ALTERACIONES GONADALES. Dr. Helard Manrique Hurtado Endocrinólogo Hospital Nacional Arzobispo Loayza 2007

Transcripción

1 ALTERACIONES GONADALES Dr. Helard Manrique Hurtado Endocrinólogo Hospital Nacional Arzobispo Loayza 2007

2 TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL T.R.H..Desde su propuesta y uso las dosis y tipos de fármacos han ido variando..década 70: aumenta incidencia de Ca de endometrio (relación con TRH?).Hoy es obligado el uso de gestágenos.europa: 17 b estradiol.usa: estrogenos conjugados..hoy: vías dérmicas,serms, tibolona.

3 JUSTIFICACION DEL TRATAMIENTO Efecto protector sobre la masa ósea y aparición de fracturas. Protección ante aterosclerosis y enf. Coronaria. ú

4 JUSTIFICACION DEL TRATAMIENTO Desórdenes vasomotores ( bochornos,sudores, adormecimientos) Desórdenes psicosomáticos: Depresión Insomnio Fatigabilidad Pérdida de confianza Escasa libido Irritabilidad. Trastornos tróficos de piel y mucosas: Distopias,IUE.

5 SELECCIÓN DE PACIENTES A pesar de haberse comprobado sus beneficios y existir un rico arsenal terapéutico su uso es aún minoritario. En un estudio del Dr. J. Rojas sobre conocimiento sobre la menopausia y sus consecuencias se encontró que el 85% de mujeres no conocían el tema y solo 5% creía que TRH era buena. En paises desarrollados todavía hay escepticismo o temor por su uso (medicina alternativa).

6 Selección de Pacientes Serán candidatas al tratamiento: Perimenopáusicas. Menopáusicas. Con sintomatología. Asintomáticas que requieran profilaxis frente a: Osteoporosis. Enf. Cardiovascular?

7 Inicio y Duración del tratamiento Lo antes posible en cuanto cese la función ovárica: 6 meses de amenorrea. FSH elevada. Estradiol disminuido. En perimenopausia. Sobre todo en mujeres sintomáticas Se propone prueba de deprivación con gestágenos (10 Mg de medroxiprogesterona por 10 días). Si hay sangrado hacer biopsia. Hay posibilidad de estrógenos endógenos.

8 Inicio y Duración del tratamiento Se proponen: 1. Tratamientos cortos: para reducir la severidad de los síntomas agudos. 2. Tratamientos largos: de más de 10 años, para evitar los riesgos de osteoporosis y patología cardiovascular. Hay mayor incidencia de cáncer de mama cuando TRH dura más de 7 años.

9 Inicio y Duración del tratamiento Cuando se suprime TRH la pérdida ósea se activa y acelera y los lípidos vuelven a los niveles pre tratamiento. Lo lógico: establecer equilibrio RIESGO BENEFICIO.

10 Vías de Administración: Estrógenos Vía oral: los estrógenos son absorbidos en la pared intestinal e ingresan al hígado por el sistema porta, hecho que implica cambios metabólicos antes de llegar a la circulación sistémica: Estrógenos conjugados equinos (estrona equilina, equinilina). Estradiol: Se absorbe mal y se metaboliza rápido. El micronizado es mejor.

11 Vías de ADM: Estrógenos 17 ßestradiol micronizado. Etinil estradiol (marcado efecto hepático). No se usa en postmenopáusica. Quinestrol: Se almacena en la grasa subcutánea y se libera gradualmente. No se puede interrumpir rápidamente el tratamiento.

12 Vías de ADM: Estrógeno Vía parenteral: Inyecciones IM: Son incómodas, los niveles obtenido no son estables. Si hay efectos secundarios estos aparecen hasta que se agote el depósito. Implantes subcutáneos: Requieren entrenamiento para su aplicación. Consiguen bueno niveles de estradiol, similar al fisiológico.

