Un comprimido de Atacand* Plus contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida (Excipientes : ver el aparta do 6.1).

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1 FICHA TECNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Atacand* Plus 16/12,5 mg comprimidos. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido de Atacand* Plus contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida (Excipientes : ver el aparta do 6.1). 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimidos Atacand* Plus se presenta en forma de comprimidos de color melocotón, ovalados, biconvexos con una ranura en ambos lados y con el grabado A CS en un lado. 4. DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Hipertensión esencial cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente Posología y forma de administración Dosis La dosis recomendada de Atacand* Plus es de un comprimido una vez al día. La dosis de candesartán cilexetilo debe ser titulada antes de pasar al tratamiento con Atacand* Plus. Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia por Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida). El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras cuatro semanas desde el inicio del tratamiento. Forma de administración Atacand* Plus se tomará una vez al día con o sin comida. Uso en ancianos Se recomienda titular las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes ancianos antes de pasar al tratamiento con Atacand* Plus (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4mg en pacientes ancianos). Uso en pacientes con la función renal alterada En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al de tiazidas. Se recomienda titular las dosis de candesartán cilexetilo en caso de pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina 30ml/min/1,73m² ASC antes de pasar al tratamiento con Atacand* Plus (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4mg en pacientes con insuficiencia renal leve y de 2mg en pacientes con insuficiencia renal moderada).

2 Atacand* Plus no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m 2 ASC). Uso en pacientes con la función hepática alterada Se recomienda titular las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con Atacand* Plus (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 2mg en estos pacientes). Atacand* Plus no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Uso en niños La seguridad y eficacia de Atacand* Plus no han sido establecidas en niños Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos de Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida) o a fármacos derivados de la sulfonamida (hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida) o a cualquiera de los excipientes. Embarazo y lactancia (Ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia). Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m 2 ASC). Insuficiencia hepática grave y/o colestasis. Hipocalemia e hipercalcemia refractarias. Gota Advertencias y precauciones especiales de empleo Estenosis de la arteria renal Otros fármacos que afecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria de un riñón único. Aunque esto no ha sido confirmado para Atacand* Plus, un efecto similar podría producirse con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Reducción del volumen intravascular En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio puede producirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros fármacos que actúan sobre el sistema renina -angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Atacand* Plus hasta que esta situación haya sido corregida. Insuficiencia renal/trasplante renal En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea Atacand* Plus en pacientes con la función renal deteriorada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico. No se tiene experiencia sobre la administración de Atacand* Plus en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal. Insuficiencia hepática Los diuréticos tiazídicos deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del

3 balance hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia sobre la administración de Atacand* Plus en pacientes con insuficiencia hepática. Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardio miopatía obstructiva hipertrófica) Al igual que sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con fármacos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina -angiotensinaaldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Atacand* Plus. Desequilibrio electrolítico Al igual que en todos los casos en que se recibe terapia diurética, deberán efectuarse determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, puede causar un desequilibrio en el fluido o en los electrolitos (hipercalcemia, hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica). Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden caus ar un aumento ligero e intermitente de las concentraciones séricas de calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de efectuar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá discontinuarse el tratamiento con fármacos tiazídicos. Hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede resultar en hipocalemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipocalemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis excesiva, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante de corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema reninaangiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Atacand* Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de los niveles séricos de potasio. Aunque no se posee experiencia con el uso de Atacand* Plus, el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, podría producir hipercalemia, especialmente en presencia de una insuficiencia cardíaca y/o renal. Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado un aumento de la excreción de magnesio en orina, que puede dar lugar a una hipomagnesemia. Efectos metabólicos y endocrinos

4 El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a concentraciones incrementadas de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg contenida en Atacand* Plus no se han comunicado efectos o se han comunicado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar ataques de gota en pacientes susceptibles. Efectos generales En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina -angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insufiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros fármacos que afectan dicho sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. Estos efectos no se han descrito con Atacand* Plus, aunque no puede excluirse la posibilidad de que se produzcan efectos similares con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihiperte nsivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estas alteraciones. Con el uso de fármacos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción No se han identificado para candesartán cilexetilo interacciones medicamentosas clínicamente significativas. Los compuestos que han sido investigados en los estudios farmacocinéticos incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. La biodisponibilidad de candesartán no está afectada por la comida. El efecto antihipertensivo de Atacand* Plus puede ser potenciado por otros antihipertensivos. El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipocalemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico). En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema reninaangiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Atacand* Plus y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir incrementos del potasio sérico. La hipocalemia e hipomagnesemia inducida por los diuréticos predispone a los potenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda una

