujeres que nunca habían usado anticonceptivos hormonales así como los antiguos usuarios), y las estimaciones del riesgo relativo se ajustaron por edad, año calendario, duración de la escolaridad, el nivel educativo y el estado con respecto a la hipertensión, enfermedades del corazón, la diabetes y la hiperlipidemia El tabaquismo se calculó con el uso de procedimientos estándar de imputación, y la sensibilidad del análisis que incluyó la imputación de fumar. Se llevaron a cabo pruebas para las interacciones de los diferentes tipos de anticoncepción hormonal con la edad y con predisposición a las enfermedades. Sensibilidad, análisis en los que sólo el código específico para infarto al miocardio y evento vascular cerebral, fueron realizados para todos los tipos de productos. Por último, las pruebas de sensibilidad fueron llevadas a cabo durante los tres períodos de 1995 a través de 1999, 2000 y 2004, y de 2005 hasta RESULTADOS Los eventos trombóticos en el estudio de cohortes, después de la exclusión y la censura de datos de estudio incluyeron mujeres, con personasaño de observación. Durante este período, mujeres tenían un primer accidente cerebrovascular trombótico (1.633 eventos [49,3%] fueron codificado como infarto cerebral, y 1,678 [50,7%] como apoplejía cerebral), y 1725 tenían un primer infarto de miocardio. La tasa de letalidad durante los eventos primarios o posterior a la hospitalización fue de 1,0% para el accidente cerebrovascular trombótico (34 de mujeres) y 10,8% para el infarto de miocardio (186 de 1725). Después del ajuste para el año calendario, nivel educativo, situación con respecto a las enfermedades predisponentes, y el uso o no uso de la anticoncepción hormonal. Las tasas de incidencia de accidente cerebrovascular trombótico e infarto al miocardio se incrementaron en un factor de 20 y 100, respectivamente, en el grupo de mayor edad (45 y 49 años) en comparación con el grupo de edad más joven (15 a 19 años). Las mujeres con mayor nivel de educación tenían aproximadamente la mitad ataques trombóticos y la tercera parte de infartos de miocardio a comparación con las mujeres con menor nivel de educación. El riesgo relativo de accidente cerebrovascular trombótico e infarto de miocardio, respectivamente, entre las mujeres que surtían recetas de medicamentos para tratar otros trastornos, en comparación con las mujeres que no consumían estos, fueron los siguientes: para la diabetes, 2,73, para la hipertensión 2,32 y para los hiperlipidemia, 2,11. Anticonceptivos hormonales y trombosis arteriales En 4,9 millones de personas-año de uso de anticonceptivos hormonales, 1051 mujeres tuvieron un accidente cerebrovascular trombótico y 497 tenían un infarto de 4 [Escribir el nombre de la compañía]

5 miocardio; la tasa bruta de incidencia fueron 21,4 y 10,1 por personas-año, respectivamente. El riesgo entre los usuarios anteriores fue similar al riesgo entre las mujeres que nunca habían usado anticoncepción hormonal. La proporción de la tasa de trombosis y accidente cerebrovascular entre los usuarios anteriores, en comparación con los las mujeres que nunca habían usado la anticoncepción hormonal, era 1,04 y para el infarto miocardio, 0,99. Después de estratificar de acuerdo a los estrógenos dosis, tipo de progestina, y la vía de administración, se estimaron las tasas de incidencia bruta y ajustada riesgo relativo de episodios trombóticos de usuarios en comparación con las no usuarias. El riesgo relativo estimado de accidente cerebrovascular trombótico e infarto al miocardio entre los usuarios de hormonales combinados, las píldoras anticonceptivas orales que incluyen etinilestradiol a una dosis de 30 a 40 g no fue significativamente diferente de acuerdo con el tipo de progestina, que van 1,40-2,20 para el accidente cerebrovascular y 1,33-2,28 para el infarto de miocardio. Para ambos puntos finales, las estimaciones de riesgo fueron más bajas con las píldoras anticonceptivas que incluyen norgestimato o acetato de ciproterona y fueron más altos con aquellos que incluían noretindrona o