PROTOCOLO CÁTEDRA DE UROLOGÍA

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2 PROTOCOLO CÁTEDRA DE UROLOGÍA

3 ÍNDICE 1. Prólogo 2. Niveles de evidencia 3. Cáncer de Próstata 4. Cáncer de Vejiga a. No invasor b. Invasor 5. Cáncer aparato urinario alto 6. Cáncer de Riñón 7. Cáncer de Testículo 8. Cáncer de Pene

4 Prólogo Los protocolos constituyen una invalorable ayuda para la medicina práctica, ya que en forma sencilla se presentan los pasos diagnósticos y terapéuticos de las diferentes patologías sobre la base de aquellos elementos consensuados, controvertidos y/o discutibles en cada uno de los items. Cuando los protocolos corresponden a cánceres del aparato urinario ese valor inicial se incrementa porque sobre la base de un correcto diagnóstico y un adecuado tratamiento inicial se puede incidir significativamente en el pronóstico y sobre todo en la sobrevida libre de tumor. Es en estas patologías en las cuales los tratamientos correctos deben ser instituidos de entrada y a nuestro criterio por equipos multidisciplinarios que es lo que bregamos desde hace mucho tiempo en instituir en nuestro país. La estadificación correcta y el plan terapéutico planificado disminuyen el riesgo de recidiva tumoral. En el año 1987 la Cátedra de Urología dirigida en ese momento por el Prof. Dr. Julio Viola Peluffo realizó un excelente trabajo de protocolización de los cánceres que fueron editados en un formato de bolsillo que acompañó por mucho tiempo a los urólogos en su práctica diaria. Un reconocimiento personal al esfuerzo realizado en esa oportunidad que ha servido de modelo al actual. Estos protocolos fueron realizados cada capítulo por integrantes del staff docente, luego discusión genérica de las controversias por todo el staff, y finalmente fueron presentados en noviembre del año pasado a discusión en las VI Jornadas Urológicas de Integración. Intentan en forma somera trasmitir a través de nuestra práctica diaria urológica nacional y de la bibliografía internacional el análisis de los estudios diagnósticos para lograr en rendimiento óptimo y los aspectos terapéuticos como hemos expresados que están aceptados universalmente, aquellos que son motivo de controversia y finalmente los que son realizados en forma empírica. La finalidad de este aporte es servir como guía de referencia de consulta rápida y por supuesto no sustituye a la amplia bibliografía consultada para su creación. Este trabajo solo cumple con la finalidad propuesta si cuenta con el análisis de cada urólogo del país y hace llegar sus comentarios, sus opiniones de modo que este trabajo inicial se enriquezca, en segundo lugar creemos que no es posible que 24 años sea el intervalo entre los protocolos, por ello convocamos a todos los urólogos al mantenimiento actualizado y su reedición con los cambios pertinentes en lapso razonable. Por lo expuesto este no es un trabajo exclusivo de la Cátedra de Urología, por el contrario constituye la semilla para un protocolo perfeccionado, es por ello que los convocamos a trabajar y esperamos que este pequeño aporte sea útil en su práctica diaria. Prof. Dr. Juan Jubin Martinez Director Cátedra de Urología

5 Niveles de evidencia y grados de recomendación Según la US Agency of Health Research and Quality Nivel de evidencia I. La evidencia proviene de meta análisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseñados. Ib. La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa. La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseñado sin aleatorizar. IIb. La evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseñado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la aplicación de una intervención está fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse. III. La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles. IV. La evidencia proviene documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Grado de la recomendación: A. Basada en una categoría de evidencia I. Extremadamente recomendable. B. Basada en una categoría de evidencia II. Recomendación favorable. C. Basada en una categoría de evidencia III. Recomendación favorable pero no concluyente. D. Basada en una categoría de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigación.

6 Protocolo de Cáncer de Próstata

7 Protocolo de Cáncer de Próstata 1. INTRODUCCIÓN Participantes: Asist. Dr. Horacio Colombo, Asist. Dr. Alejandro Machado, Prof. Dr. Juan Jubin Objetivos:. El propósito de este trabajo es presentar un resumen actualizado en el encare de el Cáncer de Próstata (CaP).. Aportar recomendaciones sobre el manejo del Cáncer de Próstata, basadas en la mejor evidencia científica disponible y adecuada al contexto nacional. 2. EPIDEMIOLOGÍA Se admite que el CaP es uno de los principales problemas de salud que debe afrontar la población masculina. Es el tercer cáncer a nivel general y el cuarto en cuanto a la mortalidad. Es el primer cáncer genitourinario y el segundo en la población masculina.1 Debemos destacar la mayor incidencia, agresividad y mortalidad de estos tumores en la raza negra. En Europa, se estima que se diagnostican 2,6 millones de nuevos casos cada año.2 3. FACTORES DE RIESGO Los factores hereditarios son importantes en la determinación del riesgo de desarrollar un CaP clínico, y los factores exógenos pueden tener una influencia decisiva sobre esta predisposición. La pregunta clave es si hay suficientes datos para recomendar cambios en el estilo de vida para disminuir ese riesgo. Hay algunos datos al respecto y esta información se podría dar a los parientes varones de pacientes con CaP que preguntasen por la influencia de la dieta (nivel de evidencia: 3-4). Si un familiar de primer grado tiene la enfermedad, el riesgo por lo menos se dobla. Si dos o mas familiares de primer grado están afectados, el riesgo se incrementa de 5 a 11 veces.5 Una pequeña subpoblación de pacientes con CaP (alrededor del 9%) tiene un verdadero CaP hereditario, definido como tres o más familiares afectados o dos parientes que hayan desarrollado precozmente la enfermedad, es decir, antes de los 55 años de edad.6 4. CLASIFICACIONES La clasificación tumor, ganglios, metástasis (TNM) del año 2002 de la Unión Internacional Contra el Cáncer es la utilizada actualmente. El CaP constituye aproximadamente el 11% de todas las neoplasias en los varones de Europa, y es el responsable del 9% de las muertes por cáncer entre los hombres dentro de la Unión Europea.3,4

8 El sistema histológico más comúnmente utilizado El diagnóstico depende de la presencia de adeno- optima detección del CaP esta todavía en discusión. RIESGO TR PSA GLEASON para clasificar el adenocarcinoma de próstata es el carcinoma en las muestras quirúrgicas o en los cilin- Prácticamente todos los estudios han mostrado una grado Gleason. dros de las biopsias prostáticas. mayor detección de cáncer al aumentar el número BAJO T1c-T2a <10 6 Este sistema da una puntuación entre 2 y 10, siendo el grado 2 el menos agresivo y el 10 el más agresivo. Esta puntuación es la suma de los dos patrones más frecuentes (grado 1-5) encontrados en el tumor. Para ser tenido en cuenta, un patrón (grado) necesita ocupar más del 5% del espécimen de la biopsia (1 - muy diferenciado; 2 - bien diferenciado, 3 - moderadamente diferenciado; 4 - pobremente diferen-ciado; 5 indiferenciado).8 5. CRIBAJE DEL CÁNCER DE PRÓSTATA El cribaje poblacional o de masas se define como un examen sistemático de hombres asintomáticos (en riesgo). Normalmente el cribaje se engloba dentro del marco de un ensayo o estudio y es iniciado por la organización o estructura que realiza el estudio. En definitiva el screening intenta reducir la mortali-dad. Por el contrario, el cribaje oportunista busca la detección precoz del CaP en casos individuales y es iniciado por el paciente o por su médico. Dos grandes estudios aleatorizados evalúan efica-cia del cribaje del CaP: el Prostate, Lung, Colorec-tal and Ovary Trial n = (Estudio para Prósta-ta, Pulmón, Colorrectal y Ovario) PLCO en los EEUU (en marcha, los resultados estarán para el año 2013) y el European Randomized Screening for Prosta-te Cancer ERSPC n= (Cribaje Aleatorizado Europeo para Cáncer de Próstata, finalizado 2008); aun no hay evidencias mundiales de que el scree-ning disminuya la tasa de mortalidad en el Cáncer de Próstata, y por tanto no se recomienda (nivel de evidencia 1b).9 El uso del antígeno prostático específico (PSA) en combinación con el tacto rectal como una ayuda para el diagnóstico precoz en pacientes bien informados, es menos controvertido y ampliamente usado en la práctica clínica (Nivel de evidencia: 3).10,11 6. DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE DEL CÁNCER DE PRÓSTATA Las herramientas diagnosticas principales utilizadas para buscar datos de la existencia de un CaP son el tacto rectal, la concentración sérica de PSA, y las biopsias prostáticas transrectales ecodirigidas. El punto de corte de PSA que indique el mayor riesgo go de CaP necesita ser definido. Extrapolando los datos de las curvas, el riesgo acumulado a los 7 años de ser diagnosticado de uçcap en un programa de cribaje basado en el PSA fue solo del 34% para los hombres con PSA entre 3 y 6 ng/ml, 44% para aquellos con valores de PSA entre 6 y 10 ng/ ml y del 71% para los varones con niveles de PSA >10 ng/ml.12 En hombres mas jóvenes (50-66 años), la tasa de detección de CaP fue del % en el rango de PSA entre 3-4 ng/ml. El hallazgo de que muchos hombres podrían esconder un CaP a pesar de valo-res bajos de PSA ha sido subrayado por los resulta-dos recientes de un estudio de prevención realizado en los EE.UU.13 En la práctica clínica rutinaria, se acepta que un PSA libre/psa total <20% y una velocidad de PSA >0,75 ng/ ml/año en hombres con niveles de PSA elevados, son parámetros válidos que se asocian a un mayor riesgo de CaP y que facilitan la indicación de la realización de una biopsia prostática. En un estudio retrospectivo reciente sobre pacientes sometidos a una biopsia de próstata, se identificaron los valores de corte de PSA y de velo-cidad de PSA útiles para mejorar la valoración del riesgo de CaP en hombres <50 años. La prevalencia de CaP fue del 4,4% y 14,2% en varones <50 años respectivamente. Aunque el estudio podría estar sesgado por la asignación o por la valoración, un punto de corte de PSA de 2,5 ng/ml y una velocidad de PSA >0,60 ng/ ml/ año parecen ser los recomendados para la prác-tica clínica y adaptarlo para cada paciente en particular.14 Afortunadamente están apareciendo nuevos marcadores tumorales para el Cáncer de Próstata, tanto para el diagnóstico como para potenciales metástasis, destacándose el PCA3 con resultados prometedores para el futuro conclusión del ensayo Las biopsias transrectales ecoguiadas dirigidas con un calibre 18G se han convertido en el estándar en la obtención de material para el examen anatomopatológico. El número de biopsias que son precisas para una de muestras en comparación con la técnica sextante estándar. Actualmente, se recomienda la toma de al menos 12 cilindros o el uso de los nomogramas de Viena como técnica rutinaria; las variaciones se deben realizar teniendo en cuenta la edad, los niveles de PSA y el volumen prostático. Los estudios muestran claramente que la zona tran sicional no debería ser un área objetivo en la primera tanda de biopsias por la constante baja tasa de detección 2%. Si la primera tanda de biopsias es negativa, se puede recomendar repetir la biopsia. Se ha informado de una tasa de detección de alrededor del 10-35% en segundas biopsias tras una primera biopsia negativa.15 Existe entre un 20-40% de falsos negativos en la primera biopsia debido a: nº de cilindros biopsiados; volumen prostático; volumen tumoral, y sitios muestreados. En los casos en los que haya neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PIN alto grado) se debe realizar seguimiento estricto clínico, humoral (PSA) y eventual nueva biopsia sabiendo que un porcetaje cercano al 18-30% puede corresponder a adenocarcinoma.16 De existir proliferación atípica de pequeño acino (ASAP), aproximadamente el 50% de las próstatas presentan un cáncer concomitante y una nueva biopsia debe ser indicada.17 La decisión de proseguir con nuevas pruebas diagnósticas o de estadiaje dependen de que opciones terapéuticas estén disponibles para el enfermo, teniendo en cuenta sus preferencias, edad y comorbilidades. Se puede generalmente prescindir de aquellos procedimientos que no vayan a afectar a la decisión terapéutica. 7. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Existen 3 grupos de riesgos teniendo en cuenta TR, PSA y Score de Gleason, que van a incidir en la evaluación diagnóstica, terapéutica y en el pronóstico. INTERMEDIO T2b-T2c ALTO T3 > 20 8 También se plantea incluir elementos como el nº y % de tumor con cada fragmento, la existencia de bilateralidad y la presencia de invasión perineural. Un breve resumen de las guías para el diagnóstico y estadiaje se presenta en la Tabla 1. Tabla 1. Guía en el diagnóstico y estadiaje del Cáncer de Próstata 1. Un tacto rectal anormal o una elevación en los niveles del PSA sérico pueden indicar un CaP. El punto de corte exacto de lo que se debe considerar un PSA normal todavía no se ha determinado, pero valores alrededor < 2,5-3 ng/ml son los usados ha-bitualmente para los hombres más jóvenes (grado C de recomendación). 2. El diagnóstico de CaP depende de una confirma-ción histopatológica (o citológica) (grado B de reco-mendación). La biopsia y el estadiaje posterior solo están indicados si van a modificar el manejo del pa-ciente (grado C de recomendación). 3. En la mayoría de los casos con sospecha de CaP, el método diagnóstico recomendado es la biopsia sistemática transrectal ecodirigida. Se recomienda tomar un mínimo de 12 cilindros dirigidos lateralmente o el uso del nomograma de Viena, con más cilindros en las glándulas mas grandes (grado B de recomendación). No se recomiendan las biopsias de la zona transicional en la primera tanda de biopsias dada su baja tasa de detección (grado C de re-comendación). Esta justificado repetir una tanda de biopsias en aquellos casos con persistencia en la indicación (tacto rectal anormal, PSA en ascenso, o hallazgos histopatológicos sugerentes de malignidad en la primera biopsia) de biopsia prostática (grado B de recomendación). No se pueden hacer recomendaciones globales para subsiguientes (tercera o posteriores) tandas de biopsias prostáticas; la decisión tiene que ser tomada en base a cada paciente en particular (grado C de recomendación).

9 4. El estadiaje local (estadío T) del CaP se basa en los hallazgos del tacto rectal y, posiblemente, de las imágenes de la resonancia nuclear magnética (RNM). Se puede obtener información adicional del número y sitio de las biopsias positivas prostáticas, el porcentaje de afectación del cilindro, el grado tumoral, y los niveles de PSA sérico (grado C de recomendación). 5. La afectación linfática (estadío N) es solo importante cuando se plantea un tratamiento potencialmente curativo. Los pacientes con CaP órgano confinado de riesgo moderado o alto tienen una probabilidad >10% de presentar metástasis linfáticas y debieran someterse a una linfadenectomía pélvica. Un estadiaje linfático adecuado solo se puede con-seguir mediante RNM con nanoparticulas de hierro, PET SCAN y/o linfadenectomía ampliada (grado B de recomendación). 6. La mejor forma de valorar las metástasis esqueléticas (estadiaje M) es la gammagrafía ósea. No se debe indicar en pacientes asintomáticos con un tumor bien o moderadamente diferenciado, si los niveles de PSA sérico son <20 ng/ml (grado B de recomendación). En los pacientes de bajo riesgo es discutible solicitar gammagrafía ósea. TRATAMIENTO PRIMARIO LOCAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA No es posible afirmar que un tratamiento es claramente mejor que otro, ya que carecemos de ensayos clínicos randomizados al respecto. Sin embargo, basándose en la literatura disponible, se pueden hacer algunas recomendaciones. Un resumen, dividido por estadío al diagnóstico, se presenta en la Tabla 2; más abajo se hacen unas po-cas recomendaciones en referencia a las diferentes opciones terapéuticas. En general, se recomienda integrar los nomogramas desarrollados y validados recientemente.18 VIGILANCIA ACTIVA Los términos tratamiento diferido o watchful waiting (esperar y vigilar) se usan para describir una estrategia de tratamiento que incluye una política activa de posponer el tratamiento hasta que este sea preciso. Hay que seguir de forma estrecha a los pacientes a los que se les ofrece watchful waiting. La vigi-lancia activa ha surgido como una alternativa terapéutica en hombres con CaP y bajo riesgo de progresión de la enfermedad basándose en los datos iníciales de Chodak y Albertsen que demostraban que los varones con CaP bien diferenciados tienen una supervivencia cáncer específica a los 20 años del 80-90%.19 El grado Gleason, el estadío clínico y el PSA son factores de riesgo ampliamente aceptados que pre-dicen la probabilidad de progresión. De acuerdo con datos recientes, los hombres con CaP de bajo riesgo (PSA <10 ng/ml, grado Gleason 6, ct1c - ct2a, esperanza de vida <10 años) son buenos candidatos para la vigilancia activa (20). Los varones con una esperanza de vida >15 años po-drían ser candidatos si están afectados menos de tres cilindros con <50% de afectación en cada uno de los cilindros. Una reciente actualización de 299 pacientes con una mediana de seguimiento de 64 meses, mostró que el 34% de los pacientes abandonaban la vigilancia activa debido a progresión bioquímica, clínica o histológica, o por preferencia del paciente.21 A los 8 años, la supervivencia global es del 85% y la supervivencia cáncer específica del 99%. Estos pacientes deben seguirse semestralmente con controles clínicos, TR y PSA, sumado a PBP anual. Frente a la aparición de uno de estos criterios se deberá optar por una conducta activa -Cambios en la semiología del tacto rectal -Aumento del PSA -Cambios desfavorables en la biopsia -Violación del protocolo PROSTATECTOMÍA RADICAL De momento, la Prostatectomía radical (PR) es el único tratamiento para el CaP localizado que ha de-mostrado un beneficio en la supervivencia cáncer específico comparado al manejo conservador en un ensayo prospectivo y aleatorizado.22 La PR con preservación de bandeletas representa la técnica de elección en todos los hombres con erecciones normales y enfermedad organoconfinada, mejorando la calidad de vida sin comprometer los resultados oncológicos.23 La necesidad de una linfadenectomía ampliada es, de momento, controvertida. Sin embargo, la probabilidad de afectación de los ganglios linfáticos es baja en los hombres con CaP de bajo riesgo (ct1c, PSA<10 ng/ml, grado Gleason en la biopsia 6) con <50% de los cilindros positivos. En los varones de riesgo intermedio (ct2a, PSA ng/ml, grado Gleason de la biopsia =7) o alto (ct2b, PSA >20 ng/ml, grado Gleason de la biopsia 8) debería realizarse siempre una linfadenectomía ampliada, que incluye desde el territorio ilio- obturatriz hasta el cono aórtico, debido al relativamente alto riesgo de afectación de los ganglios linfáticos.24 El manejo primario de los CaP estadío ct3 tiene que ser multimodal debido a la alta probabilidad de afectación de los ganglios linfáticos y/o márgenes positivos de la resección. El sobrestadiaje del CaP ct3 es relativamente frecuente y ocurre en el 13-27% de los casos.25,26 El bloqueo androgénico neo adyuvante antes de la PR no ofrece una ventaja significativa en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión según un reciente meta-análisis en Cochrane. Aun más, no se asocia con una mejoría de las variables patológicas locales. El bloqueo androgénico adyuvante tras una PR siempre ha sido controvertido. Aunque el único ensayo prospectivo y aleatorizado demostró una mejoría significativa en la supervivencia con el blo-queo androgénico inmediato en la enfermedad N+, se debe recordar que la mayoría de los pacientes tenían adenopatías macroscópicas y que el 70% tenían también márgenes positivos y/o afectación de las vesículas seminales. No esta claro si el bloqueo androgénico adyuvante en pacientes con afectación mínima linfática tendría los mismos resultados beneficiosos. No se pueden hacer recomendaciones finales para los pacientes con afectación microscópica de los ganglios linfáticos exclusivamente.

10 Tabla 2. Guía del tratamiento primario del Cáncer de Próstata Estadío Tratamiento Esperar y vigilar T1 (WW) Comentario Tratamiento estándar para el CaP con puntuación Gleason < 6 y <10 años de esperanza de vida. En pacientes con >10 años de esperanza de vida, se recomienda re - estadificar con ETR y biopsia (grado B de recomenda-ción). Prostatectomíaradical Braquiterapia Radioterapia Opcional en pacientes jóvenes con una larga esperanza de vida, especial-mente si el grado Gleason es 8-10 (grado B de recomendación). Opción en T1c de bajo riesgo Opcional en pacientes jóvenes con una larga esperanza de vida, espe-cialmente si el grado Gleason es < 7. Mayor riesgo de complicaciones tras RTU-P, especialmente con la radioterapia intersticial (grado B de reco-mendación). Hormonoterapia Combinación No es una opción (grado A de recomendación). No es una opción (grado C de recomendación). Estadío Tratamiento Comentario Pacientes selecionados asintomáticos con grado Gleason en la T2a-T2b Esperar y vigilar biopsia< 6 y <10 años de esperanza de vida. Pacientes que no (WW) acepten las com-plicaciones asociadas a los tratamientos curativos (grado B de recomen-dación). Prostatectomíaradical Tratamiento estándar para los pacientes con una esperanza de vida >10 años que acepten las complicaciones asociadas al tratamiento (grado A de recomendación). Radioterapia Pacientes con una esperanza de vida >10 años que acepten las complica-ciones asociadas al tratamiento. Pacientes con contraindicación para la cirugía. No adecuada para pacientes con una esperanza de vida de 5-10 años y un grado Gleason 8-10 (se recomienda tratamiento combinado; ver debajo) (grado B de recomendación). RADIOTERAPIA Braquiterapia Hormonoterapia Combinación Puede ser opcional en pacientes con Gleason < 6 y PSA < 10 Pacientes sintomáticos que precisan una paliación de sus síntomas y no son aptos para un tratamiento curativo (grado C de recomendación). Los antiandrógenos puros se asocian a peores resultados en comparación con la WW o vigilancia y no se recomiendan (grado A de recomendación). HNT + Prostatectomía radical: No se ha demostrado ningún beneficio (grado A de recomendación). HNT + radioterapia: mejor control local. No se ha demostrado un beneficio en supervivencia (grado B de recomendación). HNT 6 meses + radioterapia + 2 años HNT: mejor que radioterapia sola, en tumores poco diferenciados (grado A de recomendación). En la radioterapia externa, se recomienda al menos una dosis de 72 Gy en el manejo de los CaP de bajo riesgo, ya que se ha demostrado que la supervivencia libre de enfermedad bioquímica es significativamente más alta con dosis de radiación 72 Gy comparados con <72 Gy (69% vs. 63%, p=0,046).30 Para el CaP de riesgo intermedio, muchas series han demostrado un impacto significativo de la es-calada de dosis en la supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 5 años en los pacientes clasi-ficados como ct1c-ct3, con un rango de dosis de 76 a 81 Gy.31 En la práctica diaria, aunque no se ha alcanzado un consenso acerca de la magnitud del incremento de la dosis, 78 Gy aparentemente es un buen acuerdo. Para los pacientes que reciben hasta 72Gy, una pauta corta de 6 meses de bloqueo androgénico es beneficioso, pero no esta claro su papel en el tratamiento con altas dosis de radiación. En pacientes con enfermedad de alto riesgo, la radioterapia externa con escalada de dosis mejora la supervivencia libre de enfermedad bioquímica, pero parece ser insuficiente para prevenir el riesgo de re-cidiva fuera de las pelvis.32 Por tanto, es obligatorio el bloqueo androgénico neo adyuvante concurrente y adyuvante durante 2 años para mejorar de forma significativa la supervivencia global y cáncer específica33,34 en esta subpoblación.