5 monitorización periódica del potasio sérico cuando se administra Atacand* Plus con este tipo de fármacos. Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de ECA o hidroclorotiazida. Aunque no ha sido descrito para Atacand* Plus, no puede descartarse un efecto similar y, por tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos fármacos concomitantemente. El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es amortiguado por los AINEs. La absorción de hidroclorotiazida está reducida por colestipol o colestiramina. El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina) puede ser potenciado por hidroclorotiazida. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción disminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización. El efecto hiperglucémico de los bloqueadores beta y del diazóxido puede ser potenciado por los fármacos tiazídicos. Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. El riesgo de hipocalemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides y de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos. El tratamiento con un diurético tiazídico puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de fármacos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas presoras (por. ej. adrenalina), pero no suficientemente para eliminar el efecto presor. Hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados. No existe interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y la comida Embarazo y lactancia

6 Uso durante el embarazo No existe experiencia sobre el uso de Atacand* Plus en mujeres embarazadas, pero los estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño renal en la última fase del desarrollo fetal y neonatal. El mecanismo parece ser mediado farmacológicamente a través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En humanos, la perfusión renal fetal, que es dependiente del desarrollo del sistema reninaangiotensina-aldosterona, se inicia en el segundo trimestre. Por tanto, el riesgo para el feto aumenta si se administra Atacand* Plus durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático así como el flujo sanguíneo uteroplacentario. Puede causar también trombocitopenia neonatal. En base a la información mencionada, no debe utilizarse Atacand* Plus durante el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento con Atacand* Plus, deberá interrumpirse el tratamiento (ver apartado 4.3. Contraindicaciones). Uso durante la lactancia Se desconoce si candesartán se excreta en la leche materna. No obstante, sí es excretado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Debido a los potenciales efectos adversos sobre el lactante, debe interrumpirse la lactancia materna si la utilización de Atacand* Plus se considera imprescindible (ver apartado 4.3. Contraindicaciones) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria El efecto de Atacand* Plus sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria no ha sido estudiado, pero en base a las propiedades farmacodinámicas de Atacand* Plus parece improbable que dicha capacidad resulte afectada. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, deberá considerarse que, ocasionalmente, puede producirse sensación de vértigo y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión Reacciones adversas En estudios clínicos controlados los efectos secundarios fueron leves y transitorios, comparables a los observados con placebo. La incidencia global de efectos adversos no mostró asociación con la edad ni con el sexo. Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%). Los efectos adversos clínicos, independientemente de su relación causal, con una incidencia acumulada a las 8 semanas 1% durante el tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en estudios a doble -ciego controlados con placebo, se muestran en la tabla siguiente: Cefalea Dolor de espalda Placebo (n=526) % 5,5 2,4 Cand. Cil./ hidroclorotiazida (n=1025) % 3,2 3,0

7 Vértigo Infección de vías respiratorias Síntomas de gripe Sinusitis Bronquitis Infección del tracto urinario Náusea Lesiones accidentales Taquicardia Fatiga Dolor abdominal Faringitis 1,2 1,4 1,6 1,6 1,4 0,4 0,6 1,2 0,8 0,8 0,8 1,0 2,6 2,5 2,1 1,7 1,7 1,4 1,3 1,2 1,1 1,1 1,0 1,0 Los siguientes acontecimientos adversos se produjeron con una frecuencia de entre un 0,5% a <1% sin que se observaran en el grupo placebo: bloqueo auriculo-ventricular, vómitos. En general, no se observó una influencia clínica importante de Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida) sobre las variables analíticas rutinarias. Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y salat (GPT), como efectos adversos ligeramente más frecuentes con Atacand* Plus (1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente). Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sasat (GOT) en pacientes tratados con Atacand* Plus. Además, se han comunicado con una frecuencia acumulativa de 8 meses 1% los siguientes acontecimientos adversos, relacionados o no con el tratamiento, en los ensayos clínicos controlados frente a placebo en los que se administró candesartán cilexetilo como monoterapia: tos, diarrea, edema periférico y rinitis. Muy raramente, se ha descrito angioedema en pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Los siguientes acontecimientos adversos se han comunicado durante la monoterapia con hidroclorotiazida: anorexia, pérdida del apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, rash, reacciones cutáneas tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, urticaria, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica, distress respiratorio (incluyendo pneumonitis y edema pulmonar), hiperglicemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipocalemia), incrementos en colesterol y triglicéridos, incrementos en el nitrógeno de urea sanguínea y creatinina sérica, disfunción renal, nefritis intersticial, espasmo muscular, debilidad, agitación, visión borrosa transitoria, mareo, hipotensión postural, vértigo, parestesias, arritmias cardíacas, alteraciones del sueño, depresión Sobredosificación Síntomas En base a consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosificación de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y vértigo. En dos casos de sobredosis (160 mg y 432 mg de candesartán cilexetilo), los pacientes se recuperaron sin ningún problema.

