INFECCIONES FUNGICAS EN PACIENTES HEMATO-ONCOLOGICOS PEDIATRICOS

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1 TRABAJOS ORIGINALES INFECCIONES FUNGICAS EN PACIENTES HEMATO-ONCOLOGICOS PEDIATRICOS Dras. M. Panichella 1, C. Epelbaum 1, M. T. Rosanova 1, S. Gómez 1, Fcas. I. Kijko 2, M. Aravena 2, P. Costanzo 2, Dras. P. Santos 3, R. Bologna 1 RESUMEN Introducción: Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son una causa importante de morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos. En las últimas décadas se produjo un incremento, variaciones epidemiológicas y avances en los métodos de diagnóstico y tratamiento de las mismas. El objetivo de este estudio fue analizar las características epidemiológicas, clínicas y de evolución de IFI en pacientes hematooncológicos. Material y Métodos: Estudio de cohorte observacional retrospectivo y prospectivo. Se incluyeron pacientes con edades entre 1 mes y 18 años con diagnóstico de enfermedad hemato-oncológica admitidos en Hospital Juan P. Garrahan en el período 01/ /2014 con diagnóstico de IFI según la EORTC. Resultados: Durante el período de estudio se incluyeron 124 pacientes con IFI. La incidencia fue de 2,65 casos /100 episodios febriles. Las enfermedades de base correspondieron a leucemias agudas en 66,1% (n:82) y a trasplante de médula ósea en 27,4%. Los períodos de mayor riesgo de aparición de IFI fueron las etapas de inducción (21,8%), recaída (16,9%) y re- inducción (12,9%). En general las IFI (n: 110; 88,7%) ocurrieron en el contexto de neutropenia febril. La documentación microbiológica demostró el predominio de Aspergillus spp. especies de Candida no albicans y baja prevalencia de mucorales. Se evidenció co-infección en 80 pacientes (64,5%). El tratamiento antifúngico empírico fue anfotericina liposomal en 48,8% de los pacientes, 46,3% recibió anfotericina desoxicolato y 4,9% voriconazol. Ingresaron a la UCI 30 pacientes (31,5%). La evolución de los pacientes con IFI fue favorable en 77,4%, de los casos; mientras que fallecieron 28 (22,6%). Del total de los pacientes fallecidos, 23 (82%) tuvieron una infección concomitante. Conclusiones: La incidencia de IFI documentada en nuestro estudio fue de 2,65 casos /100 episodios febriles, las leucemias agudas fueron las patologías de base más frecuentemente asociadas y la mayoría de las IFI se asoció a neutropenia febril. Aspergillus spp. fue el hongo más frecuentemente hallado. La mortalidad relacionada a IFI fue de 22,6% La presencia de co-infecciones se asoció con peor evolución. Palabras clave: Infecciones fúngicas, inmunocomprometido, neutropenia, niños. ABSTRACT Introduction: Fungal invasive infections (FII) are an important cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients. Over the past decades an increase in incidence, epidemiologic variations, diagnostic methods, and treatment has occurred. The aim of this study was to analyze epidemiological and clinical features and outcome of FII in hematology-oncology patients. Material and Methods: An observational retrospective and prospective cohort study. Patients aged between 1 month and 18 years with hematology-oncology disease admitted to Hospital Juan P. Garrahan from 01/2010 to 04/2014 diagnosed with FII according to the EORTC were included. Results: During the study period 124 patients with FII were included. Incidence was 2,65 cases /100 febrile episodes. Underlying diseases were acute leukemia in 66,1% (n:82) and bone marrow transplantation in 27,4%. The periods of increased risk of FII were the induction (21,8%), relapse (16,9%), and re-induction (12,9%) stages. FII occurred typically in the context of febrile neutropenia (n: 110; 88,7%). Microbiology predominantly showed Aspergillus spp, non-albicans Candida spp, and a lower