11 BRAQUITERAPIA TRANSPERINEAL Sin embargo, no se ha demostrado que la radio- En los pacientes M0, no se hallo una diferencia sig- Antiandrógenos no esteroideos: La braquiterapia transperineal de baja dosis es una técnica segura y eficiente que puede ser aplicada a los pacientes con los siguientes crite- terapia inmediata mejora la supervivencia libre de metástasis ni la supervivencia cáncer específica en esta cohorte. nificativa en la supervivencia global. Las indicaciones actuales para el bloqueo androgé-nico se resumen en la Tabla 3. Monoterapia primaria como alternativa a la castración en pacientes con CaP localmente avanzado (nivel de evidencia: 1b). rios de selección: estadío ct1b-t2a N0 M0, grado Gleason 6 valorado sobre un número suficiente Los candidatos más adecuados para la radioterapia inmediata podrían ser aquellos con márgenes Tabla 3. Indicaciones de la hormonoterapia BLOQUEO ANDROGÉNICO COMPLETO de biopsias aleatorizadas, un PSA inicial 10 ng/ ml, 50% de los cilindros de la biopsia afectados con cáncer, un vo-lumen prostático <50 cm3 y una buena puntuación en el IPSS (International Prostatic Symptom Sco-re).35 Distintos centros han informado de los resultados con implantes permanentes con una mediana de seguimiento que oscila entre 36 y 120 meses.36 Se ha informado una supervivencia libre de recidiva tras 5 y 10 años que varia entre 71% y 93% y entre 65% a 85% respectivamente. El añadir un bloqueo androgénico neo adyuvante o adyuvante a la braquiterapia transperineal de baja dosis no ha mostrado ningún beneficio.36 La mayoría de los pacientes presentan síntomas urinarios agudos al poco tiempo tras la colocación de los implantes, tales como retención urinaria (1,5-22%) con la consiguiente posterior RTU prostática (hasta un 8,7%) e incontinencia (0-19%). Hasta un 20% de los pacientes pueden presentar morbilidad crónica urinaria, dependiendo de la gravedad de los síntomas previos a la braquitera- positivos multifocales, un grado Gleason >7, o PSA nadir 0,1 ng/ml tras la PR. 9. OPCIONES TERAPÉUTICAS ALTERNA-TIVAS DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LO-CALIZADO Aparte de la PR, la radioterapia externa y/o la bra-quiterapia, han surgido como opciones terapéuticas la crioterapia de la próstata y HIFU para aquellos pacientes con CaP clínicamente localizado que no son adecuados para una PR.38 Los pacientes candidatos ideales para la crioablación de la próstata son aquellos con enfermedad organoconfinada, tamaño prostático 40 ml, PSA sé-rico < 20 ng/ml, y un grado Gleason en la biopsia <7. Dado que hay solo pocos datos acerca de los resul-tados a largo plazo en términos de control del cán-cer, los pacientes con una esperanza de vida >10 años deberían ser informados al respecto. 10. TERAPIA HORMONAL ESTUDIO HUGGSY HODGE Indicación de la castración Comentarios M1 sintomática Para paliar los síntomas y reducir el riesgo de secuelas potencialmente catastróficas de la enfermedad avanzada (compresión de la medula espinal, fracturas patológicas, obstrucción ureteral, metástasis extra esqueléticas) (nivel de evidencia: 3) M1 asintomática Castración inmediata para retrasar la progresión a un estadío sintomático y prevenir complicaciones importantes relacionadas con la progresión de la enfermedad (nivel de evidencia: 1b) vacunas N+ Castración inmediata en metástasis macroscópicas para prolongar la supervivencia libre de progresión (nivel de evidencia: 1b) e incluso supervivencia glo-bal (nivel de evidencia: 3). No se puede hacer una recomendación final para afectación ganglionar mi-croscópica. Las más recientes revisiones sistemáticas y metaanálisis dan, a los 5 años de seguimiento, una pe-queña ventaja de supervivencia (<5%) al bloqueo androgénico completo comparado con la monoterapia.39,41 BLOQUEO ANDROGÉNICO INTERMITENTE La idea del bloqueo androgénico intermitente es la de preservar la calidad de vida y reducir los costes asociados al tratamiento sin comprometer la eficacia terapéutica de la manipulación hormonal. Varios estudios en fase 2 han demostrado la viabilidad del bloqueo androgénico intermitente en la enfermedad metastásica o en la recurrencia bioquí-mica, con una tasa de respuesta del PSA y de me-joría de los síntomas similar al bloqueo androgénico completo. El trabajo más importante (SWOG 9346) randomizó a hombres con CaP estadío D2 a bloqueo androgénico completo o intermitente tras 7 meses de inducción de bloqueo y una reducción de PSA <4 ng/ml.43 pia. RADIOTERAPIA EXTERNA ADYUVANTE EN LOS CÁNCERES DE PRÓSTATA PT3 O PTXR1 Tres ensayos prospectivos aleatorizados han valorado el papel de la radioterapia postoperatoria in-mediata.37 El estudio EORTC comparaba la radioterapia inmediata postoperatoria (60 Gy) a la radioterapia diferida hasta la presencia de una re-cidiva local (70 Gy) en pacientes clasificados como pt3 pn0 tras una PR retro púbica. La radioterapia inmediata postoperatoria (a los 3 meses) demostró ser bien tolerada, con un riesgo de toxicidad urinaria grado 3-4 menor del 3,5%. Todos los ensayos concluyen que la radioterapia postoperatoria inmediata tras la cirugía mejora sig-nificativamente la supervivencia libre de recidiva clí-nica o biológica a los 5 años en aproximadamente un 20%. Hoy en día, los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se han convertido en el tratamiento estándar dentro de la terapia hormonal, ya que evitan las secuelas físicas y psicológicas asociadas a la orquiectomía y carecen de la cardiotoxicidad potencial asociada al DES.39,40 Como tratamiento primario antiandrógeno en monoterapia, se ha comparado 150 mg/día de bicalu-tamida con la castración medica o quirúrgica en dos grandes estudios prospectivos aleatorizados con un idéntico diseño de estudio, incluyendo un total de 1435 pacientes con CaP localmente avanzado M0 o M1.41 En los pacientes M1, se demostró una mejoría en la supervivencia global en el grupo de castración, aunque la diferencia en la mediana de supervivencia entre ambos grupos fue de solo 6 semanas. Localmente avanzado M0 Castración inmediata para mejorar la supervivencia global (nivel de evidencia: 1b) Localmente avanzado sintomático Nivel de evidencia: 4 Localmente avanzado asintomático no apto para tratamiento local definitivo. Antiandrógenos Administración a corto plazo: Para reducir el riesgo del fenómeno llamarada en pacientes con enfermedad metastásica avanzada que van a recibir agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (agonistas LHRH) (nivel de evidencia: 1b) La reducción del PSA a <0,2, <4 y >4 ng/ml fue identificado como un factor pronóstico significativo en relación con la supervivencia, siendo de 75, 44 y 13 meses respectivamente. Por tanto, se puede ofrecer bloqueo androgénico intermitente a pacientes seleccionados pero aún carecemos de resultados de estudios concluyentes. Parece ser preciso un periodo mínimo de inducción de 7 meses con tratamiento hormonal continuo y una reducción del PSA a <4 ng/ml para que el pro-tocolo intermitente tenga éxito. BLOQUEO ANDROGÉNICO INMEDIATO VS. DIFE- RIDO El momento más adecuado para introducir el tratamiento hormonal en pacientes con CaP avanzado esta todavía en discusión. No esta claro si el bloqueo inmediato en la en-

12 fermedad localmente avanzada o metastásica asintomática tiene una influencia positiva en la supervivencia y en la calidad de vida comparada con el bloqueo diferido hasta el momento en que haya síntomas. La duda se deriva de la falta de ensayos controlados aleatorizados bien dirigidos. En relación con la elevación del PSA tras una PR, también carecemos de estudios randomizado prospectivos. Solo disponemos de un análisis retrospectivo de 1352 varones con elevación del PSA tras PR. De estos hombres, 355 comenzaron con niveles de PSA diversos el bloqueo androgénico mientras que 997 estuvieron sin manipulaciones hormonales hasta la detección de enfermedad metastásica. El bloqueo androgénico precoz mostro un beneficio en relación con el intervalo libre de metástasis óseas solo en los pacientes con un grado Gleason >7 o un PSA-DT <12 meses; no se hallo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global o cáncer específica. 11. SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON CÁNC- ER DE PRÓSTATA Los pacientes diagnosticados de CaP se siguen habitualmente de por vida o hasta una edad tan avanzada que haga el seguimiento superfluo. Las pruebas básicas en el seguimiento de los pacientes con CaP son la determinación de los niveles séricos de PSA, la anamnesis específica y el tacto rectal. No se recomienda realizar de rutina pruebas de imagen y estas deben ser reservadas para situaciones específicas. No se ha estudiado bien la periodicidad de las revisiones y que pruebas son necesarias en cada visita, y frecuentemente deben ser individualizadas. La Tabla 4 resume las guías para el seguimiento tras un tratamiento con intención curativa y en la Tabla 5 están las guías para el seguimiento con bloqueo androgénico. Los pacientes manejados inicialmente con vigilancia activa necesitan un seguimiento personalizado dependiendo de cuales son los objetivos del trata-miento y de las características del tumor. Tabla 4. Guías para el seguimiento tras tratamiento con intención curativa 1. En pacientes asintomáticos, se recomienda una anamnesis específica de la enfermedad, una medición del PSA sérico, acompañados de un tacto rectal como seguimiento rutinario. Se deben realizar a los 3, 6 y 12 meses tras el tratamiento, después cada 6 meses hasta el tercer año, y posteriormente anualmente (grado B de recomendación). 2. Tras Prostatectomía radical, un nivel sérico de PSA >0,2 ng/ml se puede asociar con enfermedad residual o recidiva (grado B de recomendación). 3. Estabilización luego de 2 años tras RT (período BOUNCING ), más que un valor de corte específico, la elevación del PSA 2,0 ng/ml por encima del valor nadir, es el signo más fiable de enfermedad persistente o recidiva (grado B de recomendación). 4. Tanto la palpación de un nódulo como la elevación del PSA sérico pueden ser signos de recidiva local de la enfermedad (grado B de recomendación). 5. Se recomienda la detección de una recidiva local mediante ecografía transrectal y biopsia solo si esta va a afectar al tipo de tratamiento (rescate, radioterapia, o cirugía). En la mayoría de los casos, la ecografía transrectal con biopsia no es necesaria previo a un tratamiento de segunda línea (grado B de recomendación). 6. Se pueden detectar las metástasis mediante TAC/ RM pélvica o gammagrafía ósea. Se pueden omitir estas pruebas en pacientes asintomáticos con PSA sérico <20 ng/ml, pero los datos a este respecto son dispersos (grado B de recomendación). 7. No se recomienda la realización rutinaria de gam-magrafía óseas u otras pruebas de imagen en pacientes asintomáticos. Si un paciente tiene dolor óseo, se debería considerar realizar una gammagrafía ósea independientemente de los niveles de PSA sérico (grado B de recomendación). Tabla 5 - Guía sobre el seguimiento tras hormonoterapia 1. Se debe evaluar a los pacientes a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento. Al menos se debe realizar una medición del PSA sérico, tacto rectal y una cuidadosa evaluación de los síntomas para poder valorar la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios. 2. Se debe ajustar el seguimiento a cada paciente en particular, de acuerdo con los síntomas, factores pronósticos y el tratamiento prescrito (grado C de recomendación). 3. En aquellos pacientes con enfermedad estadío M0 con una buena respuesta al tratamiento, se debe realizar una revisión cada 6 meses, que debe incluir al menos una anamnesis dirigida de la enfermedad, tacto rectal y la determinación de un PSA sérico (grado C de recomendación). 4. En aquellos pacientes con enfermedad estadío M1 con una buena respuesta al tratamiento, se deben programar las revisiones cada 3-6 meses. Un seguimiento mínimo debería incluir una anamnesis dirigida de la enfermedad, tacto rectal y una medición del PSA sérico, frecuentemente complementada con la determinación de la hemoglobina, creatinina sérica, y fosfatasa alcalina (grado C de recomendación). 5. Cuando acontece una progresión de la enfermedad o si el paciente no responde al tratamiento prescrito, se debe individualizar el seguimiento (grado C de recomendación). 6. No se recomienda las pruebas de imagen de ru-tina en pacientes estables (grado B de recomendación). 12. TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA TRAS UN TRATAMIENTO CURATIVO Tras una PR, valores de PSA >0,2 ng/ml traducen una recidiva del cáncer.45 Tras la radioterapia, un valor de 2 ng/ml sobre el nadir tras la radioterapia refleja una recidiva tumoral. Se debe hacer un esfuerzo en intentar distinguir en-tre la probabilidad de recidiva local exclusivamente frente a recidiva a distancia asociada o no a fallo local. El informe patológico inicial, el tiempo que ha transcurrido desde el tratamiento primario y la velocidad con que se eleva el PSA pueden ayudar en esta distinción (Tabla 6). Un tumor pobremente diferenciado, recidiva de PSA precoz, y un PSA que se eleva rápidamente orientan hacia una recidiva a distancia (enfermedad sisté-mica), mientras que se puede asumir un fallo local exclusivo en los pacientes con tumores moderadamente diferenciados, recidiva tardía de PSA y PSA-DT largo (>10-12 meses).46 Tabla 6. Parámetros clínicos e histopatológicos importantes predictivos de la reci-diva local y sistémica tras una Prostatectomía radical Parámetro Recidiva local Recidiva a distancia Intervalo a la recidiva PSA 1 año 7% 93% 1-2 años 10% 90% >2 años 61% 39% >3 años 74% 26% Tiempo doblaje PSA 11,7 meses 4,3 meses Grado Gleason 2-4 0% 0% % 45% 7 39% 61% % 89% Estadío patológico Organoconfinado 40% 60% ( pt2b) PT3a, R0 54% 46% PT3a, R1 48% 52% PT3b 16% 84% PTxpN1 7% 93%

13 El tratamiento puede entonces orientarse según el CaP permanece controvertida. 2. La crioablación prostática es una alternativa ex- gresión del PSA (grado B de recomendación). sitio de recidiva sospechado, la situación general del paciente y las preferencias personales (Tablas 7 y 8). Recientemente, varios grupos han publicado unas recomendaciones prácticas que debieran ser seguidas cuando definamos el CaP hormono refrac- perimental en pacientes no adecuados para la cirugía (grado C de recomendación). 3. La supresión androgénica es una opción en 3. Se debe apreciar el eventual efecto de retirada del antiandrógeno tras suspender la flutamida o la bicalutamida, a las 4 y 6 semanas respectiva- La determinación del sitio de recidiva mediante tario 47. Se debe diferenciar el CaP andrógeno aquellos pacientes con probable enfermedad sis- mente (grado B de recomendación). pruebas de imagen tales como la gammagrafía ósea o el TAC no son de utilidad diagnostica a menos que el PSA sérico sea >20 ng/ml o la velocidad de PSA sea >2 ng/ml/ano. indepen-diente pero hormono-sensible del CaP verdaderamente hormono-refractario desde el inicio.47 El primer grupo todavía responde a maniobras témica (grado B de recomendación). Tabla 8. Guía para terapias de segunda línea tras tratamiento curativo 4. No se puede realizar una clara recomendación acerca de cual es la medicación más efectiva en las maniobras hormonales secundarias, ya que no hay datos disponibles de ensayos clínicos ale- La bobina endorrectal es una técnica útil para la detección de las recidivas locales tras una PR si el PSA sérico es >2 ng/ml. Se ha usado con éxito el PET ( positron emission tomography ) con 11C-colina para la detección precoz de recidivas locales o a distancia de diversas neoplasias humanas. Sin embargo, solo hay unos pocos datos publicados acerca de la eficacia clínica del PET en el CaP, por lo que no se pueden hacer conclusiones finales. hormonales secundarias, tales como: la retirada del antiandrógeno, recambio de antiandrógeno, Keto-conazol, estrógenos y corticoides, mientras que el ultimo es resistente a cualquier manipulación hormonal. La Tabla 10 enumera los criterios clave para definir un CaP hormono-refractario. Tabla 7. Opciones terapéuticas de segunda línea tras tratamiento local con intención curativa. Manejo de la recidiva bioquímica tras Prostatecto- 1. Probable fallo local tras Prostatectomía radical: Los pacientes con supuesto fallo local pueden ser candidatos radioterapia de rescate. Se debe radiar al menos con 64 Gy y preferiblemente antes de que el PSA sea mayor de 1-1,5 ng/ml. Otros pacientes pueden beneficiarse más de un periodo de observación con un posible tratamiento hormonal posterior (grado B de recomendación). 2. Probable fallo local tras radioterapia: Pacientes seleccionados pueden ser candidatos a Prostatectomía radical de rescate. atorizados (grado C de recomendación). QUIMIOTERAPIA 1. En pacientes con solo elevación del PSA, es preciso documentar dos elevaciones consecutivas del PSA sérico por encima de un valor de referencia (grado B de recomendación). 2. Previo al tratamiento, el PSA sérico debe ser >5 ng/ml para asegurar una correcta interpretación de la eficacia terapéutica (grado B de recomendación). Obviamente, el PET/CT no esta indicado como una prueba de imagen rutinaria en la situación clínica de elevación del PSA tras tratamiento con intención curativa. mía radical 1. El tratamiento de la recidiva local mediante radioterapia de rescate con Gy tiene mejores resultados con PSA sérico 1-1,5 ng/ml (grado B de Otros enfermos pueden beneficiarse más de un pe-riodo de observación con un posible tratamiento hormonal posterior (grado C de recomendación). 3. Se debe discutir con cada paciente los beneficios potenciales de la quimioterapia y los efectos secun-darios esperables (grado C de recomendación). 13. TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA TRAS TERAPIA HORMONAL Los pacientes que presentan una recidiva tras el tratamiento hormonal están habitualmente en esta-díos más avanzados de la enfermedad y general-mente tendrán síntomas tras un periodo de tiempo relativamente corto tras el comienzo de la elevación del PSA. En la mayoría de los casos la decisión de tratar o no tratar se realiza basándose en la situación de cada paciente, lo que limita el papel de las guías. Sin embargo, hay algunos algoritmos terapéuticos disponibles que se han realizado basándose en da-tos de ensayos clínicos prospectivos. Las recomendaciones acerca del manejo de los pa-cientes con fallo de la terapia hormonal se resumen en la Tabla 9. La definición precisa de recurrencia o recidiva del recomendación). 2. Una opción es la observación en pacientes con presunta recidiva local y no aptos o no deseosos de recibir radioterapia (grado B de recomendación). 3. El mejor tratamiento de la elevación del PSA sugestivo de recidiva sistémica es la supresión androgénico precoz, ya que disminuye la frecuencia de metástasis clínicas (grado B de recomendación). 4. Cuando hay indicación de hormonoterapia se pueden usar tanto análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante/orquiectomía, como bicalutamida a dosis de 150 mg/día (grado A de recomendación). MANEJO DE LA RECIDIVA BIOQUÍMICA TRAS RA- DIOTERAPIA 1. La recidiva local se puede tratar mediante Prostatectomía radical de rescate en pacientes cuidado-samente escogidos con probable enfermedad orga-noconfinada (grado C de recomendación). 3. Probable recidiva a distancia / local: Hay algunos datos de que el tratamiento hormonal precoz, comparado con el tratamiento tardío, puede ser beneficioso al retrasar la progresión y posiblemente con-siguiendo una mejoría en la supervivencia. Los resultados son controvertidos. El tratamiento local no se recomienda salvo por razones paliativas (grado B de recomendación). Tabla 9. Guía para maniobras hormonales secundarias, quimioterapia y manejo paliativo en pacientes con Cáncer de Próstata hormono-refractario MANIPULACIONES HORMONALES 1. Se debe mantener niveles de castración de testosterona también en los pacientes hormono-refractarios (grado C de recomendación). 2. La administración de todos los antiandrógenos debe cesar una ver que se documente la pro- 4. En pacientes con CaP metastásico hormono-refractario, el docetaxel ofrece un beneficio significativo en la supervivencia y representa el tratamiento de referencia (grado A de recomendación). 5. En pacientes con metástasis óseas sintomáticas secundarias a un CaP hormono-refractario, el trata-miento de elección es el docetaxel con prednisona (grado A de recomendación). TRATAMIENTO PALIATIVO 1. Se debe ofrecer el zoledronato a pacientes con metástasis esqueléticas para prevenir complicacio-nes óseas (grado A de recomendación). 2. Se debe considerar de forma precoz en el manejo de las metástasis óseas dolorosas, los tratamientos paliativos tales como radionucleodos, radioterapia externa y uso adecuado de analgésicos (grado B de recomendación). Tabla 10. Definición de Cáncer de Próstata hormono- refractario