8 La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como vértigo, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares. Tratamiento No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida). No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosificación: Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse mediante la infusión de solución salina isotónica. Debe valorarse el equilibrio ácido y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si las medidas mencionadas no son suficientes, deberán administrarse fármacos simpaticomiméticos. Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II asociados a diuréticos, código ATC C09D A. La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina -angiotensinaaldosterona y juega un papel significativo en la patofisiología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel importante en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1). Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores de tipo AT 1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista. Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.

9 Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial. Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En pacientes hipertensos, Atacand* Plus causa una reducción de la presión arterial efectiva y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Atacand* Plus, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar en 2 horas. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida) produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado y a doble ciego, una administración diaria de Atacand* Plus (candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida) produjo una disminución significativamente superior y controló un número de pacientes significativamente mayor, que una combinación fija similar aprobada, que contenía un antagonista de los receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida. En estudios aleatorizados, a doble ciego, la incidencia de efectos adversos, especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Atacand* Plus que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida. Atacand* Plus tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo. Actualmente, no existen datos acerca de los efectos de candesartán cilexetilo y candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad en pacientes hipertensos. Estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad cardiovascular y de mortalidad. Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución Candesartán cilexetilo Después de su administración oral, candesartán cilexetilo es convertido en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34 % con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al incrementar las dosis dentro

10 del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no es afectada por la comida. Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es de 0,1 l/kg. Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida a partir del tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de ali mentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado. La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El volumen de distribución aparente es aproximadamente de 0,8 l/kg. Metabolismo y eliminación Candesartán cilexetilo Candesartán es principalmente eliminado inalterado en orina y bilis, sólo una pequeña proporción es eliminado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca ninguna interacción in vivo con fármacos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida. La vida media de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Se produce un aumento en la AUC (15-18%) y en la Cmax (23-24%) cuando se administra junto con hidroclorotiazida. Esto no se considera de importancia clínica. Además, se recomienda ajustar la dosis de cada uno de los fármacos antes de pasar a la terapia con Atacand* Plus (ver apartado 4.2). No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia. El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C 14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo. Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida no es metabolizada, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t 1/2 ) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral es eliminada en orina en 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia. Farmacocinética en poblaciones especiales

11 Candesartán cilexetilo En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán están aumentadas aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares después de la administración de una dosis de Atacand* Plus en individuos jóvenes o ancianos (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t 1/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave. En pacientes con alteraciones hepáticas ligeras o moderadas se produjo un incremento del 23% del AUC de candesartán. Hidroclorotiazida La t 1/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal Datos preclínicos de seguridad No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (nº de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica. Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver apartado 4.6. Embarazo y lactancia). Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogé nica en las condiciones de uso clínico. No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico. 6. DATOS FARMACEUTICOS

12 6.1. Relación de excipientes Carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa, óxido de hierro marrón-rojizo E-172, óxido de hierro amarillo E-172, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz y macrogol Incompatibilidades No aplicable Periodo de validez Dos años Precauciones especiales de conservación No se requieren precauciones especiales Naturaleza y contenido del recipiente Blisters de PVC/PVDC Envases de PVC/PVDC termoformado recubierto con una lámina de aluminio. Blisters de PVC/PVDC con 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 98, 100 y 300 comprimidos. Formatos que se van a comercializar en España: 28 y 300 comprimidos. Frascos de HDPE Frascos blancos de polietileno (PE) de alta densidad con tapones de rosca de polipropileno. Un anillo de inviolabilidad garantiza la integridad del envase no abierto. Frascos de 100 comprimidos Instrucciones de uso/manipulación No aplicable. 7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN Laboratorio Astra España, S.A. C/Mestre Joan Corrales, Esplugues de Llobregat Barcelona 8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION FECHA DE LA APROBACION/REVISION

13 Junio FECHA DE LA APROBACION (PARCIAL)/REVISION DEL TEXTO 11. PRECIO VENTA AL PUBLICO Atacand Plus 16/12,5mg; 28 comprimidos PVP M.R.: Ptas PVP-IVA 4: Ptas 12. CONDICIONES DE DISPENSACION Con receta médica. *Marca registrada (Fabricado bajo licencia de Takeda Chemicals Industries, Ltd) WORD\FT-AtacandPlus16/12, /SmPC