desogestrel. Para las mujeres que usaron desogestrel con una menor dosis de etinilestradiol (20 mg), en comparación con los no usuarios, los riesgos relativos de trombosis accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio fueron 1.53 y 1,55 respectivamente. Para las mujeres que usaban drospirenona con etinilestradiol a una dosis de 20 mg, el riesgo relativo de accidente cerebrovascular trombótico fue de 0, 88, no había infartos de este grupo. Ninguno de los productos que sólo contienen progestina, incluyendo el DIU liberador de levonorgestrel y el implante subcutáneo, aumentó significativamente el riesgo de trombosis, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, pero los números eran pequeños para varios de estos grupos. En contraste, el riesgo relativo de accidente cerebrovascular trombótico fue de 3,15 entre las mujeres que usaron parches anticonceptivos y 2,49 entre los que utiliza un anillo vaginal. El número de infartos de miocardio eran demasiado bajos para proporcionar estimaciones confiables. Un análisis ajustado por diferencias en progestina tipo, la edad, y año calendario mostraron que anticonceptivos combinados orales con dosis de etinilestradiol de 20 g, de 30 a 40 mg, y 50 mg fueron asociados con un riesgo relativo de enfermedad trombótica de 1,60 1,75 y 1,97, respectivamente (P = 0,24 para la tendencia). El correspondiente riesgo relativo de infarto de miocardio fue de1, 40 1,07 a 1,81), 1,88 y 3,73, respectivamente (P <0,001 para la tendencia). Para las mujeres que fumaban, en comparación con los que no, los riesgos relativos de trombosis accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio fueron 1.57 y 3,62 respectivamente. Sin embargo, fumar no tenía ninguna influencia en el riesgo relativo de trombosis arterial entre los usuarios de diferentes tipos de anticoncepción hormonal. Análisis de sensibilidad No hubo interacción consistente entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo relativo de accidente cerebrovascular trombótico o infarto de miocardio en diferentes grupos de edad, y no hubo tendencias de acuerdo a la duración del uso de cualquiera de los puntos finales. No se encontró interacción entre el uso de la anticoncepción hormonal y la predisposición enfermedad por el riesgo de accidente cerebrovascular trombótico o infarto de miocardio. DISCUSION Los tipos de accidente cerebrovascular trombótico e infarto al miocardio aumentó por factores de 20 y 100, respectivamente, con el aumento de edad. Sólo pequeñas diferencias en el riesgo se observó entre las mujeres que tomaron píldoras combinadas contienen etinilestradiol (30 a 40 g) y los que tomaron etinilestradiol a dosis bajas (20 5 [Escribir el nombre de la compañía]

6 mg), y sólo variaciones menores en riesgo se asocian con diferentes tipos de progestina. El aumento en la incidencia de accidente cerebrovascular trombótico durante el período de estudio de 15 años refleja probablemente mejoras en el equipo de diagnóstico, lo que permite la detección de pequeños infartos cerebrales, en lugar de un aumento real de la incidencia. Esta información tiene implicaciones clínicas, ya que la trombosis arterial después de la edad de 30 años es más frecuente y con consecuencias más graves que la trombosis venosa. El riesgo de trombosis arterial por lo tanto, debe ser considerado junto con el riesgo de trombosis venosa cuando los anticonceptivos hormonales se prescriben. En un estudio previo de casos y controles danesa que abarcó el período comprendido entre 1994 y 1998, que encontró que los usuarios de anticonceptivos orales de segunda generación tenían un riesgo de tromboembolismo cerebral que fue 2,2. Las probabilidades en relación de tromboembolismo cerebral entre los usuarios de píldoras de tercera generación fueron de 1,4. Estos resultados están de acuerdo con nuestros resultados actuales. Gronich et al. Recientemente encontró que los anticonceptivos orales con drospirenona y etinilestradiol en una dosis de 30 mg se asociaron con la misma magnitud del riesgo como de segunda generación y