14 1. Niveles séricos de castración de la testosterona 2. Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas dos semanas entre si con dos incrementos del 50% sobre el nadir. 3. Retirada del antiandrógeno al menos durante 4 semanas*. 4. Progresión del PSA a pesar de las maniobras hormonales secundarias.* 5. Progresión de lesiones óseas o de partes blandas. * Se debe haber realizado al menos la retirada del anti andrógeno u otra manipulación hormonal secundaria para poder cumplir los criterios de CaP hormono-re-fractario. MANIPULACIONES HORMONALES SECUNDARIAS Están disponibles múltiples opciones terapéuticas para aquellos pacientes con progresión de la enfermedad tras la supresión androgénica. Estas incluyen la retirada del antiandrógeno, la adición de un antiandrógeno, compuestos estrogénicos, agentes adrenolíticos (Ketoconazol), y los nuevos enfoques.48 El algoritmo terapéutico mostrado en la Figura 1 resume las diferentes modalidades de tra-tamiento y la respuesta esperada. TRATAMIENTO NO HORMONAL (QUIMIOTERAPIA) Basándose en los mayores ensayos clínicos randomizados TAX327 SW fase III, el docetaxel en combinacion con la prednisona es el régimen de elección citotóxico en hombres con CaP hormono-refractario, ofreciendo un beneficio de 3 meses y una mejora significativa del dolor y de la calidad de vida comparada con la mitoxantrona.49,50 El efecto beneficioso del docetaxel es independiente de la edad, dolor, del estado general al inicio o de la presencia enfermedad metastásica sintomática o asintomática. A pesar de estos resultados alentadores, el momento en el que se debe iniciar el tratamiento citotóxico en pacientes con CaP hormono-refractario sigue estando en debate, y de momento, no esta indicada la quimioterapia en pacientes solamente con elevación del PSA. La indicación mas adecuada de la quimioterapia es la situación clínica de paciente asintomático pero con enfermedad metastásica extensa o metástasis sintomáticas. Denosumab. Finalmente el CABAZITAXEL aprobado por la FDA constituye una buena alternativa como tratamiento de segunda línea en el cáncer hormono refractario tratado con quimioterapia. Inmunoterapia (sipuleucel) OPCIONES TERAPÉUTICAS PALIATIVAS Muchos pacientes con CaP hormono-refractario tienen metástasis óseas dolorosas que no son controladas con la quimioterapia, por lo que los tratamientos paliativos efectivos son necesarias (por ejemplo: radioterapia externa paliativa, corticoide, analgésica y antiemética). El CaP hormono-refractario es habitualmente una enfermedad debilitante que afecta a varones añosos.51 Es necesario un enfoque multidisciplinar en el que intervengan los oncólogos médicos, los oncólogos radioterapeutas, urólogos, enfermería y los trabajadores sociales. Se debe tener en cuenta, mientras se planean los tratamientos sistémicos adicionales, cuestiones criticas del tratamiento paliativo que frecuentemente se presentan tales como el control del dolor, estreñimiento, anorexia, náusea, fatiga y depresión. Las complicaciones mas frecuentes de las metástasis esqueléticas incluyen el dolor óseo, el aplastamiento vertebral o fracturas patológicas deformantes, y la compresión medular. El uso de zoledronato ha demostrado un efecto clínicamente significativo en los pacientes con CaP hormono- refractario en términos de prevención de complicaciones esqueléticas y en la reducción del dolor, o incluso alivio completo del dolor su inde-cación es en pacientes sintomáticos. Su uso en pa-cientes asintomáticos es discutible. Los pacientes con CaP hormono-refractario con metástasis óseas experimentan una disminución significativa de los eventos relacionados con el esqueleto, una reducción significativa de la frecuencia de fracturas patológicas, y un significativo aumento del tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto, mejorando de forma significativa, por tanto, la calidad de vida.

15 BIBLIOGRAFÍA 1. Aus G, Abbou CC, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cáncer. Eur Urol 2005;48: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research 1992, p Bray F, Sankila R, Ferlay J, Parkin DM. Estimates of cáncer incidence and mortality in Europe in Eur J Cáncer 2002;38: Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM. Cáncer incidence and mortality in the European Union: cáncer registry data and estimates of national incidence for Eur J Cáncer 1997;33: Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cáncer in Sweden: a nationwide regis-ter cohort study. Cáncer 1996;77: Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of fami-lial prostate cáncer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Sobin LH, Wittekind C, editors. TNM classifica-tion of malignant tumours. ed. 6 New York: Wi-ley-Liss; Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974;111: De Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cáncer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the Euro-pean Randomized Screening for Prostate Cán-cer (ERSPC) trial. Int J Cáncer 2002;98: Schmid H-P, Riesen W, Prikler L. Update on screening for prostate cáncer with prostate specific antigen. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 50: Aus G, Becker C, Franze n S, Lilja H, Lodding P, Hugosson J.Cumulative prostate cáncer risk assessment with the aid of the free-to-total prostate specific antigen ratio. Eur Urol 2004; 45: Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cáncer among men with a prostate-specific antigen level 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004; 350: Sun L, Moul JW, Hotaling JM, et al. Prostate-specific antigen (PSA) and PSA velocity for prostate cáncer detection in men aged <50 years. BJU Int 2007;99: Guichard G, Larre S, Gallina A, et al. Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cáncer in 1000 consecutive patients. Eur Urol 2007;52: Morote J, Lopez M, Encabo G, de Torres I. Va-lue of routine transition zone biopsies in patients undergoing ultrasound-guided sextant biopsies for the first time. Eur Urol 1999;35: Djavan B, Ravery V, Zlotta A, et al. Prospective evaluation of prostate cáncer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol 2001;166: Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, Chisholm GD, Moskovitz B, Livne PM, Warner J. Results of conservativemanagement of clinically localized prostate cáncer. N Engl J Med 1994;330: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cáncer. JAMA 1998;280: Klotz L. Active surveillance for prostate cáncer: for whom? J Clin Oncol 2005; 23: Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. Cáncer screening in the United States 2007: a review of current guidelines, practices, and prospects. CA Cáncer J Clin 2007; 57:

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18 Protocolo de Cáncer de Vejiga

19 Protocolo Cáncer de Vejiga 1. INTRODUCCIÓN. Participante: Prof. Adj. Dra. Laura Mouro Giudice, Ex Asist. Dr. Gustavo Escobar. Objetivos: La finalidad de los protocolos es dar una guía a los urólogos para el diagnóstico y tratamiento de los tumores vesicales. 2. ESTADIFICACIÓN La clasificación TNM (tumor, ganglios linfáticos-nodos y metástasis) de la Unión Internacional contra el Cáncer de 2003 es la más aceptada: Tumor Primario: (T) Estadíos del cáncer vesical según su ubicación en el parénquima de la vejiga. Los carcinomas de imagen pueden ser clasificados por diferentes métodos como: cistoscopia, resec-ción transuretral, estudio de imagen como ecografía, TAC o RMN o estudios histopatológicos obtenidos de la cirugía. Serosa Capa muscular Tejido conjuntivo subepitelial Urotelio Próstata T2b T2b T3a T1 Ta Tcis T4a Uretra T3b T4b Órgaños vecinos Ta: carcinoma papilar no invasivo o confinado a la mucosa. Tis: carcinoma in situ: Tumor superficial plano, que respeta la lámina propia. T1: tumor que invade el tejido conectivo subepitelial o que invade la lámina propia. Los carcinomas Ta y T1 se pueden extirpar mediante resección transuretral (RTU). Los Tis y T1, aunque son carcinomas superficiales confinados a la mucosa, son de alto grado y con técnicas de biología molecular y por la experiencia clínica, se ha demostrado que tienen gran potencial de malignidad y de invasión. T2: tumor que invade la capa muscular vesical. A su vez se divide en : T2a: tumor que invade la capa muscular superficial o la mitad interna. T2b: tumor que invade la capa muscular profunda o la mitad externa.. T3: tumor que invade más allá de la capa muscular o que invade la grasa peri vesical. A su vez se divide en:. T3a: invasión microscópica.. T3b: invasión macroscópica. T4: tumor que invade estructuras adyacentes a la vejiga urinaria. Se divide en dos: T4a: invasión de la próstata, útero o vagina. T4b: invasión de la pared pélvica o pared abdominal. Según esta clasificación del tumor primario, los tumores de vejiga se clasifican en dos grandes grupos:. Carcinomas superficiales de vejiga: Ta, Tis y T1.. Carcinomas infiltrantes de vejiga: T2, T3 y T4. Afectación de los ganglios linfáticos: (N). N0: no existe afectación de los ganglios linfáticos. N1: afectación de un único ganglio menor de 2 cm.. N2: afectación de uno o más ganglios menores o igual de 5 cm. N3: afectación de algún ganglio mayor de 5 cm. Metástasis a distancia: (M) M0: no existen metástasis a distancia. M1: presencia de metástasis a distancia. CLASIFICACIÓN DEL GRADO HISTOLÓGICO El grado histológico de la OMS es la clasificación generalmente más aplicada en todo el mundo, sien-do G el grado histológico de diferenciación.. Gx: grado de diferenciación no valorado o desconocido.. G1: bien diferenciado.. G2: moderadamente diferenciado.. G3: pobremente diferenciado. Viejos y nuevos sistemas de grados de malignidad en el carcinoma de vejiga BERGKVIST 1987 WHO 1973 WHO/ISUP 1998/WHO 2004 Papiloma grado 0 Papiloma Papiloma Papiloma grado 1 Carcinoma urotelial Grado 1 Carcinoma urotelial papilar de bajo potencial maligno Carcinoma urotelial Grado 2 A Carcinoma urotelial Grado 1 Carcinoma urotelial de bajo grado Carcinoma urotelial Grado 2 B Carcinoma urotelial Grado 2 Carcinoma urotelial bajo grado/ alto grado Carcinoma urotelial Grado 3 Tumor urotelial Grado 3 Carcinoma urotelial de alto grado 3. ESTADÍOS Estadío 0A: Ta N0M0 Estadío 0is: Tis N0 M0 Estadío I: T1 N0 M0 Estadío II: T2 N0 M0 Estadío III: T3-T4a N0 M0 Estadío IV: T4b N0 M0 o cualquier T N+ M0 o M+ 4. INCIDENCIA Es el cuarto tumor más frecuente en hombres y el noveno en mujeres. Es responsable de muerte cáncer específica en el 3% en hombres y 1,5% en mujeres. En las últimas décadas el tumor aumento su incidencia en un 50% pero su mortalidad se redujo en un 33%.1 Es el segundo tumor genitourinario luego del de próstata.2 Al momento del diagnóstico el 75% aproximadamente son no musculo invasores3 pero el 45% presentan recurrencia a los 12 meses.4 Este riesgo no desaparece hasta pasado largos periodos de remisión por lo cual deben ser controlados durante toda la vida. Cuando los tumores son músculos invasores al momento del diagnóstico deben ser correctamente evaluados tanto en su extensión local, regional y metastático para la correcta planificación del tratamiento.

20 En Uruguay cáncer de vejiga en hombres y mujeres Hombres Mujeres Vejiga (C66-68) Incidencia del Cáncer en Uruguay

21 5.FACTORES ETIOLÓGICOS El consumo de tabaco triplica el riesgo a padecer un tumor vesical (NE3, NCCN Practice Guidelines in Oncology 2010 bladder cancer). Los trabajos con derivados del petróleo en especial con aminas aromáticas también aumenta el riesgo. 6. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO EN TU- MORES MÚSCULOS INVASORES. Los mismos que el superficial. Se agrega como riegos de tener tumores profundos el antecedente de radioterapia externa o braquiterapia (sobre todo en tumores ginecológicos o colónicos). Serían segundos tumores y multiplican por 2 o 4 las posibilidades. La PQT con Ciclofosfamida genera un metabolito la Acrolina que aumenta el riesgo de tumor invasor entre los 6 a 13 años.5 7. PRESENTACIÓN CLÍNICA Hematuria macroscópica en el 70-80% de los casos.6 PAPILAR PLANO CON DIFERENCIACIÓN ESCAMOSA CON DIFERENCIACIÓN GLANDULAR CON AMBAS. NO UROTELIALES: CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS, 3% ADENOCARCINOMA, 2% CARCINOMA INDIFERENCIADO CELULAS PEQUEÑAS, 1% con o sin síndrome para neoplásico. Es importante en el tumor vesical no solo el tipo histológico sino también el grado de diferenciación celular OMS/SIUP/2004 ALTO GRADO BAJO GRADO Si no se específica el grado de acuerdo a lo anteriormente expresado se clasifican según el siguiente sistema: Gx no puede ser determinado G1 bien diferenciado G2 moderadamente diferenciado G3 pobremente diferenciado G4 indiferenciado UROGRAFÍA INTRAVENOSA Tiene baja sensibilidad detectando menos del 60% de los tumores vesicales por lo cual tiene poca indicación en la práctica. TOMOGRAFÍA COMPUTADA Evalúa todo el sistema urinario pero a nivel vesical tiene una especificidad menor que la cistoscopia. A pesar de esto los tomógrafos actuales con cortes cada 1 mm y con programas de reconstrucción permiten la CISTOSCOPIA VIRTUAL POR TOMOGRA- FÍA que presenta una sensibilidad por encima del 90% para tumores vesicales. El 10% no detectado son carcinoma in situ, lesiones pe-queñas, lesiones planas y para diferenciar seudo tumoraciones como los pliegues mucosos.6,8 Tiene una alta dosis de radiación. Está indicada en la estatificación de enfermedad regional y a distancia. Para enfermedad ganglionar sub estadifica un 30% de los casos. Sirve para el diagnóstico de invasión de órgaños vecinos T4 y metástasis a distancia, por lo cual en la evaluación de encontrar adenopatías debería am-pliarse con cortes de tórax. RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA No es más sensible que la TAC para el diagnóstico CENTELLOGRAMA ÓSEO Ante la sospecha clínica de metástasis óseas y cuando hay una fosfatasa alcalina y calcemia ele-vadas. 10. TUMOR UROTELIAL NO MÚSCULO INVASOR Ta Sería el único superficial. T1 Tendencia a la progresión. Tis Tendencia a la progresión RTU (Resección Transuretral) Es el primer gesto diagnóstico su capacidad estadificadora esta dada por la profundidad de la resección. En tumores menores de 1 cm la resección debe ser completa o sea con sector de vejiga sana. En tumores mayores de 1 cm se debe resecar el tumor, el detrusor y los bordes de la lesión y ser todo enviado por separado al estudio anatomo patológico. Siempre se debe usar baja energía para evitar artefactos en la pieza. No esta recomendado usar biopsias randomizadas salvo que la citología sea positiva o el tumor tenga aspecto solido. En los tumores próximos al cuello STUI: aumento dela frecuencia miccional son menos frecuentes pero cuando se presentan pensar en carcinoma in situ, o carcinoma músculo invasor. Hematuria microscópica: puede resultar positiva para tumor hasta en un 7.5% sobre todo en hombres mayores de 65 años y fumadores 6,7 Infección urinaria. Dolor lumbar En los tumores superficiales no se encuentran signos al examen físico en los tumores profundos se palpan tumoraciones al tacto bi-manual bajo anestesia. Tumor palpable móvil T3 Tumor palpable fijo T4 8. ANATOMÍA PATOLÓGICA TIPO HISTOLÓGICO: UROTELIAL: células transicionales, son el 90% IN SITU Por lo tanto en el tumor vesical es importante el grado de invasión de la pared, de la lámina propia, del detrusor y el grado tumoral. 9. PARACLÍNICA CISTOSCOPÍA Es considerado el gold estándar para el diagnóstico de tumores vesicales. Permite hacer diagnóstico visual informando topografía, número de procesos tumorales, tamaño y aspecto sólido papilar. También se puede lograr la confirmación anátomo patológica asociándolo con biopsia fría. ECOGRAFÍA DE AP. URINARIO Tiene limitaciones para lesiones pequeñas y las localizadas en cuello y en cúpula vesical. En el resto tiene una sensibilidad del 95% con equipos de alta definición.8 También informa sobre el estado del Ap. Urinario alto, como asociación con otras patologías, por Ej. Litiasis, quistes, etc. de adenopatías, salvo que se utilice en asociación con el contraste paramagnético con partículas de hierro.bn (nanoparticulas),6 Esto da un 96% de sensibilidad y 95% de especifici-dad con un 98% de valor predictivo negativo.9 TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET) La Tomografía por emisión de positrones en asociación con tomografía es superior en la evaluación de ganglios, esto es la sobre posición de imágenes funcionales PET con imágenes anatómicas lo cual permite la obtención de una imagen anatomo-funcional precisa.8 Si bien los avances teóricos nos lleva a seleccionar mejor los pacientes que serán sometidos a cistectomía radical, quimioterapia neoadjuvante y lograr una mejor elección de pacientes que serán sometidos a LINFADENECTOMÍA, los estudios actuales no han demostrado un efecto positivo sobre el tratamiento y pronóstico del cáncer invasivo por lo cual no se recomienda su uso rutinario. vesical se debe realizar resección de próstata por separado. Estos tumores tienen baja asociación con Carcinoma In Situ, menos del 2 %.1 RE-RTU En Ta, T1 de alto grado (G2-G3) el 33% mantienen tumor y el 10% están sub estadificados. Por lo cual esta indicada cuando: 1) Alto Grado 2) Tumores múltiples 3) Extensos 4) No se ve detrusor en la pieza. No hay plazo establecido para la RE-RTU pero se estima que debe ser entre 2 a 6 semanas, debiendo realizarse RTU de la cicatriz y zonas sospechosas. Como se menciono en el apartado de anatomía

22 patológica es importante el grado tumoral y la in- QUIMIOTERAPIA INTRAVESICAL INMEDIATA: (PRO- VESICAL. La respuesta es menor que para el carcinoma tran- vasión de la pared.10,11,12 FILAXIS) Se realiza antes de las 24 horas. Ante falla de tratamiento, RTU y luego nuevo ciclo sicional puro. 11. FACTORES PREDICTIVOS DE RECURRENCIA Y Se realiza pos RTU y disminuye a menos del 12% de BCG o Plan de inducción con 4 ciclos de Mito- ESCAMOSO PURO PROGRESIÓN DE LOS TUMORES NO INVASORES DE VEJIGA.13 1) Grado Histológico la recurrencia en Ta-T1 (nivel de evidencia 1a) El efecto es la destrucción de las células circulantes y residuales. micina. Falla luego de 2 ciclos consecutivos se realiza nueva RTU. CISTECTOMÍA, RT, o PQT con agentes usados en carcinomas de células escamosas como el 5 fluoracilo, taxaños y metrotexate. 2) Número de Tumores. 3) Tamaño tumoral. 4) Estadío Patológico de lo pieza. 5) Presencia de citología positiva. 6) Recurrencia en el Tiempo. MITOMICINA C DOXORUBICINA - Ninguna es superior a la otra. EPIRUBICINA Tis o pta, cambio de agente o CISTECTOMÍA. pt1 de alto grado CISTECTOMÍA. 13. SEGUIMIENTO ADENOCARCINOMA CISTECTOMÍA radical o cistectomía parcial (Cúpula o asociados al Uraco). Tomando en cuenta todos estos factores se definen en: VALRUBICINA Se usa para Cis refractario al tratamiento de BCG que no pueden ser sometidos a cistectomía. No hay nada establecido, es de acuerdo a los riesgos de recurrencia y progresión. Son radio y quimio resistentes. CELULAS PEQUEÑAS BAJO RIESGO: pta Bajo Grado (G1) Lesión única Igual o menor a 3 cm. NO DEBE REALIZARSE EN PACIENTES QUE SE SOSPECHA PERFORACIÓN, LESIONES MUY EX- TENSAS O EN AQUELLOS QUE SE REALIZA RE- BAJO RIESGO CISTOSCOPIA: Cada 3 a 9 meses el primer año y luego 1 por año por 5 años. RIESGO INTERMEDIO Neo adyuvancia o adyuvancia para carcinoma de células pequeñas más cistectomía. CARCINOMA URACAL Requiere resección completa del uraco RIESGO INTERMEDIO: pta Alto Grado (G2-G3) pt1 bajo grado (G1) Múltiples Único mayor a 3 cm Recidiva antes de los 3 meses. RIESGO ALTO: Todos los de riesgo intermedio que son múltiples o con recidivas Carcinoma In Situ pt1 Alto Grado (G2-G3) SECCIÓN PROSTÁTICA DE NECESIDAD. Disminuye la recurrencia pero no la progresión (nivel de evidencia 1a). INMUNOTERAPIA INTRAVESICAL. BCG Para evitar recurrencia es superior a RTU sola o RTU + Quimioterapia (nivel de evidencia 1 a). Previene o retrasa el riesgo de recurrencia, 27%. Depende del paciente. RIESGO ALTO CISTOSCOPIA + CITOLOGIA A los 3 meses y si es negativa Cada 3 meses por 2 años Cada 4 meses el 3er año Cada 6 meses hasta completar los 5 años Radio y quimioterapia solo en pacientes seleccionados SARCOMA DE VEJIGA PRIMARIO CISTECTOMÍA radical. Son radio y quimio resistentes. 15. TUMOR VESICAL MÚSCULO INVASOR 12. TRATAMIENTO ADYUVANTE DE TUMORES NO IN- VASORES Si bien la RTU puede curarlos estos tumores tienen tendencia a la recurrencia y la invasión. Por lo cual se indica el tratamiento adyuvante intravesical.1 TIPO TUMORAL PROGRESIÓN (%) MUERTE (%) TaG TaG T1G CIS La disminución de la tasa de progresión no queda claro, pero hay numerosos trabajos que sugieren que si la mejoraría. PROTOCOLO TRATAMIENTO CON BCG 1 ampolla 81 mgr. (IMMUNOCYT), 1 vez por semana por 6 semanas, luego 1 al mes por 6 a 12 meses (de acuerdo al riesgo tumoral). Se debe comenzar entre la 3ery 4ta. semana para dar tiempo a la re-epitelización.16 CARCINOMA IN SITU De mal pronóstico dentro de los superficiales (20-40% asociado a los superficiales) Tratamiento RTU+ BCG 17 50% libre de recurrencia a los 4 años. 30% libre de recurrencia a los 10 años. Cada 1 año de por vida. Si la citología es positiva lo mismo al anterior + Ecografía o TAC una vez al año. T1G3 CON MÚLTIPLES LESIONES CON ALTA RECUR- RENCIA A PESAR DE TRATAMIENTO INTRAVESICAL SE PLANTEA CISTECTOMÍA RADICAL. 14. MANEJO DE LOS TUMORES VESICALES NO URO- TELIALES HISTOLOGÍA MIXTA Carcinoma uroteliales con carcinoma escamoso, adenocarcinoma glandular, micropapilar en nidos, plasmocitoide y sarcomatoide. Deben ser identificados ya que tienen un potencial agresivo mayor. Se define como los tumores uroteliales que invaden la muscular propia de la vejiga (detrusor) o grasa peri vesical o estructuras adyacentes. T2 a y b T3 a y b T4 a y b El tratamiento preconizado para este tipo de tumores es la CISTECTOMÍA RADICAL con LINFADE-NEC- TOMÍA pélvica bilateral.18 A pesar de esto es sabido que los tratamientos deben ser personalizados a cada paciente de acuerdo al análisis del estadío clínico, su status performance y tratamientos previos. PROTOCOLO RECIDIVA POS TRATAMIENTO INTRA-