prevalence of mucor sp. Co-infection was observed in 80 patients (64,5%). Empirical antifungal therapy was liposomal amphotericin in 48.8% of the patients, amphotericin B deoxycholate in 46.3%, and voriconazole in 4,9%. Thirty patients (31,5%) were admitted to the ICU. Outcome of patients with FII was favorable in 77,4% of the cases, while 28 (22,6%) died. Of all patients that died 23 (82%) had a concomitant infection. Conclusions: In our study, incidence of documented FII was 2,65 cases /100 febrile episodes. Acute leukemia was the most common underlying disease and the majority of FII were associated with febrile neutropenia. Aspergillus spp was the most commonly found fungus. FII-related mortality was 22,6%. The presence of coinfections was associated with worse outcome. Key words: Fungal infections, immunocompromised, neutropenia, children. Medicina Infantil 2016; XXIII: Medicina Infantil 2016; XXIII: Servicio de Epidemiología e Infectología. 2 Servicio de Farmacia. 3 Servicio de Microbiología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Recibido: 03/02/2016 Aceptado: 10/02/2016 Correspondencia: Dra. Mariela Panichella Combate de los Pozos CABA INTRODUCCION Las infecciones fúngicas invasivas presentan una alta mortalidad (5-20% o más según las diferentes series y el tipo de pacientes). Constituyen además una 18 Medicina Infantil Vol. XXIII N 1 Marzo 2016

2 importante causa de morbilidad, de incremento de días de hospitalización y costos en salud en niños críticamente enfermos y/o en pacientes inmunocomprometidos 1. En las últimas décadas se ha observado un aumento en la incidencia de las infecciones micóticas a nivel mundial, como así también un cambio en la epidemiología de las mismas. Este incremento probablemente se relacione, en parte, con la mayor sobrevida que tienen en la actualidad los pacientes con enfermedades de base, que son sometidos a procedimientos invasivos y tratamientos inmunosupresores, y en parte a la posibilidad de mayor detección, dada la aparición de nuevos métodos diagnósticos que permiten mejorar la detección de estas infecciones 2. Las infecciones fúngicas invasivas más frecuentes reconocidas a nivel mundial son las asociadas a Candida spp. y Aspergillus spp., con la emergencia de cepas de Candida no albicans y hongos oportunistas, tales como Fusarium spp v Píchia spp., Scedosporium spp. y Zygomicetes 3 4. En un estudio realizado en nuestro hospital en el año 2000, se documentó que el 50% de las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a Candida spp. correspondían a Candida albicans, seguidas por C. parapsilosis, lo cual marcaba la tendencia en la aparición de infecciones por especies no albicans en pacientes oncohematológicos 5. Datos no publicados de la Unidad de Trasplante de Médula Ósea del hospital, mostraron concordancia con la epidemiología mundial, con un incremento en las infecciones por hongos filamentosos y una disminución de las infecciones por levaduras en el período comprendido entre 1994 y 2012 y confirmaron el predominio de Candida no albicans, con C.parapsilosis en primer lugar, seguidas por C. albicans, C. tropicalis y otras 6. A su vez, en el 43% de casos de candidiasis diseminada crónica ocurridos en pacientes hematooncológicos pediátricos en el período , se documentó la presencia de Candida tropicalis, seguido por Candida albicans y C. parapsilosis en proporciones similares, reafirmando la tendencia al predominio de levaduras no albicans en ese tipo de infecciones 7. La sospecha clínica junto con el tratamiento temprano, especialmente en pacientes inmunosuprimidos o gravemente enfermos, es de primordial importancia para reducir la mortalidad relacionada a la infección. Los objetivos de este estudio fueron conocer la epidemiología