13 Vías de ADM: Estrógeno Vía vaginal: Da valores inestables con pico después de la administración y niveles más bajos y oscilantes a continuación. Vía percutánea y transdérmica: Tan efectivos como la vía oral. Evitan los efectos del paso hepático y la intolerancia gastro intestinal. Minimizan las variaciones inter e intrapaciente debidos al metabolismo hepático y renal. Minimizan interacciones con otros fármacos.

14 TRH: Gestágenos Los gestágenos no solo actúan sobre los receptores de la progesterona si no también sobre los receptores de andrógenos, por eso puede dar efectos androgénicos. Pueden actuar sobre gluco y mineralocorticoides. La progesterona micronizada es más selectiva a nivel de receptores y carece de efectos deletéreos sobre el pérfil lipídico (< 300mg/día). Los gonanos son los más antiestrogénicos.

15 TRH: Gestágenos Dosis: Deben ser más bajas para evitar que se antogonicen los efectos beneficiosos de los estrógenos, pero suficientes para evitar la hiperplásia del endometrio. Duración: Mínimos 12 días por ciclo. Elección: Considerar efectos beneficiosos sobre el endometrio vs. Efectos deletéreos sobre los cambios inducidos por estrógenos a nivel cardiovascular.

16 TRH: Gestágenos Progesterona natural: Bueno sobre el endometrio, malo sobre lípidos y glucemia. Vía: Oral Parenteral. Vías transnasal y rectal son efectivas pero no se usan. Vía percutánea: Los gestágenos se metabolizan en la dermis por la 5 reductasa, con lo que los niveles plasmáticos son mínimos. Vía trasdérmica con sistema de eliminación de estradiol y noretísterona ha demostrado utilidad. Vía intrauterina: Útil y segura.

17 TRH: Nuevos fármacos SERM: Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Agonistas estrogénicos en algunos tejidos: óseo, cardiovascular. Antagonistas en otros: mamas, útero. TAMOXIFENO. RALOXIFENO.

18 TRH: Nuevos fármacos Tamoxifeno: Antogonista en mama y agonista en hueso y lípidos. Los mecanismos por los que desciende el colesterol no están claros. Quizás sean independientes del receptor estrogénico inhibiendo la biosíntesis de este. Es agonista uterino y aumenta el riesgo de Ca endometrial. Raloxifeno: Agonista estrogénico en hueso y sistema cardiovascular; antagonista en mama y endometrio. Útil evitando pérdida ósea y en reducción de colesterol. Útil en reducción de tumores mamarios e hiperplasia uterina.

19 Tibolona Tibolona: Actividad hormonal mixta estrogénicaprogestagénica-androgénica. Dosis 2.5 mg / día en régimen continuado. Es eficaz en TX de síntomas climatéricos, mejora el psiquismo y actividad sexual. Beneficioso en reactividad vascular. No altera negativamente la coagulación. Evita pérdida ósea. No efectos notables sobre el endometrio. Efecto deletéreo sobre HDL. Útil en angor, disminuye la isquemia y frecuencia de crisis.

20 TRH: Regímenes terapeúticos Sólo estrógenos = Ca de endometrio, Hemorragias anormales por disrupción. Combinados, SERM s o Tibolona = mayor facilidad para prescribir, dispensar y consumir. Desventajas: Poca flexibilidad, respuesta a TRH no uniforme. Se puede caer en dosis insuficiente de estógeno o gestágeno. Si hay efectos secundarios mejor se manejan los preparados por separados.

21 TRH: Regímenes terapéuticos TRH secuencial: con descanso en la administración de gestágeno, en la que hay hemorragia por deprivación. TRH continua: asegura la amenorrea. Para facilitar el cumplimiento es útil seguir un calendario. En los días libres de tratamiento puede haber molestias parecidas al síndrome premenstrual. Son frecuentes durante los primeros meses de ADM. ininterrumpida las pequeñas hemorragias.