23 16. TRATAMIENTO de carcinoma in situ. Siempre en tumores únicos, confinados al órgano, con dos fármacos.29,30 CISTECTOMÍA RADICAL Es el gold estándard en los casos de: Tumores musculo invasores T2-T4a No-Nx, Mo. No se debe considerar en pacientes con tumores T3. Pero si la anatomía patológica luego de una cistec-tomía parcial nos encontramos con un pt3 la con TUS normal y uretra libre.24 La cistectomía posterior debe ser admitida por el paciente. Se debería asociar con PQT adyuvante. En conclusión la preservación vesical con fines cu- Los estudios presentados hasta el momento no poseen poder estadístico para evaluar el beneficio de la PQT adyuvante. A pesar de no existir consenso en cuanto al papel Consiste en la resección en bloque de la vejiga con la grasa peri vesical, la próstata, vesículas seminales. Radio-terapia Gy o la PQT adyuvante debe ser con-siderada, tomando en cuenta el riesgo de ganglios linfáticos positivos o margen positivo. rativos, puede ser una alternativa a la cistectomía en pacientes muy seleccionados. Cuando se plantea exige terapia multimodal. se recomienda el uso de 4 ciclos. Para pacientes considerados de alto riesgo que no recibieron quimioterapia adyuvante En la mujer el útero, anexos y tercio superior de vagina. LINFADENECTOMÍA PELVIANA Consiste en la disección amplia de los ganglios iliaco-obturatriz bilaterales y hasta la bifurcación aortica (extendida) ya que no solo hace estatificación correcta sino que puede llevar a la cura en casos de metástasis ganglionares microscópicas. PROTOCOLO DE PRESERVACIÓN VESICAL La terapia de preservación vesical con criterio curativo se debe intentar solo en pacientes sin tumor residual en la re-rtu Sin tumor en la uretra y con el aparato urinario alto normal. Los pacientes supuestamente candidatos a preservación vesical deben ser evaluados en forma habitual. PRESERVACIÓN CON FINES PALIATIVOS. En pacientes con elevada comorbilidad o pobre sta-tus performance se puede realizar re-rtu o PQT o Radioterapia. QUIMIOTERAPIA NEO ADYUVANTE: Es la quimioterapia previa a la resección quirúrgi-ca. Está indicada en el paciente con cáncer de vejiga TRATAMIENTO T2 En el T2 N0, las opciones de tratamiento primario son cistectomía radical, La cistectomía parcial (paciente altamente seleccionado). Protocolo de preservación vesical. En pacientes con comorbilidad extensa o pobre sta-tus performance RTU o PQT o RT. La remoción de más de 15 ganglios de ser negativos hay un 85% de sobrevida libre de recurrencia a 5 años, versus 65% cuando es igual o menor a 15. URETRECTOMÍA Tacto rectal bi-manual bajo anestesia. TAC RNM En pacientes con carcinoma in situ es controversial, no lo recomendamos. potencialmente avanzado, definido como invasión del detrusor, compromiso extravesical o presencia de ganglios linfáticos. La indicación de la neo adyuvancia sería en todos los tumores invasores de T3-T4Nx, N0, M0. En los pacientes que se preservó vejiga y se realizó RT y en los que por extensa comorbilidad se realizó RT (de Gy), evaluar al 3er mes con, TAC abd y pelvis cistoscopia, re biopsia o RTU. Es la resección de la uretra. La invación de la uretra es poco frecuente, en el 8% en el hombre y -2% en la mujer. Lo más sensible para identificar su invasión es el estudio extemporáneo (consulta intraoperatoria). Por congelación en el acto operatorio del cabo uretral. La BIOPSIA EXTEMPORÁNEA se indica en:. Tumores multicéntricos. Tumor de cuello vesical. Asociación con carcinoma in situ Todos los pacientes que entren en este tratamiento deben saber que de ser necesario pueden tener que realizarse la cistectomía radical en la evolución. PROTOCOLO DE PRESERVACIÓN VESICAL CON FINES CURATIVOS RTU RADICAL Se justificaría en la evidencia de que cerca del 15% de las piezas de cistectomía las anatomía-patológicas es un estadío pt0. Este procedimiento implica la resección de la cicatriz anterior y biopsia de la uretra prostática.25 Es controversial el uso ya que la tasa de sobrevida global varia entre 55.5 versus 50% entre los que la reciben y los que no. (MRC/EORTC), esto implicaría una mejoría de 5.5% pero un retraso en la cistectomía. Su indicación más clara es para los tumores en estadío III y IV. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE No está recomendada de rutina porque su estudio no ha sido suficiente. No se debe realizar terapia mono modal por sus Si no hay tumor, tenemos 3 opciones, observación, o completar RT hasta 65 Gy, y/o PQT adyuvante (cat 2b) Si hay tumor y es resecable, cistectomía. Si no es resecable o no es candidato a cirugía, considerar PQT de 2da. Línea. En el T2 N+ se seguirá protocolo de estadío IV.5 TRATAMIENTO EN T3 El tratamiento es con quimioterapia neoadyuvante + cistectomía radical. (NE 1). Invasión del estroma prostático La URETRECTOMÍA se indica en: Biopsia extemporánea positiva. Tumores muy extensos con compromiso del cuello vesical CISTECTOMÍA PARCIAL Puede ser considerada en T2 en pacientes con primer tumor, único, topografía favorable y ausencia RTU RADICAL ASOCIADA A PQT La neoadyuvancia puede aumentar el índice de pt0 de un 15% hasta un 40%, por lo cual se debería in-cluir la PQT en los protocolos de preservación vesical. RTU RADICAL ASOCIADA A RT No ha demostrado mejores resultados sola o asociada a la PQT y si aumenta la morbilidad (retracción vesical, hematurias). ma-los resultados. Siempre deben ser combinadas con cisplatino, por Ej. con gencitabina. El MVAC (METROTEXATE, VINCRISTINA, ADRIAMI- CINA, CISPLATINO) si bien es el esquema clásico y el único con estudios randomizadas su uso no es el recomendado actualmente por su alta toxicidad y no impresiona ser superior a las combinaciones En pacientes con comorbilidad extensa o pobre sta-tus performance RTU o PQT o RT. En el T3 N+ se seguirá protocolo de estadío IV.5 TRATAMIENTO EN T4 Con ganglios negativos en la TAC la recomendación es PQT neoadyuvante (2 o 3 ciclos) con o sin RT y luego se realiza como evaluación RTU, TAC de abd y pelvis. Si tuvo respuesta positiva

24 En los T4a Cistectomía con PQT adyuvante y eventual radioterapia. En los T4b que luego de la PQT + RT neoadyuvantes el tumor se torna resecable, Cistectomía + Linfadenectomía.5,28,29 Si no responden a el tratamiento neoadyuvante, y el paciente presenta un status performance adecuado, nueva serie de PQT + RT y eventualmente ante buena respuesta Cistectomía. considerada la quimioterapia para consolidar la remisión. Si el tumor no responde al tratamiento primario las opciones incluyen la CISTECTOMíA si el tumor es rese-cable y el tumor es candidato para cirugía. En caso contrario puede optarse por planes de quimioterapia alternativos. Si los ganglios son + PQT Pacientes con pobre status performance se puede realizar quimioterapia en plan de monodroga con Cisplatino y si el paciente no lo tolera o tiene mala función renal una alternativa sería el 5 fluoracilo + mitomicina c, esto se puede asociar a RT en dosis de Gy si responden se puede aumentar la dosis a Gy. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA. Existen 2 eventualidades : Con Cistectomía, de los cuales recaen el 50%. Los que se presentan con enfermedad METAS- TÁSICA. Se entiende por metástasis la enfermedad a distancia (se excluye la recaída local que se ve en un 10-30%) En estos casos en pacientes con buen status performance PQT. 25,26,28 En los que no se realizó cistectomía y responden tornándose resecables, Cistectomía siempre que la metás-tasis sea única y resecable. Considerar cistectomía en pacientes metastásicos como paliación de los síntomas. SEGUIMIENTO en T2-T3 con preservación vesical: Luego de tratamiento primario se recomienda a los tres meses o luego de completada la radioterapia con: Cistoscopia Biopsia del lecho tumoral o re-rtu Citología e imagenología de abdomen y pelvis. En los pacientes que luego de la evaluación no presentan tumor deben ser observados rigurosamente, si la Radioterapia fue la opción realizada inicialmente debe continuar hasta 65 Gy debe ser

25 BIBLIOGRAFÍA 1. Jones JS, Campbell SC. Non Muscle Invasive Bladder Cáncer in: Campbell Urology 9ª. Ed. Philadelphia: Ed. Saunders; Dutta SC, Smith JA Jr, Shappell SB, Coffey CS, Chang SS, Cookson MS. Clinical under staging of high risk non mus-cle invasive urothelial carcinoma treated with radical cistec-tomy. J. Urol. 2001;166: Schwaibold HE, Sivalingam S, May F, Hartung R. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cáncer. BJU Int 2006,97: Grimm MO, SteinhoffC, Simon X, Spreigelhalder P, Acker- mann R, Vogeli TA. Effect of routine repeat transurethral re-section for superficial bladder cáncer: a long term observa-tional stud. J Urol.2003;170: Bladder cáncer, Guideline for the nangement of muscle invasive bladder: Update(2007) (Reicewed and Validity con-firmed 2010) 6. Bohle A, Bock PR. Intravesical Bacilli Calmette Guerin vs mitomycin C in superficial bladder cáncer: formal meta-analy-sius of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004;63: Herr HW. Reataging transurethral resection of high risk superficial bladder cáncer improves the initial response to ba-cillus Calmette Guerin therapy. J. Urol. 2005;174: Ferreira E, Seabra D, Dias Machado R. Uro-Oncologia Dúvidas e Controversias 2009; 27: Schoenberg MP, Gonzalgo M. Management of invasive and Metastatic Bladder Cáncer In: AJ Wein, LR Kavoussi, AC Novick, AW Partin e CA Peters, editors. Campbell-Walsch Urology Philadelphia: WB Saunders CO 2007;pp Klan R, Loy V, Huland H. Residual tumor discovered in reoutine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol. 1991;146: Dutta SC, Smith JA Jr, Shappell SB, Coffey CS, Chang SS, Cookson MS. Clinical under staging of high risk nonmuscle invasive urothelial carcinoma treated with radical cystec-tomy. J Urol. 2001; 166: Schwaibold HE, Sivalingman S, May F, Hartung R. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cáncer BJU. 2001;166: NCC Jakse G, Algaba F, Fossa S, Stenzl A, Stemberg C. Guidelines on Bladder Cáncer. EAU European Association of Uro-logy Witjes A. What is the optimal BCG dose Non-Muscle-Invasive Bladder Cáncer. European Urology 52 ( ) 16. Witjes A. Management of BCG Failures in Superficial Bladder Cáncer: A review. European Urology 49 (2006) Lamm D, Colombel M, Persad R, Soloway M, Bohle A, Paulo J, Witjes A, Akaza H, Buckley R, Brauzi M. Clinical Practi-ce Recommendations for the Management of Non-Muscle Invasive Bladder Cáncer. European Urology Supplement 7 (2008) Stein JP, Lieskovsky G, Cote R. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cáncer; long term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001; 19: Faysal MH, Urethrectomy in men with replacement of human bladder. J Urol 1984;132: Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H, Thuroff JW. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cáncer: results of a prospective multiceenter study. J Urol 2004;171: Simith JA, Whitmore DY and Stein JP: Lymphadenectomy in bladder cáncer: a review. Urol Int. 79:191-9, Malkowycz SB, Van Poppel H, Mickisch G, Pansadoro V, Soloway M. Muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder. In: bladder tumors: 1st. international consultation on bladder tumors. UICC; Michaelson MD, Shipley WU, Gheney NM, Zietman AL, Kaufman DS. Selective bladder preservation for muscle invasi-ve transitional sell carcinoma of the urinary bladder. Brtitish Journal of cáncer. 2004;90: McDouglas WS, Shipley WU, Kaufman DS, et al. Cáncer of the bladder, ureter, and renal pelvis. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors, Cáncer Principles&Practice of Oncology. 8th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven;2008, p Choueiri TK, Kantoff PW, Sternberg CN, Adjuvant chemotherapy for transitional cell Outubro Acesso em 26/01/2009. Disponivel em Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cáncer:update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cáncer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol. 2005Aug;48(2) Schultz P, Herr HW, Zhang ZF, et al. Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cáncer:prognostic factors for survival of patients treated with M-VAC with 5-year follow-up.j.clin Oncol.1994;12(7): Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cáncer: a systematic review and meta-analysis. Lan-cet.2003;361(9373): David KA, Milowsky MI, Ritchey J, et al. Low incidence of perioperative chemotherapy for stage III bladder cáncer 1998 to 2003: a report from the National Cáncer data Base. J Urol.2007;178(2) Barrios E, Vassallo JA, Alonso R,Garau M, Musetti C. III Atlas de Incidencia de Cáncer en el Uruguay Montevideo: Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer

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27 Protocolo de Carcinomas del tracto urinario superior

28 Carcinomas uroteliales del tracto urinario superior Participante: Prof. Adj. Dr. Raúl Cepellini Magariños 1. INTRODUCCIÓN Los carcinomas uroteliales del tracto urinario superior (CUTUS) son una patología de baja incidencia. Los tumores de la pelvis renal comprenden 5% de toda la patología maligna urotelial y menos del 10% del total de los tumores renales. Los tumores del uréter son cuatro veces menos frecuentes que los de la pelvis renal. MORTALIDAD EN URUGUAY ETIOLOGÍA Nefropatía de los Balcanes Consumo de cigarrillo Analgésicos (vía necrosis papilar renal) Exposición ocupacional en trabajadores de petroquímica, asfaltos Ciclofosfamida 3. ESTADIFICACIÓN Tis carcinoma in situ Ta confinados al epitelio, usualmente papilares T1 compromiso de la lámina propia T2 invasión de la muscular propia T3 invasión del tejido peripiélico o parénquima renal o tejido peri ureteral T4 compromiso de órgaños vecinos N1 1N 2cm N2 1N 2cm 5cm o múltiples N<5cm N3 N>5cm M1 metástasis hematógenas o ganglionares a distancia 4. IMAGENOLOGÍA. ECOGRAFÍA Tumor de pelvis renal: puede verse como un proceso de tejido blando enmarcado en la hiperecogenicidad del seno renal con o sin hidronefrosis. En su crecimiento son infiltrativos y pueden no distorsionar el contorno renal De escaso valor en uréter. Puede llegar a tener valor futuro la ecografía endocavitaria. 3, 4,5,4,5 UROGRAFÍA DE EXCRECIÓN Es el estudio radiológico tradicionalmente utili-zado para diagnóstico de CUTUS. Patrón imagenológico: Imágenes de defecto de relleno en el sistema colector renal, únicas o múltiples, lisas o irregulares, y en ocasiones signo de pun-teado (medio de contraste entre las papilas del tumor) Imágenes de defecto de relleno a nivel de un cáliz dilatado por obstrucción tumoral en el infundíbulo. La amputación calicial se pro-duce cuando esta obstrucción es completa. Defecto de relleno en el uréter con o sin hidronefrosis proximal 10-30%: obstrucción completa con falta de eliminación del medio de contraste. PIELOGRAFÍA Anterógrada o retrógrada. La pielografía retró-grada puede ser de ayuda frente a dudas diag-nósticas (NE4).3,9 Signos radiológicos: similares a los de la uro-grafía de excreción. Signo de la copa : dilatación distal al tumor y por encima la imagen de falta de relleno por la presencia de la lesión. Traduce el crecimiento lento del tumor expandiendo la luz ureteral. 10 TOMOGRAFÍA Mayor resolución que la UIV. Las lesiones me-nores que 0.5cm no son evidenciadas por este estudio. UROTAC permite evaluación multiplanar 3D. Posibilita el diagnóstico de invasión periureteral o renal. Permite completar la estadificación ganglionar y a distancia (NE5).11 Sensibilidad: %, especificidad 60%-99%, valor predictivo negativo de 100% (NE3) en comparación con la sensibilidad de la urografía que es de 50-60%. La densidad media de los tumores urotelia-les es 46 Unidades Hounsfield (HU) con variaciones entre 10 y 70 (NE5). Hallazgos: Fase sin contraste: Eventuales pequeñas calcificaciones Fase urográfica: Imagen de falta de relleno Proceso expansivo Engrosamiento circunferencial de la pared uro-telial Engrosamiento circunferencial de la pared del uréter Tumores de la pelvis y cálices Plano graso o medio de contraste entre el pro-ceso expansivo y el parénquima renal: T1 o T2 Pérdida de grasa del seno renal o realce anor-mal del parénquima renal adyacente: T3

29 T4: extensión perirrenal, extensión al parénquima Por micción espontánea es positiva en 20% de los Abordaje laparoscópico. Similares resultados que nóstico que aquellos con status nodal conocido renal con conservación de la forma del riñón. En tumores de bajo grado y 45-75% de los tumores de convencional. pn0 en tumores localmente avanzados pt2-4. grandes tumores puede ser indistinguible de un tumor renal ya que el origen en el sistema colector alto grado (NE3). La sensibilidad y especificidad aumentan a 90% cuando es obtenida por ureteropie- 9. RACIONALIZACIÓN DE LA LINFADENECTOMÍA Las recomendaciones son: puede ser inaparente cuando el riñón se encuentra invadido. La tomografía detecta lesiones más tempranas que la urografía. La posibilidad de detectar engrosamiento parietal como único signo la hace potencialmente superior a la UIV.12 Cuando la UROTAC muestra obstrucción calicial (10-30%) está indicada la pielografía retrógrada o la ureterorrenoscopía (NE3).5,12 loscopía y cepillado (NE4). 7. BIOPSIA Riesgo de subestadificación y subgradación 20%. Impacto de la linfadenectomía en Sobrevida Li-bre de Enfermedad (SLE) De los pacientes con CUTUS 20-40% presentan enfermedad localmente avanzada con metásta-sis ganglionares al diagnóstico con una SLE a 5 años de 12%. Existen estudios recientes que reportan beneficios en sobrevida en pacientes linfadenectomizados al momento de la nefroureterectomía. Estos datos provienen de series breves de centros aislados. Se- Para aquellos pacientes en que se espera enfermedad localmente avanzada (hecho de difícil diagnóstico preoperatorio) deberían asociar a la nefroureterectomía la linfadenectomía para mejorar la estadificación, y establecer asi toma de decisiones para tratamiento adyuvante. Ante la dificultad de aproximar pt en preoperatorio, podría recomendarse la linfadenectomía en todos los pacientes en que se realice la nefrou- RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA No es superior a la UroTAC con la técnica habitual.17 La Uro-resonancia con gadolinio es una técnica emergente en el diagnóstico de CUTUS. Los re-sultados en la Mayo Clinic para serie de 181 pacientes mostraron sensibilidad 86.2%, especificidad 97.9% y exactitud diagnóstica 97.7%. 8. RACIONALIZACIÓN DE LA CIRUGÍA La nefroureterectomía radical con cistectomía par- ries de Kondo et al, Brausi et al y Roscigno et al: en pacientes con CUTUS músculo-invasor SLE y sobrevida cáncer específica (SCE) fueron significativamente mayores en pacientes linfadenectomizados que en no linfadenectomizados. Concluyen que pacientes con enfermedad músculo invasora podrían ser curados si se realiza linfadenectomía extensa. reterectomía si se desea ajustar la estadificación. El poder de estas conclusiones es limitado ya que proviene de datos retrospectivos, no randomizados con extensión variable en la linfadenectomía. (NE IIB, Grado de recomendación B). EXTENSIÓN DE LND 5. ENDOSCOPÍA La cistoscopía es esencial en el diagnóstico y estadificación del carcinoma urotelial de TUS por la asociación sincrónica o metácrona con tumores vesicales en el concepto de enfermedad panurotelial. Es de indicación en todos los pacientes con diagnóstico de CUTUS (NE4).19 La ureteropieloscoscopía flexible posibilita la identificación de lesiones prácticamente en todo el TUS y la toma de biopsias. En la serie de Cleveland Clinic utilizando TC, ecografía y pielografía retrógrada con biopsia por cepillado se llegó a diagnóstico en 58% de casos. Cuando se sumó ureterorrenoscopía rígida la exactitud diagnóstica llegó a 83%. Esta exactitud mejoró aun mas con la ureterorrenoscopía flexible siendo diag- cial del sector perimeático es el gold standard en especial para tumores alto grado, invasores. También es opción en tumores piélicos o del uréter superior de grado intermedio, voluminosos, multifocales o recidivas. La sobrevida con este tratamiento puede llegar a 90% a 5 años (NE IV). Olgac et al encontraron en su serie (NE III): En 30% de tumores ureterales asociación con tumor vesical ipsilateral 27% multifocales, casi todos alto grado 71% alto grado y 24% eran N+ Bilateralidad 5% 40-75% desarrollarán tumor en otro sitio, generalmente vejiga. Por lo tanto la no realización de cirugía radical debe llevar en consideración el riesgo de recidiva especialmente en alto grado invasores donde asocian multifocalidad, atipías, displasia y CIS en 60-90%. El mayor estudio proviene del grupo Colaborati-vo de CUTUS donde en un total de 1130 pacientes con UTUC pt 1-4 tratados con nefrourete rectomía en 13 centros distintos, los resultados mostraron: 412 pn0 (36%) con SCE a 5 años 77% 578 pnx (51%) con SCE a 5 años 69% 140 pn+ (35%) con SCE a 5 años 35% La diferencia de SCE fue menor para la subpoblación N+ vs NX (p< 0.001) y a su vez el hecho de ser Nx impactó negativamente en términos de SCE comparado con N0 (p=0.024) Al analizar la población por estadíos se observó: pt1 (345) : Las tasas de SCE a 5 años no mostraron diferencias significativas en pn0 y pnx. pt2-4 (813): las tasas estimadas de SCE a 5 años fueron más bajas para pn+, intermedias para pnx Tomando los sitios involucrados en 30% o más como sitios primarios puede establecerse que: Ganglios regionales para tumores de la pelvis renal, uréter alto y uréter medio a derecha: hilio renal paracavos retrocavos intercavoaórticos para tumores ureterales Pese a que no se observaron metástasis linfáticas a nivel hiliar o paracavos en tumores del uréter medio derecho los autores recomiendan remoción de estos grupos además de los retrocavos e intercavoaórticos para tumores medioureterales derechos. Para tumores de pelvis renal izquierda y uréter izquierdo superior y medio la LND debe incluir: nóstica para la mayoría de los casos (NE4). La ureterorrenoscopía no aumenta el riesgo de dise-minación y está indicada frente a dudas diagnósticas o para toma de biopsias en pacientes candidatos a tratamiento conservador (NE3). 6. CITOLOGÍA EN ORINA Condicionada por el grado tumoral. La tasa de recaída local o a distancia es 24% y vesical 26%. Los autores recomiendan terapias multimodales. Abordajes mínimamente invasivos Abordaje endourológico Abordaje percutáneo. Considerar para bajo grado, bajo estadío en pacientes seleccionados. y más altas para pn0 33% vs 58% vs 70% p=0.017 En modelos uni y multivariados pn+ fue un predictor independiente de SCE (p<0.001). pnx se asoció significativamente con peor pronóstico que pn0 en la subpoblación con estadío patológico pt2-4. Los autores concluyen que el status nodal es un predictor significativo de SCE. El hecho de tener status indeterminado pnx se asocia a peor pro- hilio renal paraaórticos. Para tumores del uréter inferior la LND debe incluir: Ilíacos comunes Ilíacos externos Obturadores Hipogástricos