de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) en pacientes hematooncológicos del hospital, estimar la incidencia de IFI probada, probable y posible en pacientes hematooncológicos y describir la evolución de los pacientes que cursan IFI. MATERIAL Y METODOS Estudio de cohorte observacional retrospectivo y prospectivo. Período de estudio Enero 2010 a abril La búsqueda retrospectiva de pacientes (período 01/01/ /06/2013) se realizó a través del registro informático del Servicio de Farmacia, que proporcionó el listado de los pacientes que recibieron antifúngicos sistémicos, a partir del cual se seleccionaron aquéllos que cumplían con los criterios de inclusión en el estudio. A su vez, en el período comprendido entre el 01/07//2013 y el 31/03/2014, se incorporaron en forma prospectiva los pacientes que cumplían los criterios de infección fúngica invasiva reportados por los profesionales del Servicio de Infectología. Para analizar la incidencia de IFI en los pacientes hematooncológicos con fiebre, se registraron en forma prospectiva los episodios de IFI en los pacientes hematooncológicos internados con fiebre con o sin neutropenia. Criterios de inclusión Se incluyeron pacientes con edades entre 1 mes y 18 años con diagnóstico de enfermedad hematooncológica (leucemias, linfomas, tumores sólidos, trasplante de médula ósea) internados en el área de Cuidados intermedios y moderados (CIM) y Cuidados intensivos (UCI) del Hospital de Pediatría Dr. J.P. Garrahan por fiebre (temperatura axilar >38 C), encontrándose o no neutropénicos en el momento de la admisión, con o sin foco clínico de infección y diagnóstico de infección fúngica invasiva según la European Organization for Research and Treatment Mycosis Group (EORTC) 8 9, con muestras microbiológicas obtenidas de sitios estériles. En los pacientes con sospecha de IFI, se realizaron exámenes complementarios que incluyeron estudios de imágenes, como tomografía computada (TAC) de tórax y senos paranasales (SPN), ecografía y/o TAC abdominal, ecocardiograma y TAC del sistema nervioso central (SNC) y fondo de ojo. Definiciones de Infección Fúngica Invasiva (IFI) Las definiciones de IFI de la EORTC se basan en la evidencia micológica, las manifestaciones clínicas y/o radiológicas y la presencia de factores de riesgo en el huésped. Sobre esa base, se definen 3 categorías (Tabla 1): a. Infección fúngica invasiva probada. b. Infección fúngica invasiva probable. c. Infección fúngica invasiva posible. Criterios de exclusión: se excluyeron los pacientes que tenían diagnóstico previo de infección fúngica invasiva; los niños que presentaban micosis endémicas o infecciones por Pneumocystis jirovecii. Se definió neutropenia al recuento menor a 500 neutrófilos/mm 3, neutropenia severa cuando el recuento era menor a 100 neutrófilos/mm 3 y prolongada cuando la duración de la misma era mayor de 10 días. RESULTADOS Durante el período de estudio se incluyeron 124 pacientes con infección fúngica invasiva: 23 (18,5%) Infecciones fúngicas 19

3 TABLA 1: CRITERIOS DIAGNOSTICOS REVISADOS DE IFI SEGUN CONSENSO DE EORTC/MSG. Infección probada Infección probable Infección posible Factores el huésped Criterios clínicos Criterios micológicos Tinción y/o cultivo que demuestre levaduras u hongo filamentoso en sangre o muestra clínica de cavidad estéril o estudio histológico con evidencia de invasión fúngica, con clínica o radiología compatible con infección. Factores del huésped más criterios clínicos y micológicos. Factores del huésped más criterios clínicos sin criterios micológicos. Neutropenia. Receptor de TCPH. Uso de corticoides durante más de 3 semanas. Uso de inmunosupresores. Inmunodeficiencia primaria. Enfermedad respiratoria baja (al menos uno): nódulos con o sin halo, aire creciente o cavitación. Traqueobronquitis: ulceración, nódulos, pseudomenbranas placas o escaras observadas por endoscopía. Rinosinusitis: sinusitis en estudio de imágenes con (al menos uno): dolor agudo, escara nasal, compromiso de paredes óseas de cavidad paranasal. Infección de sistema nervioso central (al menos uno): lesiones focales o reforzamiento meníngeo. Candidiasis diseminada (al menos uno post-candidemia): lesión en ojo de buey en hígado /bazo o exudados en retina. Directos: tinciones o cultivos positivos. Indirectos: galactomananos o 1-3-βD-glucano. con IFI probadas, 35 (28,2%) con IFI probables y 66 (53,3%) con IFI posibles. En el período prospectivo se registraron 25 episodios de IFI en 943 pacientes hematooncológicos internados con fiebre, por lo cual la incidencia fue de 2,65 casos /100 episodios febriles. En la Tabla 2 se enumeran las características de los pacientes con IFI; la mediana de edad fue de 84 meses (rango 4 a 228 meses). Las enfermedades de base correspondieron en un 66,1% (n:82) a leucemias agudas (41,7% LLA y 24,4% LMA), 27,4% a trasplante de médula ósea (TMO), 3,3% a linfomas y 3,2% a tumores sólidos. Los períodos de mayor riesgo de aparición de IFI observados en nuestro trabajo fueron las etapas de inducción (21,8%), recaída (16,9%) y reinducción (12,9%). La mayoría de los TMO eran de tipo alogénico (33/34). En general los episodios de IFI (n: 110; 88,7%) se produjeron en el contexto de neutropenia febril (en 82,3% con neutropenia severa y prolongada en 73,4%). En 43,5% de los casos se observó reaparición de la fiebre durante el episodio de neutropenia febril. La mediana de duración de la neutropenia fue de 12 días. Se documentó coinfección con bacterias o virus en 80 pacientes (64,5%), los sitios de infección más frecuentes fueron bacteriemias no asociadas a catéter, infección urinaria e infección respiratoria baja. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia fueron: bacilos gram negativos [Enterobacter spp. (n:12), Escherichia coli (n:11) y Klebsiella spp. (n:9)], seguidos por cocos gram positivos como Streptococcus viridans (n:14). Los virus prevalentes fueron adenovirus (n: 8) e influenza (n: 6). En la Tabla 3 se enumeran los estudios de imágenes realizados. Allí se evidencia que se realizó TAC TABLA 2: CARACTERISTICAS DE LOS 124 PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE INFECCIONES FUNGICAS INVASIVAS. Características N (%) Edad: meses; mediana (rango) 84 (4-228) Enfermedades de base: Leucemias agudas 82 (66.1) Trasplante de médula ósea 34 (27.4) Otros 8 (6.5) Tratamientos* Inmunosupresor (30 días previos) 111 (97.2) Antibióticos 111 (97.2) Corticoides 57 (49.2) Profilaxis antifúngica 21 (16.9) Neutropenia: 110 (88,7) Neutropenia severa 100 (82,3) Neutropenia prolongada 91 (73,4) Reaparición de fiebre intra neutropenia 53 (43.5) Presencia de coinfección 80 (64.5) Requerimiento de cuidados intensivos 30 (31.5) Requerimiento de ARM 18 (14.5) Muerte 28 (22.6) ARM (asistencia respiratoria mecánica) * existen más de un tratamiento por paciente 20 Medicina Infantil Vol. XXIII N 1 Marzo 2016

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5 invasivas en pacientes hematooncológicos y la elevada morbimortalidad asociada. La incidencia de IFI documentada en nuestro estudio fue de 2,65 casos/100 episodios febriles, tasa menor a la reportada por otros autores de nuestra región; es importante remarcar que en dichas publicaciones, la incidencia (5,8%) fue obtenida sobre episodios de neutropenia febril, mientras que nuestros datos fueron calculados con el total de episodios febriles como denominador 10,11. En la evaluación de los pacientes con IFI una de las dificultades mayores radica en la realización del diagnóstico temprano y en la posibilidad de homogeneizar los diferentes grupos de pacientes. La