22 TRH: Situaciones especiales Mujeres < 40 años: Disgenesia gonadal. Menopausia quirúrgica. F.O.P. Beneficios: A corto plazo = Sint. Vasomotores. A mediano plazo = Atrofia cutáneo mucosa. A largo plazo = Enf. Coronaria?, osteoporosis. Las dosis de estrógenos deben ser mayores.

23 TRH: Premenopausia Los ovarios antes de la menopausia presentan cese parcial de sus funciones (estriol disminuido). Esto da síntomas vasomotores o menstruales (dar TRH). Estos síntomas están en otras patologías (alteraciones de tiroides, feocromocitomas, carcinoides). La pérdida ósea empieza con el descenso de estrógenos, aún antes de la menopausia.

24 TRH: Menopausia tardía y vejez Alteraciones de piel y mucosas pueden tratarse con tópicos o sistémicos en dosis bajas (mitad). Las pacientes con osteoporosis evitarán pérdida ósea en adelante. Protección cardiovascular. Si se demostrara beneficios sobre la enfermedad de Alzheimer esto sería una clara indicación de TRH en este grupo etáreo.

25 Estrógeno en la práctica clínica Dosis unidad [mg] Vía oral Estrona y derivados compuestos Estrógenos conjugados equinos 0,625 ; 1,25 Estradiol y derivados Valerato de estradiol 1,2 Estradiol micronizado 1,2 Estriol y derivados Estriol 1,2 Hemisuccinato de estriol 1,2 Sintéticos Etinil-estradiol 0,02 ; 0,05 ; 0,5 Quinestrol 0,1

26 Estrógeno en la práctica clínica Dosis unidad [mg] Implantes Implantes de estradiol cristalino 25mg/implante Inyectable Benzoato de estradiol Estrógenos conjugados equinos Estrona Valerato de estradiol Cipionato de estradiol 0,5 mg/ml 25 mg/ml 1, 2, 5 mg/ml 10, 20, 40 mg/ml 5 mg/ml Vía vaginal Estropipato Estrógenos conjugados equinos 1,5 mg/g 0,625 mg/g

27 Estrógeno en la práctica clínica Dosis unidad [mg] Dienestrol 0,01 % en 90g Estriol 0,01% 17ß-estradiol 0,1 mg/g. Vías transdérmica y percutánea 17ß-estradiol (TTS) 0,025; 0,0375; 0,05; 0,075; 0,1 (mg/día) 17ß-estradiol 1,5 mg/dosis

28 Gestágenos en la práctica clínica Dosis unidadad [mg] Dosis efectiva [mg] Derivados de la progesterona Progesterona Progesterona micronizada Retroprogesterona 5, OH progesteronas Acetato de medroxiproges- 2,5; 5; terona Acetato de ciproterona 2,5; 5; Norprogesteronas Promegestona 0,125-0,250 Demegestona 0,5 Acetato de nomegestrol 5

29 Gestágenos en la práctica clínica efectiva [mg] Dosis unidad [mg] Dosis Derivados de la testosterona Estranos Noretisterona 0,35-5 0,7-5 Acetato de norestisterona Linestrenol 0,5-5 Gonanos Norgestrel 9,075 0,15-0,5

30 ESTROG mg ESTROG. CONJ = 1mg Estradiol micronizado = 0.05 mg estradiol transdérmico = 5-10 g etinil estradiol. PROGESTAG Progest. Micronizada = mg/d cíclico mg diario. Medroxiprogesterona = 5 mg (1º - 14º d.) LO MÁS USADO 0,625 mg. ESTROG. CONJ. + 5 mg MEDROXIPROGESTERONA

31 EVALUACIÓN PRE TRH CLÍNICA: Antecedentes familiares, examen físico. PAP. MAMOGRAFÍA. ECOGRAFÍA T-V. DENSITOMETRÍA ÓSEA. PERFIL LIPÍDICO. PERFIL HORMONAL.

32 SEGUIMIENTO ENDOMETRIAL EN TRH CLÍNICO: Autoexamen de mamas. Examen físico ginecológico. ECOGRAFÍA: Especificidad baja (LE 5mm). HISTEROSCOPÍA. BIOPSIA ENDOMETRIAL. CURETAJE.