30 El impacto en la extensión de la LND según territorios resecados se graficó según la distribución siguiente en términos de sobrevida: Conclusiones: - La linfadenectomía es un factor predictivo de SCE (p=0.009) así como el estadío local T (pt3 o menor p=0.0004) y el grado tumoral (G3 p=0.0001) La resección > 8N (p=.03, OR 1.49 ) se asoció en forma independiente con N+ al ajustar según grado y estadío. Recomendación: Mortalidad a 5 años 48 (9%) DG 30% recurrencia a 5 años 25 (5%) Mortalidad a 5 años 30 (6%) En recurrencia HR 1.8, p=0.021 En mortalidad HR 1.7, p= La linfadenectomía completa es un factor independiente en análisis multivariado, lo cual sugiere que de ser incompleta no impactaría en SCE. Un mínimo de 8 ganglios son necesarios para alcanzar un 75% de probabilidad diagnóstica de uno o más ganglios metastásicos.36 (NE IIB, GR B) ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO EN PACIENTES N+ Conclusión y recomendación Conclusi CLa DG provee información adicional en la subpobla-ción N+.37 (NE IIB, Grado de recomendación B) Recomendación: La extensión de la LND puede influir directamente en su efecto terapéutico en especial en pacientes con enfermedad avanzada.35 (NE IIB, Grado de Se evaluó el concepto de Densidad Ganglionar (N+/N total) en una población de 135 nefroureterec-tomías con LND N+ como evaluación combinada entre hallazgo N+ y extensión-eficacia de LND. OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO URETERECTOMÍA SEGMENTARIA PARA CARCI-NOMA TRANSICIONAL DEL URÉTER Re-comendación B) Punto de corte de 30% en DG divide la población Si bien la nefroureterectomía con cistectomía par- NÚMERO DE GANGLIOS RESECADOS en dos subgrupos DG 30% recurrencia a 5 años 38 (8%) cial es el standard en CUTUS ureteral, la ureterectomía segmentaria podría ser una opción en tumores La mayor serie investigada corresponde al Grupo de bajo grado, medios o distales con el objetivo de Colaborativo en CUTUS donde en una población preservación nefronal en poblaciones selecciona- de 551 pacientes tratados con nefroureterectomía das (monorrenos, tumor bilateral e insuficiencia re- y LND se observó que: 140 pacientes (25.4%) pre- nal límite) en tumores de bajo grado bajo estadío. sentaban N+ La resección de 13 N mostró una probabilidad de diagnosticar N+ 1 de 90% La resección de 8N mostró una probabilidad de diagnosticar N+ 1 de 75%. Para este tipo de cirugía la topografía y el grado fueron variables importantes en la evolución de los pacientes. En pacientes con tumores distales e histología favorable podría plantearse la resección segmentaria. Debe respetarse margen de 2 cm y contar con biopsia por congelación (NE4). Las lesiones de uréter medio o altas tratadas con esta modalidad presentan 50% recurrencia (NE4) La infusión tópica de BCG o quimioterápicos no ha demostrado resultados significativos concluyentes. Si bien existen series que la proponen para estadíos mas avanzados pero estos datos aún no son concluyentes.38, 39 TRATAMIENTO ENDOUROLÓGICO Recomendado de necesidad para monorrenos, tumor bilateral, insuficiencia renal severa comorbili- Figure 2. Sensitivity curve for patients with upper tract uruthelial tumors. The x-axis shows the numbers lymph nodes removed and examined and the y-axis shoes the probability yo find > 1 positive lymph nodes. dad. Electivo en tumores de bajo grado, bajo estadío (NE4). La tasa de recurrencia es de 30% (NE5) y los predictores de recurrencia son grado y estadío con 25% en GI que se duplica para GII y 25% recaída en tumores menores a 1.5 que se duplica más allá de este tamaño.

31 TRATAMIENTO PERCUTÁNEO Permite uso de instrumental de mayor calibre con mayor posibilidad de resección y biopsias. Tiene como desventajas morbilidad aumentada en comparación con la endoscopía y la posibilidad de diseminación fuera del tracto urinario. El implante en el trayecto es infrecuente. Debe controlarse a los 15 días y tomar biopsia de la base y fulgurarla (NE4) El grado predice tasas de recaída igual que en endoscopía. Conclusión y recomendación En tumores de alto grado la nefroureterectomía está indicada dada la alta tasa de recaída y progresión (NE2). Para tumores superficiales (Ta, T1) de bajo grado el abordaje conservador puede ser se- En análisis multivariados S3 perdía significación es- leccio-nado sin compromiso en el pronóstico (NE4) tadística frente a datos postoperatorios. 9. FACTORES PRONÓSTICOS EN CUTUS Conclusión y recomendaciones: PREOPERATORIOS O SUBROGANTES S3 sugiere enfermedad micrometastásica a distancia y podría ser indicador para ahondar en estu- SÍNTOMAS CLÍNICOS.Se dividen en: S1 tumores de hallazgo incidental S2 síntomas locales: dolor, hematuria, tumor palpa-ble S3 síntomas sistémicos: anorexia, adelgazamiento, fatiga, fiebre, sudoración, tos. En el estudio del Grupo Colaborativo en CUTUS se observó que en 654 pacientes tratados con nefrou-reterectomía por CUTUS localizados: S1 y S2 no mostraron diferencias. La subpoblación S3 mostró tumores más avanzados, alto grado, con elementos adversos en el es-tudio anatomopatológico y mayor grado de N+ en estudios univariados al igual que en publicaciones anteriores. dios de estadificación preoperatoria o tratamiento sistémico preoperatorio. Factores subrogantes imagenológicos La presencia de hidronefrosis se correlaciona con enfermedad avanzada (p 0.03) y enfermedad en uréter (p 0.007). En estudio multicéntrico en base a 106 pacientes tratados con nefroureterectomía la hidronefrosis en TAC preoperatoria fue predictor de enfermedad no órgano confinada en el estudio anátomopatologico (HR 3.7 p 0.01). También se comportó como predic-tor de metástasis y muerte cáncer específica. Conclusión y recomendaciones La presencia de hidronefrosis en el preoperatorio implica mayor extensión local y descartaría el Figure 4. Cancer-specifix survival probabilities were stratified by patho-bgic tumor stage (pt9) of the primary tumor (log-rank P <.001). Patients with pto and pta through pt1 tumors (blue curve) had disease-specific sur-vival probabilities similar to those for patients with pt2 tumors (green curve; bg-rank P=.052). The survival probabilities differed significanty between patients with pt2 tumors versus pt3 tumors (red curve; log-rank P <.001) and between patients with pt3 tumors versus pt4 tumors (yellow curve; log-rank P <.001). nefroureterectomías se ilustran los resultados, que reproducen los hallazgos de series anteriores.47, 48, 49 (NE IV, GR C) GRADO DE DIFERENCIACIÓN HISTOPATOLÓGICO Bajo grado SV a 5 años 94.6% tra-tamiento ablativo endoscópico haciendo más ade-cuadas conductas agresivas con resección y Alto grado SV a 5 años 46% (NE IV GR C)50,51 LND o el uso de terapias multimodales con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.46 (NE INVASIÓN LINFOVASCULAR IIB, Grado de re-comendación B) La invasión linfovascular se observó en estudio FACTORES PRONÓSTICOS POSTOPERATORIOS mul-ticéntrico en 349 casos (24%). La proporción de LVI era mayor proporcionalmente a mayor ESTADÍO TUMORAL grado, mayor estadío, arquitectura tumoral y N+ (p<0.001) Inversamente, la presencia de LVI se La sobrevida a 5 años es inversamente proporcio- asoció fuerte-mente a metástasis ganglionares. nal al estadío. LVI fue predictor de DFS y CSS con SV global 65% Ta 100% T1 91.7% T2 72.6% T3 40.5% T4<6 me-ses En el estudio de Novara et al sobre 250 vs 95% sin y con LVI. En enfermedad N+ no tuvo significación como predictor.

32 sarios más estudios para validar su uso en combinación con las variables tradicionales. (NE IV GR D) Arquitectura tumoral En una población de 1363 pacientes tratados con nefroureterectomía el patrón papilar fue identificado en 983 pacientes (72.7%) y fue sésil en 380 (27.8%) El patrón sésil asoció mayor grado, mayor estadío, invasión linfovascular y metástasis ganglionar (p<0.001) En modelos multivariados fue predictor de recurrencia y mortalidad cáncer específica (HR 1.5 p y HR 1.6 p respectivamente).55 Conclusiones y recomendación TRATAMIENTO ADYUVANTE Aporta mínima ganancia en términos de sobrevida. Iguales pautas de indicación que en vejiga. Quimioterapia No. Pts (%) MVAC 65 (59) Gemcitabina + cisplatino 22 (20) Carboplatino + paclitaxel 7(6) Cisplatino, metrotrexate + vinblastina 4(4) Cisplatino o carboplatino monoterapia 4(4) Cisplatino, ciclofosfamida y doxorubicina 3(3) Gemcitabina monoterapia 1(1) Gemcitabina + paclitaxel 1(1) Gemcitabina, metrotrexate + cisplatino 1(1) Paclitaxel, ifosfamida + carboplatino 1(1) Total 110 La arquitectura tumoral se asocia con datos preestablecidos de agresividad y pronóstico luego de nefroureterectomía. Debe considerarse para iden OS T3N CS T3N0 tificar aquellos pacientes que se beneficiarán de tratamiento sistémico Neoplasia vesical sincrónica o metácrona Conclusión y recomendaciones LVI fue predictor independiente de evolución clínica en pacientes no metastásicos nefroureterectomizados por UTUC. La presencia de LVI puede ser aporte para identificar pacientes que se beneficiarán de tratamien-tos multimodales. (NE IIB, GR B) Necrosis tumoral y dimensiones del tumor La extensión de necrosis tumoral>10% asoció mayor índice de metástasis (38% vs 100%) y menor DFS a 5 años (46.4% vs 100%) Para el tamaño tumoral, un punto de corte de 3cm es razonable como indicador pronóstico. Diámetro < a 3cm no asoció metástasis mientras que diámetro 3cm mostró sobrevida libre de metástasis y DFS 67% y 69.5% respectivamente (p<0.001) 53, % presentan tumores vesicales sincrónicos o metácronos. En la presencia del antecedente de tumor vesical la sobrevida a 5 años es 40% para pacientes en estadío T2 y 60% con estadío T1 En estadío T1 la sobrevida se aproxima a 40%. 60% y 100% en presencia de tumor vesical invasor, no invasor y en ausencia de tumor vesical respectivamente. 56 Topografía La significación pronóstica de los tumores de la pelvis vs ureterales es controversial. En serie de 2824 pacientes se observó que la topografía no es un predictor independiente de mortalidad cáncer específica OS T4N OS N+ CS N CS T4N Conclusiones y recomendación: Necrosis tumoral y diámetro tumoral son factores pro-nósticos relacionados con la evolución. Nece-

33 Protocolo tumores de pelvis renal Imagenología Citología Cistoscopía Función renal Rx Tx Hemograma C óseo si síntomas o Falc Protocolo de tumores ureterales Imagenología Citología Cistoscopía Función renal Rx Tx Hemograma C óseo si síntomas o Falc Operable No operable Alto Medio Bajo Bajo grado Alto grado Estadío av Tratamientos de preservación Endoscópicos Percutáneos Nefroureterectomía Nefroureterectomía Neoadyuvancia s/n QT Nefroureterectomía considerar linfadenectomía Considerar neoadyuvancia o Trat endoscopía Nefroureterectomía Considerar linfadenectomía Considerar neoadyuvancia o Trat endoscopía Tratamiento preservador Nefroureterectomía ambos considerar linfadenectomía Endoscópico 17. Deserno WM. Urinary bladder cancer: preoperative evaluation of nodal staging with ferumoxtran-10-enhanced MRI. Radiology 2004, 233: Takahashi N. Gadolinium enhanced Magnetic Resonance Urography for upper urinary tract malignancy. J urol 2010, 183: Olgac S. 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35 Protocolo de Cáncer de riñón

36 Protocolo Cáncer de Riñón 1. INTRODUCCIÓN: PARTICIPANTES: Prof. Agdo Dr. Roberto Puente Prof. Adj. Dr. Levin Martínez OBJETIVOS: El protocolo fue diseñado como guía para diagnóstico, tratamiento y seguimiento de tumores renales. Los criterios recomendados surgen de la evaluación de distintos protocolos y literatura actualizada en el tema. Se incluyen aspectos vinculados con posibilidades clínicas de aplicación y costo/beneficio. Las recomendaciones son sobre estudios basados en evidencia y/o se específica el nivel de evidencia en aspectos puntuales. Debido a los avances permanentes, todo protocolo debe estar sujeto a posibles cambios, cuando surge información confiable que avale determinada conducta, en los periodos entre actualizaciones. Imagenología torácica: TC tórax. Rx tórax (si no se dispone de TC). Resonancia Magnética (RM) abdominal: si la TC sugiere compromiso cava, o ante dudas diagnósticas fundamentalmente en procesos quísticos. Punción biópsica guiada por imagenología. Centellograma óseo: si dolores óseos, fosfatasas alcalinas elevadas, calcemia elevada. RM cráneo: si cefaleas, síntomas neurológicos. TRATAMIENTO PRIMARIO: Estadío: I, II, Excisión quirúrgica (b). III (a) u Observación o Considerar terapia adyuvante en ensayos clínicos. Estadío: IV Nefrectomía + metastasectomía quirúrgica: Metástasis solitarias potencialmente resecables. Nefrectomía citorreductora: Tumor primario resecable con múltiples sitios de metástasis (c). En pacientes seleccionados, previa a la terapia sis-témica. 2. PROTOCOLO: Ante el diagnóstico de un proceso expansivo renal sospechoso: VALORACIÓN INICIAL: Historia y examen físico. Nefrectomía de necesidad: Tumor sintomático. Terapias de primera línea: Tumor irresecable por motivos médicos o quirúrgi-cos (c) Recidivas Locales: Laboratorio: Hemograma completo, VES, azoemia, creatininemia, ionograma con calcemia, uricemia, LDH, examen de orina. Resección quirúrgica, cuando resecables. Recidivas Sistémicas: Metastasectomía. Metástasis única pulmonar, visceral no ósea. (A evaluar individualmente). Imagenología: Ecografía urinaria y abdominal. Tomografía Computada (TC) abdomino-pélvica.

37 Terapias de primera línea (posibilidades): cio del seguimiento más de 5 años, sin embargo, El carcinoma de células renales (CR) representa el Ensayos Clínicos Interferón alfa la identificación y tratamiento de recidivas tardías puede rescatar pacientes con criterio curativo. 2 3 % de todos los cánceres, con mayor incidencia en países desarrollados. El incremento en la in- IL-2 altas dosis para pacientes seleccionados Inhibidores de la angiogénesis Radioterapia analgésica paliativa, principalmente en metástasis óseas o metastasectomía paliativa. Radioterapia en metástasis encefálicas. Cuidados de apoyo (bifosfonatos para metástasis óseas) La participación en ensayos clínicos es especialmente aconsejada. La resolución de la aplicación de terapias de primera línea para cáncer renal es aconsejable sea encarada por un equipo multidisciplinario en el contexto de un Comité de Tumores. (a) Los pacientes pueden estimularse a participar en ensayos clínicos. (b) Principios de cirugía (ver página 59) (c) Tratamiento individualizado, basado sobre sínto-mas y extensión de la enfermedad metastásica. SEGUIMIENTO: Cada 3 meses por un año: en pacientes con factres de riesgo elevado (3) (2) En tumores de bajo riesgo: pt1 a b, grado 1 2. (3) En tumores de alto riesgo. 3. CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN Sistema internacional de estadificación TNM para carcinomas de células renales Modificado de la AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, Springer-Verlag, T: tumor primario. TX: tumor primario no puede ser assessed. T0: no evidencia de tumor primario. T1a: tumor < 4.0 cm y confinado al riñón. T1b: tumor > 4 cm y < 7.0 cm y confinado al riñón. T2: tumor > 7 cm y confinado al riñón. T3a: tumor que invade la glándula suprarrenal y o grasa perinéfirca pero no más ala de la fascia de Gerota. T3b: tumor que se extiende en la vena renal (o sus ramas segmentarias) o vena cava por debajo del diafragma. T3c: tumor que se extiende en la vena cava por encima del diafragma o invade la pared de la vena cava. La clasificación por estadío TNM del año 2002 es la generalmente recomendada para uso clínico y científico. A partir de 01/01/2010 está en vigencia la nueva Estadificación TNM 7ª Ed. año 2009 que introdujo cambios a la 6ª Ed., en los estadío T2, T3 y T4 T2a: tumores de 7 a 10 cm. T2b: tumores de 10 cm. T3a Compromiso del tejido perirrenal, compromiso de grasa del seno renal, compromiso de la vena renal. T3b compromiso de vena cava por debajo del diafragma T3c compromiso de la vena cava por encima del diafragma, invasión de la pared venosa a cualquier altura. T4 más allá de la fascia de Gerota, invasión de la glándula suprarrenal. La nueva estadificación TNM aún no está validada y si bien mantiene valor en la predicción de sobrevida libre de enfermedad, adolece de muchas falen- cidencia anual mundial es de aproximadamente 2 %. En 1998, alrededor de pacientes fueron diagnosticados con cáncer de riñón en la comunidad Europea y aproximadamente murieron de la enfermedad. El CR es la lesión sólida que se ve con más frecuencia en el riñón y comprende diferentes tipos de carcinomas de células renales con características específicas histopatológicas y genéticas. Hay una predominancia de 1,5 a 1 de hombres sobre mujeres, con una incidencia pico entre los 60 y 70 años de edad. Dentro de los factores etiológicos se incluyen factores de estilo de vida como fumar (nivel de evidencia 2a), obesidad y tratamientos antihipertensivos. La prevención primaria más efectiva es evitar el consumo de cigarrillos y la obesidad (recomendación grado B) Debido la alta detección de tumores con el uso de técnicas imagenológicas como la ecografía y la tomografía computada (TC), hay un incremento en el número de CR diagnosticados incidentalmente. Estos tumores son con mayor frecuencia más pequeños y de estadío menor. A pesar de la tasa de detección incidental, la mortalidad por cáncer de riñón no se modificó y es paralela a la incidencia. Datos epidemiológicos y locales: Cada 6 meses por 2 años. Anualmente por 5 a 10 años. (1) Historia clínica y examen físico Laboratorio: Hemograma completo, VES, azoemia, creatininemia, ionograma con calcemia, uricemia, LDH, examen de orina. Imagenología: TC abdominal + TC tórax (si no se dispone, Rx Tórax) (3) o Ecografía urinaria y abdominal + Rx de tórax (2) (1) No hay consenso respecto al seguimiento a lar-go plazo, no esta demostrado el costo-benefi- T4: tumor que invade más allá de la fascia de Gerota N: ganglios linfáticos regionales. NX: ganglios linfáticos regionales no pueden ser as-sessed. N0: no metástasis en ganglios linfáticos regionales. N1: metástasis en un ganglio regional único. N2: metástasis en más de un ganglio regional. M: metástasis a distancia. MX: metástasis a distancia no pueden ser assessed. M0: no metástasis a distancia. M1: presencia de metástasis a distancia. cias que seguramente deberán ser consideradas en el futuro cercano. Actualmente la diferenciación entre tumores T1 no sería de mayor utilidad. La clasificación T3 deberá ser ajustada. El pronóstico de la asociación de compromiso venoso + compromiso de la grasa perirrenal tiene una connotación pronóstica negativa.12 También ha sido cuestionada la exactitud de la sub-clasficación N1 y N2. Para la adecuada estadificación M de pacientes con CR, el procedimiento de imagenología aceptado actualmente es la TC torácica y abdominal. 4. TEXTO EPIDEMIOLOGIA La incidencia y mortalidad del Cáncer Renal, ajustadas por edad, ocupa en el Uruguay el sexto puesto con un 12,22 y 6,4 casos por respectivamente. GENERALIDADES La clasificación histológica de tumores renales es basada en el Consenso de Heidelberg por: American Cancer Society, Union Internationale Contre le Cancer (UICC), American Joint Committee on Cancer (AJCC) Se obvian por alcances del protocolo, los aspectos genéticos y de biología molecular a los cuales pueden referirse en la bibliografía.06 No se incluyen en esta clasificación los tumores de origen urotelial que serán considerados particularmente.