utilización de las definiciones de IFI de la EORTC -que incorpora las manifestaciones clínicas y/o radiológicas y la presencia de factores de riesgo en el huésped a la evidencia micológica- contribuye a la mejor categorización de los pacientes, lo cual facilita el manejo de los pacientes y la comunicación de las experiencias 8. Una evaluación adecuada del riesgo de IFI de cada paciente es crítica para elegir el mejor método profiláctico y terapéutico y poder aumentar así las tasas de sobrevida. A su vez, permiten implementar medidas para prevenir su aparición. Como en otras experiencias, observamos que el principal factor de riesgo para adquirir una infección fúngica invasiva es la neutropenia profunda y prolongada 12. Los tratamientos inmunosupresores, corticoides a altas dosis y antibióticos de amplio espectro son también importantes factores de riesgo añadidos. Dentro de la problemática del diagnóstico de las IFI es necesario mencionar que la documentación micológica es siempre un desafío, por lo cual se han incorporado en los últimos años técnicas serológicas, como la detección de galactamananos para la detección de antígenos de Aspergillus spp. y técnicas de biología molecular 13. No obstante que el rédito diagnóstico del lavado broncoalveolar y las biopsias de diferentes tejidos es elevado, en forma similar a lo que ocurre en otros centros; la realización de procedimientos invasivos en nuestro medio es limitada. Es importante remarcar que tanto el lavado broncoalveolar como los otros procedimientos son seguros cuando los realiza personal con experiencia y, como ocurrió en este estudio, la documentación microbiológica es elevada 14. Si bien el estadio de la enfermedad de base es un factor de riesgo asociado al desarrollo y mayor mortalidad por infección fúngica invasiva, es necesario destacar la evolución desfavorable en presencia de coinfecciones bacterianas en la población estudiada. En la experiencia publicada por Sano y col. en Japón en el año 2013, se destaca la aparición de bacteriemias como predictoras de IFI en niños y plantea la asociación de factores como neutropenia febril prolongada, uso de antibióticos y corticoides, presencia de catéteres centrales, sepsis, disfunción orgánica y daño tisular, con cambios en los niveles de citoquinas que podrían justificar la mala evolución 15. A su vez, una publicación reciente de Tarumoto y col. plantea que la infección por bacilos gram negativos no fermentadores, frecuente en este tipo de pacientes, puede empeorar la evolución en las infecciones invasivas por Candida spp. debido a un aumento en la producción de interferon gamma y otras citoquinas 16. Otros autores han descrito el impacto de asociaciones entre diferentes tipos de microorganismos oportunistas, como Pneumocystis jirovecii y citomegalovirus, que no han sido observados en este estudio. La presencia de Aspergillus spp. como microorganismo prevalente coincide con la descripción de la literatura. En los pacientes con trasplante de médula ósea, gracias al mejor control y profilaxis de la infección por citomegalovirus, la aspergilosis se ha transformado en la principal causa de mortalidad de etiología infecciosa 12. Los tratamientos empíricos recibidos por los pacientes con diagnóstico de IFI incluyeron anfotericina en su gran mayoría. Las formulaciones lipídicas de anfotericina fueron utilizadas en la mitad de los casos como droga inicial, lo cual remarca la complejidad de los pacientes, con presencia de comorbilidades y otras drogas que pueden asociarse con toxicidad renal. El tratamiento definitivo se ajustó según la etiología de la infección, la evolución clínica y radiológica de los pacientes, siendo las drogas más frecuentemente indicadas itraconazol y voriconazol. Es importante remarcar que en todos