33 Qué andrógenos reflejan mejor el estado androgénico en la mujer? En la mujer: Testosterona, androstenediona, dihidrotestosterona, DHEAS, DHEA, androstenediol y otros Nivel determinado por: Nivel cuantitativo en la circulación Grado de unión a: proteína ligadora de hormonas sexuales (PLHS), albúmina Grado de interconversión a otros andrógenos y estrógenos Potencia biológica y afinidad por el receptor de andrógenos

34 Qué andrógenos reflejan mejor el estado androgénico en la mujer? Testosterona refleja mejor el estado clínico andrógeno en la mujer: Bajo: hipopituitarismo, ooforectomía Intermedio: acné, hirsutismo Alto: virilización Más del 90% de DHEAS de origen adrenal, provee índice de la producción de andrógenos Androstenediona y dihidrotestosterona en relación a testosterona 3 alfa glucoronil androstenediol, vía final común del metabolismo de andrógenos

35 Qué forma de testosterona debe ser medida y cómo? Disminución: Pacientes que reciben glucocorticoides exógenos, progestágenos, pacientes obesos, estados hiperinsulinémicos, hipotiroidismo, acromegalia, S. De Cushing o S. De exceso de andrógenos Incremento: Mujeres que toman estrógenos exógenos, embarazo, hipertiroidismo, cirrosis

36 Qué forma de testosterona debe ser medida y cómo? Se debe medir testosterona libre o índice de testosterona libre Diálisis de equilibrio, método de elección para medir los niveles de testosterona libre Se mide testosterona libre por inmunoensayo y la fracción porcentual dializable de testosterona En general niveles de testosterona en la mujer por debajo de la sensibilidad de los Tests para hombres

37 Caen los niveles de testosterona después de la menopausia? Niveles empiezan a caer antes de los 30 y en la premenopausia al 50% del pico 15% más después de la menopausia Proyecto de Salud de Mujeres de Edad Media de Melbourne, no mostró cambios 5 años antes y 7 años después de menop El índice de andrógenos libres (IAL) se eleva en menopausia, por caída de estrógenos LH estimula la teca del ovario

38 Cuál es la relación entre la testosterona y la disfunción sexual? Se ha encontrado correlación entre el niveles pico de testosterona y libido, masturbación, frecuencia coital Antiandrógenos disminuyen libido Administración de andrógenos mejora iniciativa, deseo, fantasías, frecuencia en la actividad sexual, habilidad para alcanzar el orgasmo, satisfacción sexual y placer

39 Qué constituye el síndrome de insuficiencia androgéna? Las mujeres con baja líbido, fatiga persistente e inexplicable sensación de no sentirse completamente bien Evento precipitante: ooforectomía Asegurar adecuada estrogenización Pérdida o adelgazamiento de vello púbico Osteopenia u osteoporosis, disminución en masa corporal magra

40 Qué condiciones se asocian con insuficiencia andrógena? Anormalidades hipotalámicas o hipofisiarias Lesiones estructurales con disminución de ACTH Falla ovárica primaria Ooforectomía bilateral Pacientes con S. De Turner o falla ovárica

41 Qué condiciones se asocian con insuficiencia andrógena? Pacientes peri o postmenopáusicas con niveles normales Insuficiencia adrenal primaria: Niveles bajos de DHEA, DHEAS, androstenediona y testosterona Insuficiencia adrenal secundaria por lesiones en hipotálamo, pituitaria o por administración exógena de glucocorticoides Administración exógena de estrógenos

42 Cómo debe ser evaluada una paciente con insuficiencia andrógena? Valores de DHEAS de acuerdo a edad Rangos de testosterona libre o de índice de testosterona libre no precisados Utiles valores similares o más bajos que el más bajo percentil para edad Luego, cuadro clínico más valores bajos: inicio de Tx Valores bajos de DHEA, requiere su reemplazo previo a testosterona