38 Carcinoma renal a células claras (convencional): % de los tumores renales. Pérdida del material genético en el brazo corto del cromosoma 3 (3p) y mutaciones en el gen de Von Hippel-Lindau (VHL). Calcificaciones en menos de 10 %. Carcinoma renal quístico multilocular: 3,1 6 % de los tumores renales. Comportamiento poco agresivo. Carcinoma renal papilar (cromofilo): 7 14 % de los tumores renales. La mayoría se presentan como tumores unilaterales, sin embargo pacientes con carcinomas renales papilares es más probable que tengan enfermedad bilateral así como multifocal, la última ha sido reportada en hasta 49 % de los casos. La mayoría de los esporádicos se caracterizan por trisomía del cromosoma 7 y 17 así como por pérdida del cromosoma Y. Tipo 1: tumores basofílicos de bajo grado Tipo 2: tumores esosinofílicos de alto grado Adenoma papilar/túbulo papilar (cromófilo) Carcinoma renal cromófobo: 6 11 % de los tu- comófobos pueden contener una cicatriz central) Tumores multifocales se ven en hasta 17 % y bilateralidad en 4 %. Oncocitosis: espectro de cambios morfológicos de tumores híbridos que son vistos como neoplasmas malignos de bajo grado muy parecidos a carcinomas cromófobos puros. (posible relación entre ambos) Carcinoma renal de túbulos colectores: Menos del 1 % de los tumores renales. Conocido también como carcinoma de ductos de Bellini. Agresivos, más de la mitad se presentan con metástasis. Carcinoma medular: Muy raro. Muy maligno, la mayoría metástasis en el momento de la presentación. Pacientes jóvenes descendentes de afroamericaños, vinculación con células con anillo de sello. Posiblemente de las porciones distales de los tubos colectores y una variante virulenta del carcinoma de ductos colectores. -10 % (nivel de evidencia 3). Los síndromes paraneoplásicos se encuentran en alrededor de 30 % de pacientes con carcinomas de células renales sintomáticos. Los más comunes son ; hipertensión, caquexia, pérdida de peso, fiebre, neuromiopatía, amiloidosis, elevación de VES, anemia, función hepática alterada, hipercalcemia, policitemia, etc.. (nivel de evidencia: 4) La minoría de los pacientes se presenta con síntomas directamente causados por enfermedad metastásica, como dolor óseo y tos persistente (nivel de evidencia 4). Todavía el % de los pacien-tes se diagnostican debido a síntomas asociados con enfermedad metastásica. Examen Físico. Tiene rol limitado en el diagnóstico de carcinomas renales pero puede ser de valor en algunos casos como en tumoración abdominal palpable, linfadenopatías cervicales palpables, varicocele que no se reduce o edema de extremidades inferiores que sugieren compromiso venoso. Estos hallazgos deben promover exámenes radiológicos. Hallazgos de laboratorio. Los parámetros de laboratorio más comúnmente evaluados son hemoglobina, VES, fosfatasa alcalina y calcio sérico (nivel de evidencia 4). Imagenología. cia 3). La imagenología por resonancia magnética (RM) de alta resolución en patología quística. Puede reservarse para pacientes con enfermedad localmente avanzada, posible compromiso venosos, o alergia a los contrastes (nivel de evidencia 3). La RM también es una opción para la evaluación de trombos tumorales en la vena cava inferior y la evaluación de masas renales no clasificadas (nivel de evidencia 3). La evaluación de los trombos venosos también puede ser realizada con ecodoppler (nivel de evidencia 3). Hay consenso por ser la mayoría de las metástasis óseas y cerebrales sintomáticas en el momento del diagnóstico, la realización de centellogramas óseos, TC o RM de cráneo no son de rutina; sí se indican por la clínica o hallazgos de laboratorio (nivel de evidencia 3). La arteriografía renal, la venocavografía inferior o la biopsia con aguja fina tienen sólo un rol limitado en la evaluación clínica de pacientes con CR pero pueden ser consideradas en casos seleccionados (nivel de evidencia 3). El PET Scan es un método metabólico (funcional) y morfológico que utiliza radiofármacos: FDG marcada. Es un estudio que se utiliza fundamentalmente en oncología, siendo útil en tumores activos hipermetabólicos. mores renales. Carcinoma de células renales no clasificados: La mayoría de los tumores renales se diagnostican Para el cáncer renal los problemas surgen por: Mejor pronóstico que el carcinoma renal convencio-nal. Algunos rasgos pueden superponerse con oncoci-tomas. Perdida de cromosomas 1 e Y y múltiples pérdidas de cromosomas que conducen a células tumorales hipodiploides, una característica única vista en va-rios de estos tumores. Oncocitoma: 3,2 % de los tumores renales. Son neoplasmas benignos. No hay alteraciones genéticas únicas consistentes. Cicatriz central en 33 % (también carcinomas de células claras de bajo grado y carcinomas Hasta 6 % de los tumores epiteliales. No son entidades puras e incluyen tumores altamente agresivos con menos agresivos, por ejemplo aquellos tumores que son dificultosos de clasificar de oncocitomas o una variante eosinofílica del carcinoma de células renales. DIAGNÓSTICO Síntomas. Muchos procesos renales permanecen asintomáticos y no palpables hasta tardíamente en el curso natural de la enfermedad (nivel de evidencia 4). Hoy, más de 50 % de los CR se detectan incidentalmente usando imagenología no invasiva para la evaluación de una variedad de síntomas no específicos (nivel de evidencia 4). La tríada clásica de dolor de flanco, hematuria macroscópica y masa abdominal palpable es raramente encontrada 6 por ecografía abdominal y tomografía computada realizadas por diversos motivos (nivel de evidencia 4). La detección de un proceso expansivo renal sólida por ecografía debe ser estudiada con una TC de alta calidad, con contraste intravenoso. Sirve para verificar el diagnóstico de carcinoma de células renales y provee información sobre función y morfo logía del riñón contra lateral (nivel de evidencia 3). La valoración por TC abdominal, permite evaluar la extensión del tumor primario con diseminación extrarrenal y provee información sobre el compromiso venoso, agrandamiento de ganglios linfáticos regionales y de la condición de las glándulas suprarrenales e hígado (nivel de evidencia 3). La TC de tórax es el estudio más exacto para la estadificación torácica (nivel de evidencia 3), pero por lo menos se debe disponer de una Rx de tórax de rutina como una alternativa menos precisa para la evaluación de metástasis (nivel de eviden- Excreción renal de la FDG Avidez de tumores para la FDG, variable en CCR. Por ello su indicación actual es muy limitada. Hiperglucemia: Nivel de glucemia de exclusión 1.8 g/l (falsos negativos dado que la insulina produce una mala captación de la glucosa). Mayor dificultad en estudios PET solos. Equipos híbridos PET-TC mejoran la definición de la técnica. Como conclusión se puede decir que es una imagenología en desarrollo y que no tendría lugar de rutina luego de la cirugía (tal vez en mal pronóstico: sarcomatoides). A considerarse en dudas de recidivas y metástasis.

39 En relación con la biopsia renal guiada por ima- tumores > 7 cm de diámetro mayor, los cuales se En pocas series aún pacientes con tumores de has- experiencia. genología con agujas coaxiales que permiten extracción de cilindros de tejido para su estudio pa- asocian con mayor riesgo de diseminación metastásica suprarrenal. La adrenalectomía de rutina es ta 7 cm han sido sometidos a cirugía preservadora de nefronas, obteniéndose resultados oncológicos TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS A TRATAMIENTOS tológico, su uso está en aumento. Debería realizarse siempre antes de terapias ablativas y terapias sistémicas sin histopatología previa y en estrategias de vigilancia para planificar seguimientos. Busca determinar: malignidad, tipo y grado de las lesiones renales. Las biopsias histológicas tienen alta especificidad y sensibilidad para presencia de malignidad, aunque aún se reportan 10 a 20 % de resultados no concluyentes. Indicado frente a dudas diagnónsticas. No recomendada para procesos voluminosos previstos para nefrectomía. Es importante la obtención de muestras suficientes y adecuadas con lo cual se logra un 90 % de exactitud diagnóstica. El tipo histológico se logra identificar en %, pero las dificultades con el oncocitoma en relación con neoplasmas con componente eosinófilo marca-do son importantes. Es posible la identificación del grado de Fuhrman en % de los casos, sería de mucho interés lograr una mayor definición en ese aspecto por las connotaciones terapéuticas.03 OPCIONES TERAPÉUTICAS Tratamiento de la enfermedad localizada.5 NEFRECTOMÍA RADICAL: La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo del cáncer de riñón. La nefrectomía radi- innecesaria en el tratamiento quirúrgico del CR, en los casos que la imagenología preoperatoria para estadificación tumoral no sea sospechosa (nivel de evidencia 3). La linfadenectomía debe ser con propósito estadificador dado que la linfadenectomía extendida no mejora la sobrevida global (nivel de evidencia 1a). En algunos casos seleccionados de ganglios limitados al espacio retroperitoneal, la linfadenectomía extendida puede mejorar el pronóstico clínico del paciente, pero en general no se considera el estándar terapéutico. Embolización: se considera en pacientes con hematuria masiva que no son aptos para cirugía y antes de la resección quirúrgica de metástasis paravetebrales voluminosas. No hay beneficio en realizar embolización antes de la nefrectomía radical de rutina (nivel de evidencia 3). NEFRECTOMÍA PRESERVADORA DE NEFRONAS: Indicaciones absolutas: riñón único funcional o anatómico. Indicaciones relativas: riñón contra lateral funcionante afectado que puede empeorar la función renal en el futuro. Formas hereditarias de CR. Son riesgo de multicentricidad. Indicación electiva: tumor renal localizado unilateral con un riñón contra lateral normal. La cirugía preservadora de nefronas para CR, cuando realiza en tumores solitarios menores de 4 cm en diámetro mayor, provee una sobrevida libre recurrencia y sobrevida a largo plazo similar a la observada luego de una cirugía radical (nivel de evidencia 2b). equivalentes a aquellos observados luego del tratamiento radical. Tumores de más de 4-7 cm pueden ser realizados en centros con experiencia y en casos apropiados, el seguimiento debe intensificarse debido al riesgo más alto de recurrencia intrarrenal. Si el tumor es completamente resecado el espesor del margen quirúrgico no importa en la posibilidad de recurrencia local (nivel de evidencia 3). NEFRECTOMÍA LAPAROSCÓPICA. Realizada tanto retroperitoneal como transperitoneal, tiene iguales principios oncológicos quirúrgicos: control temprano de los vasos renales antes de la manipulación del tumor. Movilización amplia del especímen por fuera de la fascia de Gerota, evitar el traumatismo del especímen o ruptura y su extracción intacta. En manos de cirujanos urólogos experimentados con la adherencia a los principios mencionados los procedimientos laparoscópicos pueden ser considerados actualmente como estándar en pacientes con CR estadíos T 1-2. Los datos de seguimientos intermedios, indican tasas de sobrevida libres de cáncer equivalentes a la nefrectomía radical convencional. La nefrectomía radical laparoscópica tiene menor morbilidad cuando se compara con la cirugía abierta (nivel del evidencia 3). El control tumoral parece ser equivalente para estadíos T 1-2 y posiblemente T3a, en maños experimentadas (nivel de evidencia 3). Debe ser realizada en centros con experiencia en laparoscopía. NEFRECTOMÍA PARCIAL LAPAROSCÓPICA. QUIRÚRGICOS EN CR. Se mencionan técnicas percutáneas guiadas por imagenología y técnicas mínimamente invasivas: ablación por radiofrecuencia percutánea (RF), crioablación, ablación por onda corta, ablación láser, ultrasonido focalizado de alta frecuencia (HIFU). Los mencionados abordajes mínimanente invasivos tienen actualmente el estatus de tratamientos experimentales, opcionales para CR. Su eficacia debe ser evaluada más en ensayos clínicos. Su desventaja es la falta de evaluación histopatológica adecuada. Sin embargo su ventaja es la baja invasividad, permitiendo a pacientes con condiciones de salud malas, no aptos para cirugía convencional acceder a un tratamiento (nivel de evidencia 3). Tienen la ventaja potencial de disminuir la morbilidad, ser tratamientos ambulatorios, permiten tratar pacientes de alto riesgo para cirugía (nivel de evidencia 2b). Indicaciones para técnicas mínimamente invasivas incluyendo ablación por radiofrecuencia incluyen: tumores pequeños, incidentales, corticales, en personas añosas, predisposición genética a tumores múltiples, o pacientes con un riñones solitarios o tumores bilaterales (nivel de evidencia 2 b). Contraindicaciones para los procedimientos incluyen expectativa de vida pobre < de 1 año, metástasis múltiples y dificultades para el éxito del tratamiento debido al tamaño o localización del tumor. En general tumores > de 5 cm o tumores en el hilio proximales al sistema colector renal, no son recomendados para ablación por RF. Contraindicaciones absolutas incluyen coagulopatías irreversibles o cal que incluye la remoción del riñón portador del tumor, sigue siendo el tratamiento curativo patrón para pacientes con enfermedad localizada y ofrece una chance razonable de curación de la enfermedad. La nefrectomía radical de Robson no es más el estándar de tratamiento quirúrgico para tumores pequeños (nivel de evidencia 2 b). No hay evidencia que favorezca a un abordaje específico. Excepto en el caso de tumores voluminosos de polo superior que se asocian con riesgo de invasión directa de la glándula suprarrenal, o En los casos de cirugía preservadora por indicaciones absolutas, comparada con indicaciones electivas, tanto la tasa de complicaciones y el riesgo de desarrollar enfermedad recurrente local parecen ser elevadas, probablemente debido al tamaño tumoral mayor (nivel de evidencia 3). Hay alguna evidencia que pacientes sometidos a nefrectomía compara-dos con cirugía preservadora de nefronas tiene un incremento en el riesgo de alteración de la función renal, que resulta en IRC y proteinuria (nivel de evi-dencia 3). Puede ser una alternativa a la cirugía preservadora de riñones para casos muy seleccionados. La indicación óptima es en tumores relativamente pequeños y periféricos. Aunque el seguimiento sugiere ser similar al de las técnicas abiertas, se necesitan más estudios que comprueben la equivalencia confiable a largo plazo. Las desventajas son un mayor tiempo de isquemia fría y las complicaciones intra y postoperatorias mayores, en comparación con la cirugía abierta. Es técnicamente posible (nivel de evidencia 2b) pero debe reservarse a centros con inestabilidad médica severa. A pesar que aún en pacientes de alto riesgo, las tasas de complicaciones referidas son bajas, se requiere de experiencia mayor multicéntrica para definir el éxito oncológico y las complicaciones de los procedimientos, como una alternativa a la cirugía abierta o laparoscópica. TERAPIA ADYUVANTE. La vacunación puede mejorar la duración de la so-

40 brevida libre de progresión en grupos selecciona- inmunoterapia y/o en número limitadas (lesión so- COMBINACIONES. El método y el momento de la investigación ha dos de pacientes que se realizan nefrectomías por carcinomas T3, se necesita más confirmación en relación con el impacto en la sobrevida total (nivel de evidencia 1b). La terapia adyuvante con citoquinas no mejora la sobrevida luego de la nefrectomía (nivel de evidencia 1b). litaria) de metástasis metacrónicas, para mejorar el pronóstico del paciente. RADIOTERAPIA. Puede utilizarse en pacientes sintomáticos seleccionados con lesiones cerebrales (irradiación de todo el cráneo o abordaje esterotatico) u óseas no resecables que no responden a otros tratamientos Varios estudios aleatorizados se han realizado para investigar la eficacia de combinación de citoquinas, la sobrevida de pacientes no ha sido mejor que la sobrevida lograda con regimenes de monoterapia. Otras combinaciones con acido cis-retinoico o 5-FU no han mostrado un beneficio clínico, auque algunas ventajas de sobrevida se han visto. sido el motivo de muchas publicaciones. No hay consenso sobre vigilancia luego de cirugía radical renal. La monitorización a largo plazo la funcion renal, se indica si hay alteraciones previa a la cirugía o un incremento significativo de la creatinina postoperatoria. No hay indicación de terapia adyuvante luego de conservadores. Inducen un significativo alivio de Hasta la fecha la terapia combinada no ha mostra- La recurrencia local es rara (1,8 %) pero el diag- la cirugía fuera de ensayos clínicos controlados. síntomas con disminución del dolor en metástasis do ningún beneficio para CR metastáticos (nivel de nóstico precoz es útil dado qaue el tratamiento más TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE CR METASTÁTICO. La nefrectomía es curativa sólo si se pueden extir- óseas únicas (nivel de evidencia 2b). TERAPIA SISTÉMICA PARA CR METASTÁTICO. evidencia 1b). DROGAS INHIBIDORAS DE ANGIOGÉNESIS. efectivo es el quirúrgico. La recurrencia en el riñón contra lateral también es rara (1,2 %) y se relaciona a márgenes positivos, multifocalidad y grado. par todos los depósitos tumorales. Para la mayoría de pacientes con enfermedad metastásica, la nefrectomía es paliativa y otros tratamientos sistémicos son necesarios. En un meta-análisis de 2 estudios aleatorizados comparando nefrectomía combinada con inmunoterapia versus inmunotera-pia sola, un incremento en la sobrevida a largo plazo se encontró en pacientes sometidos a nefrectomía. La nefrectomía en pacientes con enfermedad ME- QUIMIOTERAPIA. Los CR se desarrollan de los túbulos renales proximales, tiene altos niveles de expresión de P-glicoproteina, proteína de resistencia a múltiples drogas y por lo tanto son resistentes a la mayoría de las quimioterapias. La quimioterapia parece ser efectiva sólo si se combina 5 fluorouracilo (5FU) con agentes inmunoterapicos (nivel de evidencia 3). Recientemente drogas cuyo blanco es en el axis de la angiogénesis han sido investigadas en CR. Dada la alta expresión de proteínas de angiogénesis en CR de células claras, se ha observado una eficacia clínica con la inhibición por anticuerpos a una de esas proteínas, conocida como factor de crecimien-to epitelial vascular (VEGF). Además la inhibición de la cascada de tirosina kinasa ha mostrado eficacia clínica. Estos estudios han re- La razón para la vigilancia es identificar metástasis precozmente. Esto es a causa de que tumores diseminados pueden reducir la posibilidad de resección quirúrgica, la cual es considerada la terapia estándar en casos de metástasis resecables y preferiblemente solitarias. Además dentro de ensayos clínicos, un diagnóstico precoz de recurrencia tumoral puede aumentar la eficacia de un tratamiento sistémico si la masa tumoral es baja. TASTÁSICA se indica para pacientes que son aptos para cirugía y tienen un buen estado físico general INMUNOTERAPIA. portado una disminución de la angiogénesis tumoral y un beneficio clínico en respuesta clínica y La repetición de estudios imagenológicos intensivos para todos los pacientes es innecesaria dado (status perfomance). La nefrectomía del tumor en combinación con interferón alfa mejora la sobrevida de pacientes con CR metastáticos y buen estado físico general (nivel de evidencia 1b). RESECCIÓN DE METÁSTASIS. La completa remoción contribuye a mejorar el pronóstico clínico. La inmunoterapia cuando hubo resección completa de lesiones metastáticas o de recurrencia locales asiladas, no contribuye a mejorar el pronóstico clínico (nivel de evidencia 2b). Hay un rol definitivo para metastasectomía en pacientes con CR, para mejorar el pronóstico clínico (nivel de evidencia 3). En pacientes con diseminación mestastásica sin- Interferón alfa: en estudios aleatorizados, INF-alfa ha probado superioridad para sobrevida sobre la terapia hormonal, en pacientes con CR metastáticos. Los pacientes que se beneficiaron fueron de buen WHO status (0-1) y fueron tratados por lo menos 12 semanas hasta 1 año. La mejoría en la sobrevida fue de varios meses (nivel de evidencia 1b). La monoterapia con Interferón-alfa no es más recomendada como terapia de primera línea para el CCR metastático (nivel de evidencia 1b) Interleukina-2 (IL-2), varios estudios han mostra-do respuestas de 7-27 %. El régimen óptimo de IL-2 no es claro pero respuestas completas a largo tiempo >10 años se han logrado con bolos de altas dosis de IL-2, en número limitado de pacientes, sin embargo no hay estudios randomizados acerca del tratamiento más recomendado. sobrevida. La posición de estos agentes nuevos en relación con tratamientos primarios o secundarios para CR metastáticos esta todavía bajo investigación tanto como las combina-ciones de estos nuevos agentes entre ellos o con citoquinas. Las inhibidores de la angiogénesis han probado efi-cacia en CR metastático para respuesta y sobrevida (nivel de evidencia 1b). Deben ser consideradas como tratamientos de primera o segunda línea para pacientes con CR metastático (recomendación grado A). SEGUIMIENTO La vigilancia luego de cirugía radical permite al uró-logo monitorizar o identificar: Complicaciones postoperatorias que por ejemplo, la evolución luego de la cirugía para tumores pequeños, bien diferenciados es casi siempre excelente. Es por tanto razonable modificar el seguimiento, teniendo en cuenta el riesgo de desarrollo de recurrencias o metástasis. No hay evi-dencia aleatorizada pero hay estudios extensos con seguimiento largos, de los cuales se extraen algunas conclusiones (nivel de evidencia 4). IMAGENOLOGÍA. Donde la posibilidad de recidiva es baja, la Rx de tórax y ecografía son apropiadas, y puede omitirse la TC como seguimiento de rutina, salvo en casos de sospechas. Cuando el riesgo es intermedio o alto, la CT torácica y de abdomen es la investigación de elección, en intervalos regulares, aunque la posible morbilidad de las dosis de radiación debe ser tenida en cuenta. crónica, la metastasectomía debe realizarse cuando la enfermedad es resecable y el paciente tiene un buen estado físico general. El pronóstico clínico es peor en pacientes que se operan por metástasis La toxicidad de IL-2 es sustancialmente mayor que la de INF-alfa. Parece que solo los CR de células claras responden a inmunoterapia. Función renal Recurrencia local Dependiendo de la disponibilidad de nuevos tratamientos efectivos, esquemas más estrictos de seguimiento pueden ser requeridos. metacrónicas. La metastasectomía debe realizarse en pacientes con lesiones METASTÁSICA residuales y resecables previamente respondedores a Hasta el momento no ha sido probada la superioridad de INF-alfa o IL-2 para el tratamiento de CR metastáticos (nivel de evidencia 1b). Recurrencia en el riñón contalateral Desarrollo de metástasis Otra problemática es la duración óptima del seguimiento, se pudiera argumentar que el seguimiento imagenológico no es costo-efectivo luego de