tercera generación pastillas con la misma dosis de estrógeno- Resultados que concuerdan con los nuestros. Nuestros datos sugieren un riesgo relativamente alto de accidente cerebrovascular trombótico con el uso de un anillo vaginal y posiblemente con el uso de parches transdérmicos. Hasta nuevo surge la evidencia, se podría esperar un mayor riesgo de accidente cerebrovascular trombótico con administración parenteral que con la administración oral (estrógeno combinado con progestágeno). No encontramos coherente la diferencia según el tipo de progestina, pero el riesgo disminuyó con dosis más bajas de estrógeno. También encontramos que las píldoras de dosis bajas se asociaron con aproximadamente un aumento del 50% en el riesgo de infarto de miocardio y píldoras de dosis intermedia con hasta un 100% de aumento en el riesgo. Un punto crucial en todos los estudios basados en el Registro es la validez de los códigos de diagnóstico. Cualquier error de clasificación diagnóstica puede haber dado lugar a una subestimación de los riesgos relativos entre los usuarios actuales. Otra limitación es que, para algunas mujeres, puede tener un desfase entre la fecha de la prescripción y la fecha en que el medicamento era en realidad comenzado. Teníamos información detallada y válida la exposición debido a que las prescripciones se transfirieron electrónicamente de las farmacias de los códigos de barras relacionada con el número de identificación personal. Eran por lo tanto libre de sesgo de recuerdo, un tema de preocupación en todos los estudios de casos y controles retrospectivos. El diseño nacional de cohorte aseguró una muestra amplia y permite el cálculo de las estimaciones de riesgo para los grupos de productos de acuerdo a la dosis de estrógenos, tipo de progestina, y vía de administración la mayoría con una precisión aceptable. El diseño también evita el problema de la reducción de la muestra debido a la falta de respuesta en los estudios de la encuesta, lo que garantiza una alta validez externa. Para el DIU liberador de levonorgestrel, tuvimos información sólo sobre las fechas que las mujeres recibió el DIU. Aunque este DIU tiene una válida período de 5 años, muchas mujeres que se lo retiren antes de la fecha de caducidad. Debido a esta incertidumbre, hemos censurado datos para las mujeres con un DIU liberador de levonorgestrel después de 3 años, a menos que otra receta para la anticoncepción hormonal se llenó antes de esa fecha. Este enfoque reduce el tiempo de exposición para este producto específico, pero aumento de la probabilidad de que las mujeres que fueron clasificados como un liberador de levonorgestrel DIU en realidad lo tenían. Los datos sobre índice de masa corporal no estaban disponibles, pero índice de masa corporal no era un factor de confusión en nuestro estudio anterior, fumadores, aunque un importante factor de riesgo para la trombosis arterial, no tenía ninguna confusión influir tanto en este estudio o de nuestra anterior, en el que tuvimos información más completa sobre este posible factor de confusión. 6 [Escribir el nombre de la compañía]

7 CONCLUSION En conclusión, las mujeres que utilizaron anticonceptivos orales con etinilestradiol a una dosis de 30 a 40 mcg tenía un riesgo de trombosis arterial que fue 1,3 a 2,3 veces mayor que el riesgo entre los no usuarios, y las mujeres que utilizan píldoras con etinilestradiol a una dosis de 20 mcg tenían un riesgo de que era 0,9-1,7 veces más alta, con sólo pequeñas diferencias según el tipo de progestina. Estimamos que entre mujeres que usan desogestrel con etinilestradiol a una dosis de 20 g por 1 año, 2 tendrá trombosis arterial y 6,8 mujeres teniendo el mismo producto tendrá la trombosis venosa Aunque la trombosis venosa es 3 y 57 veces más frecuentes como la trombosis arterial entre los las mujeres jóvenes, esta última se asocia con una mayor mortalidad y consecuencias más graves para las sobrevivientes. Por lo tanto, se deben tomar estas cifras en cuenta al prescribir la anticoncepción hormonal. 7 [Escribir el nombre de la compañía]