los casos el tratamiento deberá iniciarse precozmente, por lo que se combinan las estrategias de tratamiento empírico y tratamiento anticipado 17. En nuestro trabajo tuvimos una mortalidad menor a la reportada en la literatura, considerando especialmente que un tercio de los pacientes eran receptores de trasplantes células precursoras hematopoyéticas 18. Los factores que pueden explicar esta diferencia en nuestra población, incluyen la presencia de un número significativo de casos posibles, la oportunidad de diagnóstico precoz de aspergilosis basado en estudios serológicos e imágenes, el uso de tratamientos anticipados en pacientes de alto riesgo de IFI y la incorporación de los nuevos antifúngicos que han demostrado mayor eficacia. En conclusión, con el uso de criterios diagnósticos actualmente disponibles se caracterizó la epidemiología de las IFI en nuestro medio. La mayoría de los episodios de IFI se asociaron a neutropenia febril severa y prolongada. Aspergillus spp. fue el hongo más frecuentemente hallado. La mortalidad relacionada a IFI fue de 22,6% y la presencia de coinfecciones se asoció con peor evolución. El análisis de las IFI en los pacientes oncohematológicos es fundamental para la elaboración de las guías de manejo y la evaluación de las estrategias de prevención y tratamiento a aplicar. 22 Medicina Infantil Vol. XXIII N 1 Marzo 2016

6 REFERENCIAS 1 Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses 2009; 52: Miceli MH, Díaz JA, Lee SA. Emerging opportunistic yeast infections. Lancet Infect Dis 2011; 11: Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, Fishman JA, Steinbach WJ, Olyaei AJ, Marr KA, Pfaller MA, Chang CH, Webster KM. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48: Steinbach WJ. Epidemiology of invasive fungal infections in neonates and children. Clin Microbiol Infect 2010; 16: Paganini H, Rodriguez Brieshcke T, Santos P, Seú S, Rosanova MT. Análisis de los factores de riesgo de mortalidad y evaluación del impacto económico de las candidemias intranosocomiales en niños. Medicina Infantil 2000: Figueroa Turienzo C. Epidemiología de infecciones fúngicas en una Unidad de Transplante de células precursoras hematopoyéticas (datos no publicados). 7. Martiren S., Gomez S., Pérez MG., Inda L., Taicz M; Pabon N; Felice M; Santos P., Bologna R. Candidiasis diseminada crónica en pacientes pediátricos con leucemia en pacientes oncohematológicos. Congreso InFocus Nov 2015 (datos no publicados). 8. B de Pauw, T Walsh, P Donnelly et al. Revised Definitions of Invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: P Pappas, C Kauffman, D Andes et al. Guías de Práctica Clínica para el manejo de Candidiasis: actualización 2009 de Infectious Diseases Society of América. Clin Infect Dis 2009; 48: T1-T Villarroel M, Avilés CL, Silva P, et al. Risk factors associated whit invasive fungal disease in children wihit cancer and febrile neutropenia: a prospective multicenter evaluation. Pediatr Infec Dis J 2010; 29: Crassard N, Hadden H, Pondarré C, Hadden R, Galambrun C, Piens MA, Pracros JP, Souillet G, Basset T, Berthier JC, Philippe N, Bertrand Y. Invasive aspergillosis and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a 15-year experience. Transpl Infect Dis 2008; 10: Vallejo Llamas JC. Ruiz Campos I. Invasive Fungal Infections in Hematology patients. Enferm Infec Microbiol Clin 2012; 30: Figueras Nadal C., Díaz de Heredia C., Navarro M.L. et al. Infección fúngica invasiva (IFI): Actualización. Protocolos diagnósticos - Terapeúticos de la Asociación Española de Pediatría. Infectología Pediátrica Chi A. Soubani AO, White AC et al. An Update on pulmonary complications of hematopoietic stem Cell Transplantation. Chest 2013; 144: Sano H, Kobayashi R, Suzuki D, Kishimoto K, Yasuda