41 5 años. Las metástasis tardías son más frecuentemente solitarias y ello justificaría una terapia más agresiva con intento curativo. También pacientes con tumores que se desarrollan en el riñón contra lateral 2-3%, pueden ser tratados con cirugía conservadora de nefronas cuando se detectan con un tamaño pequeño. Además para tumores < de 4 cm, parece no haber diferencias en recurrencia en seguimientos luego de nefrectomía parcial o radical. La intensidad del programa de seguimiento para un paciente en particular debe adaptarse de acuerdo con el riesgo de recurrencia o progresión tumoral sistémica. (recomendación grado C) MANEJO DE RECAÍDAS Las recidivas pueden ser locales o sistémicas (metástasis), estas últimas ya consideradas. La recidiva local posterior a cirugía preservadora de nefronas, puede ser pasible de reiteración de la ne-frectomía preservadora de nefronas o según el caso clínico la realización de la nefrectomía radical. Las recidivas en la logia renal tienen indicación de cirugía cuando son potencialmente resecables. PRONÓSTICO Se reconocen numerosos factores pronóstico que se enumeran: Factores anatómicos: incluyen tamaño tumoral, invasión venosa, invasión de la cápsula renal, compromiso suprarrenal, ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Estos factores son comúnmente reunidos en la clasificación TNM 2002, universal-mente usada. Factores histológicos: incluyen el grado de Fuhrman, subtipo histológico, presencia de rasgos sarcomatoides, invasión microvasular, necrosis tumoral e invasión del sistema colector. El grado nuclear de Fuhrman es la clasificación de grado histológico más ampliamente aceptada en CR. Aunque hay una variedad de discrepancias entre observadores, permanece unánime como un factor pronóstico independiente (nivel de evidencia 3). De acuerdo con la clasificación de la WHO 2004, existen 3 subtipos histológicos principales de CR: convencional o de células claras (80-90 %), papilar (10-15 %) y cromófobo 4-5 % (nivel de evidencia 4). Muchos estudios han demostrado una tendencia hacia un mejor pronóstico para pacientes con tumores cromófobos, papilares y convencionales respectivamente. Sin embargo la información pronostica de subtipo de CR se pierde cuando se estratifica por estadío tumoral. Entre tumores renales papilares hay 2 subgrupos con diferentes evoluciones identificados. Tipo I, son tumores de bajo grado con un citoplasma cromofilico y de pronóstico favorable. El tipo II son la mayoría de alto grado con citoplasma eosinofílico y una gran propensión a desarrollar metástasis (nivel de evidencia 3). Factores clínicos: incluyen el estado físico general del paciente, los síntomas, caquexia, anemia, conteo de plaquetas (nivel de evidencia 3) Factores moleculares: hay numerosos marcadores moleculares en investigación incluyendo: anhidrasa carbónica IX (CaIX), factor de crecimiento endotelial (VEGF), factor inducido por hipoxia (HIF), KIS 67, p53 (nivel de evidencia 3). Todavía estos marcadores no son de uso amplio. Recientemente la expresión de genes ha identificado 259 genes, que predicen sobrevida independientemente de los factores clínicos en CR convencionales, indicando que la información genética mejorará el pronóstico. Hay diferentes protocolos para evaluación pronóstica se mencionan: UISS Risk Groups for Localized Kidney Cancer (UCLA Kidney Cancer Program 2007) Estadío T Grado Status Perfomance - ECOG Criterios de Pronóstico para factores de Riesgo en CR Avanzado: Memorial Sloan Kettering Cáncer Center. MSKCC (Motzer et al. J Clin Oncol 2002; ) Identificándose grupos de alto riesgo (pobre pro-nóstico) Estado General (KPS < 80) Hemoglobina (< del rango menor del límite de referencia del laboratorio) Valor corregido de Calcio en suero (> 10 mg %) LDH (> 1.5 veces sobre normal) Ausencia de nefrectomía previa Ampliado: presencia de metástasis en hígado, pulmón o nódulos linfáticos retroperitoneales 2 o 3 sitios. Favorable 0 30 meses 18 Intermedio Pobre > (Motzer et al. J Clin Oncol 2002; ) Grupos de alto riesgo MSKCC (Hudes G et al. ASCO 2006 Abstract LBA4) Por lo menos 3 factores: Tiempo entre el diagnóstico y 1er tratamiento (< 12 meses) Compromiso multiorgánico (> 3 sitios) / más de 1 sitio metastático LDH (> 1.5 veces sobre normal) Hemoglobina < normal Calcio corregido > 10 mg dl Criterios de la Cleveland Clinic: Estado General Recuento de plaquetas (> ) Recuento de glóbulos blancos (> 4500) Calcio Tiempo al diagnóstico (> 2 años) Con 0-1, 2 o 3 factores la sobrevida libre de progresión es de 29, 13 y 4 meses.

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43 Protocolo tumores germinales de testículo

44 Protocolo tumores germinales de testículo Participantes: Prof.Adj. Dr.Levin Martínez Prof. Agdo. Dr.Roberto Puente 1. DIAGNÓSTICO HC Y E FÍSICO MARCADORES TUMORALES (AFP, HCG, LDH) ECOGRAFÍA TESTICULAR TAC TX ABD Y PELVIS (si no condiciona la oportunidad operatoria) DISCUTIR CRIO PRESERVACIÓN DE SEMEN SEMINOMA IIc III BAJO RIESGO***: PQT (4 ciclos EP o 3 ciclos PEB) RIESGO INTERMEDIO***: PQT (4 ciclos PEB) NO SEMINOMA Ia vigilancia en: Pacientes motivados Sin factores de riesgo Invasión vasc. % C.Embrionario Estadío Patológico MIB 1 PQT (considerar 2 ciclos PEB) PQT NO SEMINOMA III c Alto Riesgo PQT CONSIDERAR ENSAYOS CLÍNICOS * Evidencia Categoría 2b * Evidencia Categoría 2b, ** Evidencia categoría 3, *** Evidencia categoría CONDUCTA LUEGO DE TTO PRIMARIO Y/O DE MASAS RESIDUALES. MANEJO EN EQUIPO MULTIDISCIPLINA-RIO O C.TUMORES SEMINOMA IIb IIc III Marcadores Negativos y Masa residual: LRP VIGILANCIA, opcional en masas 1cm NO SEMINOMAS IIc IIIa IIIb Riesgo Bajo o Inter-medio - TRATADOS CON LRP PRIMARIA pn0: VIGILANCIA p N1- p N2: VIGILANCIA, en pacientes motivados y confiables PQT p N3: PQT NO SEMINOMAS IIIc Riesgo Alto - TRATADOS CON LRP PRIMARIA ENSAYOS CLÍNICOS 2. TRATAMIENTO DEL TUMOR PRIMARIO ORQUIECTOMÍA RADICAL INGUINAL CONSIDERAR EXPLORACIÓN TESTIS CONTRALA- TERAL EN CASO DE: - sospecha de lesión contralateral - testis criptórquido - testis marcadamente atrófico 3. ESTADIFICACIÓN POST OPERATORIA SEMINOMA (AFP negativa, HCG inferior a 200 u) NO SEMINOMAS TAC TX ABD Y PELVIS (si no se realizó preoperatoriamente) MARCADORES (a 30 días p.o.si eran elevados previamente) C.ÓSEO Y RM CRÁNEO SI HAY SOS- PECHA CLÍNICA DE 2mo. 4. TRATAMIENTO INICIAL DE LA ENF. SISTÉMICA SEMINOMA Ia- Ib-Is CONSIDERAR VIGILANCIA* EN: Pac.motivados T1 menor 2 cm Riñón herradura Enf. Infl. Intestinal RT previa -RT adyuvante (gang.para-aórticos e iliacos homo-laterales al tumor 1rio.) -QT adyuvante** (carboplatino 2 ciclos) LRP (de preferencia en Centros de referencia) NO SEMINOMA Ib PQT * (considerar 2 ciclos PEB ) LRP (opcional, de preferencia en Centros de Referencia) VIGILANCIA * (considerar en pac. que no desean tto complementario, pt2) NO SEMINOMA Is PQT NO SEMINOMA IIa Marcadores negativos: PQT * (considerar 3 ciclos PEB o 4 EP) LRP (opcional, considerar en Centros de Referencia) Marcadores elevados: PQT NO SEMINOMA IIb Marcadores negativos: PQT * (considerar 3 ciclos PEB o 4 EP) LRP (opcional, considerar en Centros de Referencia y con lesiones circunscriptas en retoperitoneo) Marcadores elevados: PQT 70 Marcadores negativos y sin masas residuales: VIGILANCIA Marcadores negativos y masa residual: PET (de preferencia) - normal: VIGILANCIA Positivo :- biopsia y PQT o RT considerar LRP Si no es posible PET Masa residual mayor de 3 cm considerar* - VIGILANCIA LRP RT - Masa residual menor de 3 cm - VIGILANCIA Marcadores elevados o aumento de masa residual TERAPIA DE SALVATAJE PARA TUMORES NO SEMINOMA NO SEMINOMAS Ib Is IIa IIb TRATADOS CON PQT PRIMARIA Marcadores negativos, no Masa residual: VIGILANCIA LRP, opcional en centros de referencia. Marcadores Negativos y Masa residual: LRP VIGILANCIA, opcional en masas 1cm NO SEMINOMAS Ib Is IIa IIb TRATADOS CON LRP PRIMARIA PQT: Respuesta Completa y Marcadores Negativos: VIGILANCIA LRP Respuesta parcial y marcadores Negativos: LRP - Terat/necrosis - Vigilancia Tumor viable- PQT Sin respuesta: TERAPIA DE SALVATAJE Categoría 1: Consenso uniforme de la UCCN, basado en altos niveles de evidencia. Categoría 2ª: Consenso uniforme de la UCCN, basado en bajos niveles de evidencia, incluidas experiencias clínicas. Categoría 2b: Consenso no uniforme de la UCCN pero sin mayores controversias, basado en bajos niveles de experiencia, incluidas experiencias clínicas. Categoría 3: Mayores controversias en la UCCN.2 SEMINOMA IIa IIb. RT (infradiafragmática, gang.para-aórticos e ilíacos homolaterales) PQT (considerar 4 ciclos EP en II b) NO SEMINOMA II c III a Bajo Riesgo NO SEMINOMA III b Riesgo Intermedio Marcadores negativos, no Masa residual: VIGILANCIA LRP, opcional en centros de referencia.

45 1. GENERALIDADES El cáncer testicular representa entre el 1% y 1,5% de las neoplasias masculinas y 5% de todas los tumores urológicos, con 3-6 nuevos casos/ hab. por año en oriente y hasta 10 casos/ hab. por año en Dinamarca y Noruega. Un aumento de la incidencia en los últimos 30 años ha sido ob-servada en los países industrializados. 3 En Uruguay se diagnosticaron en el período : 84 casos por cada habitantes con una tasa ajustada de 0,97 y en el período : 69 casos por cada habitantes que corresponde a una tasa ajustada de 0,77.1 Hasta 5% de los casos son bilaterales. En un 95% de los pacientes, la histología reveló tumor de células germinales, caracterizado por un marcador genético específico (copias supernumerarias del brazo corto del cromosoma 12, isocromosoma i(12p). La neoplasia intratubular de células germinales (Neoplasia Intraepitelial Testicular, NIT) ha sido observada como lesión precursora en la mayoría de los tumores de células germinales, con probabilidad de progresión de 50% a 5 años.3 Factores de riesgo epidemiológicos para el desarrollo de tumor testicular son: historia de criptorquidia o testículo no descendido, testículo hipotrófico (<12ml) o atrófico, síndrome de Klinefelter, historia de tumor testicular en familiares de primer grado (hermano, padre), la presencia de un tumor contra-lateral o NIT e infertilidad.3 Actualmente, los tumores testiculares muestran excelentes índices de curación, en el orden de 95% para los estadíos más bajos y un poco menor para los estadíos mayores. Los principales factores que contribuyen a esto son: la estadificación cuidadosa al momento del diagnóstico; un tratamiento adecuado instaurado de forma precoz basado en un manejo multimodal incluyendo quimioterapia, radioterapia y cirugía; y un seguimiento estricto y terapias de salvataje. Para el tratamiento del cáncer testicular, la elección del centro del tratamiento es de fundamental importancia. Aunque los estadíos tempraños pueden ser tratados satisfactoriamente en centros de no referencia, los altos índices de recaída, sugieren que los buenos índices de sobrevida son debidos a la quimio y radiosensibilidad de los tumores en estadíos tempraños y no atribuibles a los resultados obtenidos por estas centros. En tumores de células germinales no seminomatosos de pobre pronóstico, ha sido demostrado en un ensayo clínico que la sobrevida global depende del número de pacientes tratados en el centro participante (peor sobrevida: < de 5 pacientes tratados). 2. DIAGNÓSTICO, PATOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN El cáncer testicular es usualmente diagnosticado por el examen físico y generalmente aparece como una masa intraescrotal unilateral indolora. Un diagnóstico correcto debe ser establecido en todo paciente con una masa intraesrcotal. Además del examen clínico, las siguientes investigaciones son mandatorias. ECOGRAFÍA ESCROTAL Es necesario un transductor de 7.5MHz para visualizar el testículo correctamente. La sensibilidad de esta para detectar un tumor testicular es de casi 100%, además tiene un rol importante para determinar si se trata de una masa intra o extratesticular. En hombres jóvenes aunque presenten una masa retro-peritoneal, metástasis viscerales o niveles elevados de Gonadotrofina Coriónica Humana (hcg), y/o de Alfa fetoproteína (AFP), una ecografía testicular es mandatoria. La resonancia magnética (RM) del escroto ofrece una sensibilidad de 100% y especificidad de %, pero su uso en el diagnóstico no se justifica dado el alto costo.5 MARCADORES TUMORALES Estos son factores pronósticos y contribuyen al diagnóstico y a la estadificación. La vida media de la AFP es de 5-7 días y la de hcg es de aproximadamente 2-3 días. Por tanto, los marcadores deben ser determinados antes de la orquiectomía y luego de la misma. En general, hay un aumento de estos marcadores en 52% de los casos de cáncer testicular. El nivel de AFP se eleva en 50-70% de los pacientes con tumores de células germinales no seminomatosos (NSGCT) y un aumento de hcg ocurre en 40-60% de NSGCT. Alrededor de 90% de los NSGCT se pre-sentan con aumento de los niveles de AFP y/o hcg. Hasta un 30% de los seminomas pueden presentar o desarrollar un nivel elevado de hcg

46 durante el curso de la enfermedad. La LDH, es un marcador menos específico, y su concentración es proporcional al volumen tumoral. Su nivel puede estar elevado en 80% de los pacientes con cáncer testicular avanzado. Debe destacarse que los valores negativos de los marcadores tumorales no excluyen el diagnóstico de un tumor de células germinales.5 EXPLORACIÓN Y ORQUIECTOMÍA INGUINAL En todo paciente con una masa testicular sospechosa debe realizarse exploración inguinal, con exteriorización del testículo incluyendo sus túnicas. La orquiectomía inmediata con división del cordón espermático en el anillo inguinal interno, debe ser realizada si un tumor es encontrado. Si el diagnóstico no es claro, puede optarse por una biopsia testicular intraoperatoria, o el tumor resecado completamente analizarse histológicamente mediante cortes por congelación antes de la orquiectomía, para evitar la misma en tumores benignos. En caso de enfer-medad diseminada y metástasis que amenazan la vida, puede realizarse quimioterapia neoadyuvante y orquiectomía en diferido luego de la estabilización clínica. Cirugía conservadora El objetivo de la cirugía conservadora en el cáncer testicular es fundamentalmente mantener el status hormonal, no se busca específicamente la preservación de la línea germinal. Aunque la cirugía conservadora generalmente no está indicada, puede intentarse la misma en las siguientes situaciones especiales con todas las precauciones necesarias: en sospecha de una lesión benigna tumores testiculares bilaterales sincrónicos tumor contralateral matacrónico con niveles normales preoperatorios de testosterona tumor solitario en testículo único con niveles normales preoperatorios de testosterona El volumen tumoral en éstos casos debe ser menor de 30% del volumen testicular. En todos los pacientes, el CIS remanente puede ser tratado satisfactoriamente con radioterapia adyuvante, usando una dosis de 20Gy. Esta opción deberá ser cuidadosamente discutida con el paciente y la cirugía se reali-zará en centros con vasta experiencia.4 ESTADIFICACIÓN Y CLASIFICACIÓN CLÍNICA La estadificación representa la base del tratamiento en el cáncer de testículo. Para ello se debe determinar la presencia de metástasis o enfermedad oculta, la cinética de vida media de los marcadores tumorales, así como la exclusión de afección de las vías de drenaje linfático y metástasis viscerales. Consecuentemente, en adición a la cinética de los marcadores tumorales es mandatorio evaluar: estado de ganglios abdominales y supraclaviculares y el hígado presencia o ausencia de compromiso ganglionar mediastinal y metástasis pulmonares estado de SNC y hueso si cualquier síntoma sospechoso está presente Los ganglios linfáticos abdominales y pulmonares, extrapulmonares, y mediastinales son correctamente evaluados por medio de una tomografía computarizada (CT). El examen físico es el mejor medio para evaluar los ganglios supraclaviculares, ante un examen patológico se complementará con CT. La CT ofrece una sensibilidad de 70-80% en la determinación del estado de los ganglios retroperitoneales. Su precisión depende del tamaño de los mismos; la sensibilidad y el valor predictivo negativo aumenta usando un límite de 3mm para definir ganglios metastásicos en las zonas afectadas. La RM produce resultados similares en cuanto a la detección de ganglios metastásicos retroperitoneales. Nuevamente las objeciones son el alto costo y el acceso limitado. La RM tiene indicaciones especiales, no se usa de modo sistemático en la estadificación del cáncer testicular. La CT de tórax es mandatoria en todos los pacientes con no seminomas, en cuanto a los tumores seminomatosos algunos autores la proponen, en aquellos con CT abdominal positiva. No hay evidencia suficiente que apoye el uso de PET en estadíos tumorales tempraños. Puede ser recomendado en el seguimiento de seminoma, en caso de masas residuales postquimioterapia para decidir seguimiento o tratamiento activo, no así en no seminomas ya que en el escenario postquimioterapia el PET presenta dificultades para distinguir fibrosis y teratoma.6 Otros exámenes como CT de columna y SNC, centellograma óseo y ecografía hepática, deben realizarse en caso de sospecha de afección de éstos órganos. CT o RM de cráneo son recomendados en pacientes con NSGCT y con diseminación pulmonar. Basados en los niveles de marcadores tumorales y los resultados de la CT, los pacientes son clasificados de acuerdo a la clasificación TNM de 2002 de la UICC (Internacional Union Against Cancer) (tabla 1). Pacientes con enfermedad metastásica (estadío 2) deben ser adicionalmente clasificados de acuerdo con el sistema de estadificación del Internacional Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG), definido como un sistema de estadificación para tumores testiculares metastásicos con valor pro-nóstico (tabla 2). Este sistema de estadificación ha sido incorporado a la clasificación TNM, tomando en cuenta la histología, localización del tumor pri-mario, localización de las metástasis y niveles de los marcadores serológicos como factores pronósticos para agrupar a los pacientes en las siguientes categorías: bueno, intermedio, y pobre pronóstico.

47 3. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CARCINOMA IN SITU La biopsia contralateral ha sido establecida para descartar la presencia de neoplasia intraepitelial testicular (CIS). Aunque esto se realiza en forma rutinaria en algunos países, la baja incidencia de CIS y tumor asincrónico contralateral (hasta 5% y aproximadamente 2.5%, respectivamente), la morbilidad del tratamiento de CIS y el hecho que la mayoría de estos tumores asincrónicos se encuentran en un estadío bajo al momento de la presentación, hace controversial la recomendación de una biopsia sistemática contralateral. Aún es dificultoso llegar a un consenso acerca si la existencia de CIS contralateral debe ser identificado en todos los casos. Sin embargo la biopsia del testículo contralateral debe ser ofrecida a todos los pacientes y es aconsejada para exclusión de CIS contralateral en pacientes de alto riesgo con un volumen testicular < 12ml, historia de criptorquidia y edad < 30 años. Una vez diagnosticado CIS, el tratamiento de elección es la radioterapia local (20Gy en fracciones de 2Gy). Dado que esta produce infertilidad, el paciente debe ser cuidadosamente aconsejado antes del comienzo del tratamiento. En adición a la infertilidad, la función de las células de Leydig y la producción de testosterona puede verse afectada por largo tiempo post radioterapia.