K, Kobayashi K. Bacteremia during neutropenia is a predictive factor for invasive fungal infection in children. Pediatr Int. 2013; 55: Tarumoto N, Kinjo Y, Kitano N, Sasai D, Ueno K, Okawara A, Izawa Y, Shinozaki M, Watarai H, Taniguchi M, Takeyama H, Maesaki S, Shibuya K, Miyazaki Y. Exacerbation of invasive Candida albicans infection by commensal bacteria or a glycolipid through IFN produced in part by INKT cells J Infect Dis. 2014; 209: Pana Z., Kougia V. Roillides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmacother 2015; 16: Corzo León D, Walsh T. Burden of serious fungal infections in México. Mycoses 2015; 58: Infecciones fúngicas 23

7 REFERENCIAS 1 Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses 2009; 52: Miceli MH, Díaz JA, Lee SA. Emerging opportunistic yeast infections. Lancet Infect Dis 2011; 11: Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ, Fishman JA, Steinbach WJ, Olyaei AJ, Marr KA, Pfaller MA, Chang CH, Webster KM. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009; 48: Steinbach WJ. Epidemiology of invasive fungal infections in neonates and children. Clin Microbiol Infect 2010; 16: Paganini H, Rodriguez Brieshcke T, Santos P, Seú S, Rosanova MT. Análisis de los factores de riesgo de mortalidad y evaluación del impacto económico de las candidemias intranosocomiales en niños. Medicina Infantil 2000: Figueroa Turienzo C. Epidemiología de infecciones fúngicas en una Unidad de Transplante de células precursoras hematopoyéticas (datos no publicados). 7. Martiren S., Gomez S., Pérez MG., Inda L., Taicz M; Pabon N; Felice M; Santos P., Bologna R. Candidiasis diseminada crónica en pacientes pediátricos con leucemia en pacientes oncohematológicos. Congreso InFocus Nov 2015 (datos no publicados). 8. B de Pauw, T Walsh, P Donnelly et al. Revised Definitions of Invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycosis Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008; 46: P Pappas, C Kauffman, D Andes et al. Guías de Práctica Clínica para el manejo de Candidiasis: actualización 2009 de Infectious Diseases Society of América. Clin Infect Dis 2009; 48: T1-T Villarroel M, Avilés CL, Silva P, et al. Risk factors associated whit invasive fungal disease in children wihit cancer and febrile neutropenia: a prospective multicenter evaluation. Pediatr Infec Dis J 2010; 29: Crassard N, Hadden H, Pondarré C, Hadden R, Galambrun C, Piens MA, Pracros JP, Souillet G, Basset T, Berthier JC, Philippe N, Bertrand Y. Invasive aspergillosis and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a 15-year experience. Transpl Infect Dis 2008; 10: Vallejo Llamas JC. Ruiz Campos I. Invasive Fungal Infections in Hematology patients. Enferm Infec Microbiol Clin 2012; 30: Figueras Nadal C., Díaz de Heredia C., Navarro M.L. et al. Infección fúngica invasiva (IFI): Actualización. Protocolos diagnósticos - Terapeúticos de la Asociación Española de Pediatría. Infectología Pediátrica Chi A. Soubani AO, White AC et al. An Update on pulmonary complications of hematopoietic stem Cell Transplantation. Chest 2013; 144: Sano H, Kobayashi R, Suzuki D, Kishimoto K, Yasuda K, Kobayashi K. Bacteremia during neutropenia is a predictive factor for invasive fungal infection in children. Pediatr Int. 2013; 55: Tarumoto N, Kinjo Y, Kitano N, Sasai D, Ueno K, Okawara A, Izawa Y, Shinozaki M, Watarai H, Taniguchi M, Takeyama H, Maesaki S, Shibuya K, Miyazaki Y. Exacerbation of invasive Candida albicans infection by commensal bacteria or a glycolipid through IFN produced in part by INKT cells J Infect Dis. 2014; 209: Pana Z., Kougia V. Roillides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmacother 2015; 16: Corzo León D, Walsh T. Burden of serious fungal infections in México. Mycoses 2015; 58: Infecciones fúngicas 23