48 4. TRATAMIENTO: TUMOR DE CELULAS cífico reportado por centros de experiencias es de jado por vigilancia es la evidencia histopatológica toxicidad a largo plazo. Dos ciclos de quimioterapia GERMINALES Estadío I % para los seminomas en estadío I luego de vigilancia. La regresión que se ha visto en el uso de invasión vascular por células tumorales en el testículo o cerca del tumor primario. adyuvante basada en cisplatino parece no afectar la fertilidad o la actividad sexual. Es importante es- SEMINOMA ESTADÍO I Luego de modernos procedimientos de estadificación, cerca de un 15-20% de los pacientes con seminoma en estadío I, tienen enfermedad metastásica subclínica, usualmente en el retroperitoneo y recidivarán luego de la orquiectomía aislada. de la política vigilancia, se debe a la necesidad de un seguimiento más estricto, especialmente con exámenes de imagen repetidos para valorar los ganglios retroperitoneales, por al menos 5 años post orquiectomía. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE La invasión vascular ha demostrado ser el mejor factor predictor de estadío en un análisis multifactorial. Combinando la presencia de invasión vascular y un índice de proliferación > 70% MIB-1 y con > 50% de carcinoma embrionario, el tumor aumenta el tar atentos al riesgo de teratomas retroperitoneales de lento crecimiento luego de quimioterapia y el riesgo de recaída radio y quimioresistente.4 DISECCIÓN DE GANGLIOS LINFÁTICOS RETROPERITO- NEALES. Si no se encuentran metástasis retroperitoneales en Tomando en cuenta tumores mayores a 4 cm y con invasión a la rete testis, los pacientes con seminoma estadío I, pueden subdividirse en grupos de bajo y alto riesgo de enfermedad metastásica oculta. Pacientes con o sin ambos factores de riesgo tienen un riesgo de enfermedad oculta de 32% y 12%, respectivamente. RADIOTERAPIA ADYUVANTE Los eminomas son extremadamente radiosensibles. La radioterapia adyuvante para el campo paraaórtico (PA), con un volumen total de 20Gy, reducirá la recidiva a solo un 1-3%. Luego de la radioterapia moderna casi todas las recaídas ocurrirán primero fuera del campo irradiado (ganglios linfáticos supradiafragmáticos o pulmonares). Basado en los resultados de un ensayo grande randomizado de la Medical Research Council (MRC), recomiendan radioterapia para el campo PA como estándar del tratamiento de pacientes con seminoma en estadío I, T1-T3 y con drenaje linfático no afectado.4 La gran preocupación en torno a la radioterapia adyuvante es el riesgo potencial aumentado de malignización secundaria a la irradiación de células no germinales. Un ensayo conjunto entre la MRC y la European Organization for Research and Treatment of Cáncer (EORTC), (MRC TE19 Trial, EORTC Trial 30942), que compara un ciclo de carboplatino (AUC 7) con la radioterapia neoadyuvante, ha sido recientemente terminado. La monoterapia con carboplatino no mostró diferencias significativas frente a los índices y tiempo de recurrencia, y sobrevida luego de un seguimiento a mediano plazo por 3 años en comparación con la radioterapia. Por tanto la terapia con carboplatino es una alternativa a la radioterapia o a la vigilancia en seminomas en estadío I. Dos ciclos de carboplatino adyuvante parece reducir los índices de recaídas a 1-3%, pero se necesita de mayor experiencia y estudios a largo plazo.4 Disecci n de ganglios linfáticos retroperitoneales (LRP)) En un estudio prospectivo randomizado que compara radioterapia y LRP en seminomas en estadío I, hubo una tendencia hacia un alto índice de recidiva retroperitoneal (9,5%) luego de LRP como tratamiento primario. Por tanto ésta conducta no debe recomendarse para seminomas en estadío I.3 riesgo de enfermedad metastásica oculta a 64% (alto riesgo). La presunción de riesgo de recidiva es una opción racional desde que algunos estudios han reportado índices de sobrevida similar y un índice de curación cercano al 100% con todas las opciones terapéuticas disponibles aplicando la estratificación de riesgo. Pacientes con invasión vascular, son recomendados a realizarse quimioterapia con dos ciclos de cisplatino, etopósido y bleomicina (PEB) y pacientes sin invasión vascular se recomienda realizar vigilancia. Sólo si los pacientes o los doctores no desean aceptar el tratamiento adaptado al riesgo o si existen condiciones adversas para éste, otros tratamientos deben ser considerados. Por tanto la decisión del tratamiento debe estar basada en una profunda discusión con el paciente, tomando en cuenta las ventajas y desventajas así como situación individual del paciente y/o del centro. 2,4,6 VIGILANCIA 80% de las recidivas ocurren durante los primeros 12 meses de seguimiento, aproximadamente 35% de los pacientes que recidivan tienen en dicho mo- la LRP (PS1), aproximadamente 10% recidivan en sitios distantes. Quimioterapia adyuvante basada en cisplatino son dadas luego de la LRP en pacientes con ganglios positivos, el índice de recidiva es reducido a un 2%, incluyendo la recidiva de teratoma. El riesgo de recidiva retroperitoneal luego de realizar una adecuada LRP, es muy bajo (menor a 2. El seguimiento luego de la LRP es mucho más simple y de menor costo que el llevado a cabo como vigilancia, presentando además menor dosis de radiación que el grupo vigilado en los exámenes de seguimiento. La LRP laparoscópica continúa siendo experimental ya que no ha completado los estándares de seguridad oncológica.2,6 NS 1S CON MARCADORES TUMORALES ELEVADOS (PERSISTENTEMENTE) Los marcadores tumorales deben ser seguidos de cerca valorando si éstos disminuyen de acuerdo a los tiempos de vida media esperados, tanto para AFP como ß-hCG. Si los marcadores se elevan luego de la orquiectomía, el paciente presenta enfermedad residual. Una ecografía del testículo contralateral debe ser hecha sino se realizó previamente. VIGILANCIA Muchos estudios prospectivos no randomizados sobre vigilancia han sido realizados durante la última década, muchos de los cuales incluyeron más de 100 pacientes. Un metaanálisis sobre los 4 estudios mas grandes mostró un período de 5 años libre de recaída en un 82.3%. En un análisis multivariante, el tamaño tumoral (> 4cm) y la invasión de la rete testis fueron los predictores más importantes de recaída en Seminomas.(6) La mayoría de las recaídas son detectadas primariamente en los ganglios linfáticos infradiafragmáticos. El índice de sobrevida global cáncer-espe- NO SEMINOMAS (NS) ESTADÍO I Si los estadíos IS son excluidos, hasta un 30% de los pacientes con NS en estadío clínico 1 tienen metástasis subclínicas y recidivarán si se aplica solamente vigilancia luego de la orquiectomía. Sin embargo los pacientes pueden estratificarse de acuerdo a los factores de riesgo en diferentes grupos pronósticos con diferentes índices de recurrencia. Factores pronósticos El principal predictor de recaída de NS en ei mane- mento niveles normales de marcadores tumorales. Aproximadamente 60% de las recidivas son en el retroperitoneo. A pesar del cercano seguimiento, 11% de los pacientes que recidivan se presentan con enfermedad recurrente de gran volumen. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Algunos estudios involucrando 2 cursos de quimioterapia con PEB como tratamiento primario para pacientes de alto riesgo (teniendo cerca de 50% de riesgo de recidiva) han sido reportados. En éstas series, involucrando más de 200 pacientes, algunos con un seguimiento cercano a los 8 años, se reportaron recidivas de sólo 2.7% con pequeña 5. TRATAMIENTO: TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES METASTÁSICOS SEMINOMA ESTADÍO II A/B El tratamiento estándar de éstos es la radioterapia. La radiación aplicada para los estadíos II A y II B es de 30 Gy y 36 Gy respectivamente. El campo de radiación estándar en comparación con el estadío I, se extiende de la región PA hacia el campo ilíaco ipsilateral (hockey-stick). En estadío II B los límites laterales deben incluir los ganglios metastásicos con un margen de seguridad de 1 a 1,5cm. Esta

49 técnica ofrece una sobrevida libre de recidiva luego Para pacientes con pobre pronóstico el tratamien- La resección debe ser completa, de uréter a uréter, Nivel de AFP y ß-hCG en la recidiva de 6 años de 95 y 89% para los estadíos II A y II B respectivamente. La sobrevida global es de casi 100%.3 En estadío II B la quimioterapia con 3 ciclos de PEB o 4 ciclos de EP ( buen pronóstico ) es una alternativa para pacientes que no aceptan radioterapia. NS EN ESTADÍO II A/B Hay un consenso general que el tratamiento debe comenzar con quimioterapia en todos los casos avanzados de NSGCT excepto para la enfermedad en estadío II sin elevación de marcadores tumorales, que alternativamente puede ser tratada con RPLND primaria o vigilancia. Estos raros casos II A/B sin elevación de marcadores pueden representar tera-toma diferenciado metastásico. Estos estadíos sin elevación de marcadores tumo-rales deben ser tratados de acuerdo al IGCCCG pronóstico bueno o intermedio según los niveles de los marcadores (3 o 4 ciclos de PEB para los de pronóstico bueno o intermedio respectivamente, seguido de resección y tumor residual). Cerca de 30% de los pacientes no van a lograr una remisión completa luego de la quimioterapia y requerirán la resección de tumor residual. La quimioterapia primaria y RPLND primaria son op-ciones comparables en términos de sobrevida, pero la toxicidad y efectos colaterales son diferentes, permitiendo al paciente seleccionar el tratamiento de elección. El tratamiento con quimioterapia primaria debe asumir la toxicidad, la falta de estadificación patológica y el riesgo de teratoma. El índice de curación con cualquier tratamiento es to estándar consiste en 4 ciclos de PEB. Los pacientes con criterio de pobre pronóstico deben ser transferidos a un centro de referencia. Recomendaciones generales para modificar el tratamiento son: condición general pobre (estatus performance de Karnofsky < a 50%) infiltración hepática extensa (> a 50%), sin infiltración pulmonar extensa.4 Luego de terminar 2 cursos de quimioterapia se reevalúa por estudios de imagen y marcadores tumorales. Cuando los marcadores disminuyen y se estabilizan o existe regresión tumoral, la quimioterapia se completará (3 o 4 ciclos dependiendo del estadío inicial). En caso de que exista disminución de los marcadores pero haya crecimiento metastásico, la resección del tumor es obligatoria luego de la tera-pia de inducción. Un cambio temprano de terapia está indicado sólo en aquellos casos con aumento documentado de los marcadores luego de dos cursos de quimioterapia. Estos pacientes son generalmente candidatos para ensayos de nuevas drogas. Los pacientes con un plateau bajo de marcadores post tratamiento serán observados, ocurra o no la normalización. La quimioterapia de salvataje está solamente indicada para casos de aumento de marcadores. Una masa residual de un seminoma no será resecada independientemente del tamaño, sino controlada por estudios de imagen y marcadores tumorales. PET scan en seminoma metastásico luego de la quimioterapia es una herramienta válida para detectar tumor residual. En caso de tumor residual luego de quimioterapia de primera línea, se realiza quimioterapia de salvataje y si es necesario cirugía y radioterapia. y hasta su cruce con los vasos iliacos, esta técnica posee una residiba global de solo 2%. Si es necesario en el mismo acto puede realizarse el abordaje toráxico para la erradicación de ganglios mediastinales y considerar si fuera necesario para lograr radicalidad, la sustitución vascular. La histología en diferentes sitios de un órgano puede variar. Luego de la resección de necrosis o de teratoma, no se requiere de tratamiento posterior. En el caso de resección completa de carcinoma vital o teratoma inmaduro, dos ciclos de quimioterapia basada en cisplatino pueden realizarse en cierto grupo de pacientes (ej: grupo de pobre pronóstico, (sabiendo que la bleomicina presenta dosis acumulativas). El pronóstico definitivamente se deteriorará si en la muestra de resección se encuentra carcinoma vital luego de la segunda y tercera línea de quimioterapia. En pacientes con cáncer vital residual los factores de mayor éxito son la cirugía con resección completa y el porcentaje de masa de cáncer vital residual, siendo borderline el efecto de la quimioterapia adyuvante. TRATAMIENTO SISTÉMICO DE SALVATAJE PARA RE- CIDIVA O ENFERMEDAD REFRACTARIA SEMINOMA La quimioterapia de salvataje basada en la combinación con cisplatino resultará en remisiones a largo plazo en cerca de 50% de los pacientes que recidivan luego de la quimioterapia de primera línea. NO SEMINOMA Todos éstos pacientes deberían incluirse en estudios multicéntricos para definir la aproximación óptima del tratamiento de salvataje y deberían ser referidos a centros de experiencia en lo que concierne a la recidiva y/o refractariedad.2,4 CIRUGÍA DE SALVATAJE Los tumores residuales después de la quimioterapia de salvataje pueden ser resecados luego de 4-6 semanas de normalización de los marcadores tumo-rales o cuando se alcanza el plateau. En el caso de progresión de los marcadores luego del tratamiento de salvataje y a falta de otras opciones de quimioterapia, la resección del tumor residual ( cirugía de último recurso ) debe ser considerada si la completa resección de todos los tumores parece posible (cerca del 25% de sobrevida a largo plazo puede ser lograda). TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES Las metástasis cerebrales ocurren en el marco de una recidiva sistémica y raramente como una recidi-va aislada. La sobrevida a largo plazo de pacientes que presentan metástasis cerebrales al momento del diagnóstico es pobre (del 30%-40%), pero es más pobre si desarrollan metástasis como enferme-dad recurrente (del 2%-5% a 5 años). La quimioterapia es el tratamiento inicial en este caso y algunos datos apoyan el uso de radioterapia aún en caso de respuesta total ante la quimioterapia. La cirugía puede ser considerada en el caso de una metástasis solitaria persistente dependiendo del estado sistémico, la histología del tumor cercano al 98%. ENFERMEDAD METASTÁSICA AVANZADA El tratamiento de elección para la enfermedad avanzada son 3 o 4 ciclos de quimioterapia combinada con PEB dependiendo de la clasificación de riesgo de la IGCCCG (ver tabla 2). Para pacientes con buen pronóstico de acuerdo al IGCCCG, el tratamiento estándar consiste en 3 ciclos de PEB. Con el grupo de riesgo intermedio de la IGCC- CG, Los datos disponibles apoyan 4 ciclos de PEB como el tratamiento estándar. En caso de no seminoma y remisión completa luego de quimioterapia la resección de eventual tumor residual no está indicada. En caso de masa residual (diámetro transverso por CT > a 1cm ) y normalización de marcadores la resección quirúrgica está indicada. En general, luego de la quimioterapia de inducción sólo 10% de las masas residuales contienen masas viables, 50% contienen teratoma maduro y 40% contienen tejido fibro-necrótico. Hasta hoy no hay exámenes de imagen incluyendo el PET o los modelos pronósticos que sean capaces de predecir la diferenciación histológica de tumor residual no seminomatoso. Por lo tanto la resección del tumor residual es mandatoria.2,4,6 El tratamiento estándar de salvataje luego de la primera línea de quimioterapia consiste en 4 ciclos de PEI/VIP. Convencionalmente ésta quimioterapia de salvataje podría lograr remisiones a largo plazo en 15-40% de los pacientes, dependiendo de los factores de riesgo. Indicadores pronósticos de respuesta a la terapia de salvataje son: Localización e histología del tumor primario Respuesta al tratamiento de primera línea Duración de las remisiones primario y la localización de la metástasis. PROTOCOLO PARA EL TRATAMIENTO DE TUMO- RES DE CÉLULAS GERMINALES METASTÁSICAS. 1. NS de poco volumen en estadío IIA/B con marcadores tumorales elevados deben ser tratados como de pronóstico bueno o intermedio, con tres o cuatro ciclos de PEB, respectivamente. Estadío II sin elevación de marcadores (en sospecha de teratoma diferenciado) pueden ser tratados tanto por RPLND o por estrecha vigilancia y cirugía en diferido. 2. En NS metastáticos (estadío IIC) con buen pronóstico, el tratamiento primario de elección son

50 tres cursos de PEB (recomendación grado A). 3. En NS metastáticos con pronóstico intermedio o pobre, el tratamiento primario de elección son cuatro cursos de PEB estándar (recomendación grado A). 4. La resección quirúrgica de las masas residuales luego de quimioterapia en NS está indicado en el caso de una masa residual mayor a 1cm y cuando los niveles de los marcadores son normales o tienden a normalización (recomendación grado B). 5. El seminoma metastático con enfermedad menor de N3M1 puede ser tratado inicialmente con radioterapia. Cuando necesario, la quimioterapia puede ser usada como tratamiento de salvataje con el mismo programa correspondiente al grupo pronóstico similar de los NS (recomendación grado A). 6. El seminoma avanzado (N3 o M1) puede ser tratado con quimioterapia primaria de acuerdo a los mismos principios usados para los NS (reco-mendación grado A).2,4,6 6. SEGUIMIENTO LUEGO DE TERAPIA CURATIVA. Las siguientes consideraciones se aplican de mane-ra general para seleccionar programas e investigaciones adecuados para el seguimiento de todos los estadíos de tumores testiculares. La mayoría de las recurrencias luego de la terapia curativa ocurrirán en los primeros dos años; consecuentemente la vigilancia debe ser más frecuente e intensiva durante este período. La recidiva tardía puede ocurrir más allá de cinco años; el seguimiento anual de por vida debe ser por lo tanto realizado. Luego de LRP la recidiva retroperitoneal es rara, siendo el sitio de mayor recurrencia el tórax. El valor de la Rx Tx ha sido recientemente cuestionado en el seguimiento de los pacientes con enfermedad diseminada luego de la remisión completa. CT del tórax tiene un valor predictivo positivo mayor que la Rx Tx. Los resultados de la terapia dependen de la entidad de la enfermedad, por lo tanto una estrategia intensa para detectar la enfermedad pre sintomática puede estar justificada. Después de la quimioterapia o radioterapia hay un pequeño riesgo de malignidad secundaria a largo plazo. En el tumor de testículo los objetivos del seguimiento son: Detectar recidiva tan temprano como sea posible en todos los estadíos Detectar carcinoma contralateral asincrónico en una fase temprana Evitar tratamiento innecesario en estadío I Desde que diferentes protocolos de tratamiento están disponibles para los estadíos I y la enfermedad metastásica de poco volumen (resultando en la misma sobrevida pero diferentes índices de recu-rrencia), en éstos estadíos la intensidad del seguimiento debe ser determinada por el índice y tiempo de recidiva. El sitio de recidiva para cada uno de los protocolos dictará qué pruebas serán realizadas para el seguimiento. Tanto en estadíos tempraños como avanzados, las pruebas a realizarse durante el seguimiento son: Examen físico (buscando masas en cuello y abdomen, ginecomastia, examen de la ingle, nódulos superficiales y testículo remanente). Determinación de marcadores tumorales (AFP, hcg y LDH). Rx Tx y/o CT de tórax, CT abdomino-pélvica o ecografía abdominal. CT de SNC en caso de síntomas neurológicos y centellograma óseo en caso de dolor a dicho nivel. Opcional la Ecografía Testicular Actualmente, no hay disponible suficiente evidencia en la literatura para proveer recomendaciones estrictas con respecto a la frecuencia y duración de las pruebas de seguimiento. La naturaleza de las recomendaciones en el seguimiento son de grado B o C con una falta consistente de estudios randomizados. BIBLIOGRAFÍA 1. Barrios E, Vassallo JA, Alonso R,Garau M, Musetti C III Atlas de Incidencia de Cáncer en el Uruguay Montevideo: Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.2011 Testicular Cáncer. National Comprehensive Cáncer Network / 3. Wein-Kavoussi-Novik-Partin-Peters Campbell-Walsh Urology 9th Ed Saunders Elsevier 4. P.Albers, W.Albrecht, F. Algaba, C. Bokemeyer, G. Cohn-Cedemark, K. Fizazi, A. Horwich, MP. Laguna. European Association of Urology Guidelines Levin Martinez, Ricardo Decia, Luis Loren-zo Principales Tumores Urológicos, ISBN , Urología Oncológica: Melhores evidencias para a decisao clinica. Primera edición Sao Paulo Plan Mark, TNM Cáncer clasificattion. UICC 6ta. Edit.,2002

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52 Protocolo cáncer de pene

53 PROTOCOLO CÁNCER DE PENE INTRODUCCIÓN Participantes: Prof. Adj. Dr. Roberto Carlos de los Santos González. Asist. Dr. Leonardo Federico Perroni Artola. Objetivos: La importacia de la creación de un protocolo en cáncer esta en la unificación diagnóstica y termpéuticas posibles para los diferentes estadíos. Aunque no siempre es posible pautar un tratamiento único para un determinado momento de la enfermedad, nos ayuda a consensuar todas las posibles terapéuticas. Cuando lo aplicamos específicamente a los cánceres, podemos sacar réditos de evaluación de dichas conductas y además en la época en que vivimos no solamente protege a los médicos de sus actos, sino que también le otorga garantía a los pacientes de que su enfermedad, reciba un tratamiento desarrollado y aprobado. Por esto nuestro objetivo primordial es crear un mecanismo ágil para los urólogos, de consulta sobre el diagnóstico y las terapéuticas posibles para el cáncer de pene.

54 Clasificación TNM (TNM 2002) ESTADIFICACIÓN ALGORITMO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO DE LOS GANGLIOS REGIONALES T: Tumor primario. TX: No se puede evaluar el tumor primario. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ. Ta: Carcinoma verrugoso no invasivo. T1: Tumor subepitelial. T2: Tumor que invade el cuerpo esponjoso o cavernoso. (Es posible que en el futuro compromiso cuerpo cavernoso pase a ser T3). T3: Tumor que invade la uretra o próstata. T4: Tumor que invade otras estructuras adyacentes. N: Ganglios linfáticos regionales. Nx: No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales. N0: No se demuestra metástasis ganglionares regionales. N1: Metástasis ganglionares regionales. N2: Metástasis en ganglios inguinales superficiales múltiples o bilaterales. N3: Metástasis en ganglios inguinales profundos o pélvicos, unilaterales o bilaterales. M: Metástasis a distancia. Mx: Enfermedad a distancia no se puede evaluar. M0: Ausencia de enfermedad a distancia. M1: Diseminación a órgaños distantes. ESTADÍOS Estadío I: T1 N0 M0 Estadío II: T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N1 M0 Estadío III: T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 Estadío IV: T4 Cualquier N M0 Cualquier T N3 M0 Cualquier T Cualquier N M1