El tratamiento de la DM2 desde una nueva perspectiva:ideglira

Transcripción

1 El tratamiento de la DM2 desde una nueva perspectiva:ideglira Dr. Diego Fernández García Servicio Endocrinología y Nutrición Hospital Virgen de la Victoria, Málaga diegofernandezgarcia@hotmail.com

2 2 ASCARICA 2016 No tengo ningún conflicto de interés

3 La realidad de mi consulta 50% de mi tiempo asistencial está dedicado a personas con diabetes De éstos, un alto porcentaje son DM 2 con basal o multidosis asociada a OBESIDAD Menos del 50% consigue objetivos

4 Primun non nocere. Hipócrates ac

5 Caso clínico HbA 1c 1.6%? cómo?

6 HbA1C como predictor de hipoglucemia Weinstock et al, J Clin Endocrinol Metab 98: , 2013

7

8 CR.MORALES 2

9 Un mejor cumplimiento se asocia a mejor control Asociación entre HbA1c y adherencia, ajustada para HbA1c basal y pauta de antid. oral HbA 1c ajustada Adherencia (%) 100 Cada 10% de incremento en la adherencia al ADOs se asoció con una disminución en la HbA 1c de un 0,1% (p=0,0004)

10 Características del fármaco ideal DM2: mejor adherencia si se consigue pérdida ponderal 21:00

11 DEMASIADAS NORMAS?

12 Consensos previos a Basados en insulin-resistencia y disfunción de célula β

13

14 La complejidad de la fisiopatología de la diabetes puede beneficiarse de un enfoque que se dirija a varios órganos Análogo de GLP- 1 Corazón Cardioprotección Función cardíaca Cerebro Ingesta energética Saciedad Aprendizaje y memoria* Neuroprotección Insulina Basal Músculo esquelético Eliminación de la glucosa Páncreas Secreción de insulina y glucagón dependiente de la glucosa Síntesis de la insulina Masa de células Beta* Hígado Producción de glucosa hepática Hígado Producción de glucosa hepática Tracto GI Vaciado gástrico GLP-1, péptido 1 similar al glucagón; *en estudios con animales Baggio, Drucker. Gastroenterol 2007;132: Tejido adiposo Activación del receptor de insulina

15 Cambios en HbA1c (Global vs Otras terapias) Eng C, Lancet, 2014

16 Hipos (Globlal, vs otras terapias) Eng C, Lancet, 2014

17 Peso (Global, vs otras terapias) Eng C, Lancet, 2014

18 Basal + arglp vs Basal/Plus: HbA1c BEGI N VI CTOZA AD D ON Liraglutida Aspártica GET GOAL D UO 2 Lixisenatida Glulisina HbA1c (%) 0, -0,2-0,4-0,39-0,6-0,8-0,7-0,74 arglp1 Basal/Plus -0,7

19 Basal + arglp vs Basal/Plus: PESO BEGI N VI CTOZA ADD ON GET GOAL DUO 2 Peso (Kg) 2,3 1,1 0, -1,1-2,3-3,4 Liraglutida Aspártica Lixisenatida Glulisina 0,9 1, -2,8-3,7 Kg -0,6-1,6 Kg arglp1 Basal/Plus

20 Basal + arglp vs Basal/Bolo: HbA1c 4B H ARM ON Y 6 Ex e n a t ( X 2 ) / lispr o ( X3 ) Albiglu t ida / lispr o ( X3 ) GET GOAL D UO 2 Lix ise n a t ida / Glu lisin a ( X3 ) HbA1c (%) 0, -0,3-0,6-0,7-0,8-0,7-0,9-1,1-1,1-0,9-1,1-1,4 arglp1 Bolos (x3)

21 Basal + arglp vs Basal/Bolo: Peso 4B Exenat (X2)/lispro (X3) 3, Peso (Kg) H ARM ON Y 6 Albiglu da/ lispro (X3) GET GOAL D UO 2 Lixisena da/ Glulisina (X3) 2,1 1,4 1,5 0,8 0, - 4,6-1,5-3, -0,7-1,5-0,6-2,5 arglp1 Basal/Bolo - 2

22 Se pueden mejorar los análogos lentos? SWITCH 2 Fase 3b * Maintenance phase BMI, body mass index; IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine (U100); OAD, oral antidiabetic drugs; OD, once daily; T2D, type 2 DM Company Announcement, 29 January 2016; Clinicaltrials.gov number: NCT

23 [A. rglp-1 + Insulina basal] Insulina Degludec + Liraglutida en combinación fija 1.8 mg 50 u 1.8 mg Liraglutida 33 u mg 17 u mg IDegLira Unidades Unidades U U IDeg IDeg II mg liraglutida Insulina degludec 50 U 1 U IDegLira = 1 U insulina degludec mg liraglutida

24 IDegLira: Programa de Desarrollo Clínico (DUAL) Ensayos en fase3a Ensayos en fase 3b DUAL I IDegLira comparado con los monocomponentes añadidos a ADO DUAL I I IDegLira comparado con IDeg en pacientes tratados previamente con insulina basal DUAL III Cambio de un tratamiento diario con AR de GLP-1 vs. Terapia sin cambios DUAL I V Adición de IDegLira a SU vs. placebo DUAL V IDegLira vs. optimización de insulina basal DUAL intensificación (DUAL V ext.) Intensificación a >50 U de dosis vs. adición de IAsp DUAL VI Titulación sencilla Titulación de una vs. dos veces a la semana Estado del ensayo en progreso Finalizado Estado de com unicación: Datos comunicados Datos no comunicados

25 ESCENARIOS CLÍNICOS IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con ADO: DUAL I y IV IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con GLP-1 RA: DUAL III IDegLira en pacientes con una glucemia no controlada con insulina basal : DUAL II and V

26 DUAL I extensión: IDegLira vs Ideg vs Liraglutida (52 Semanas) Objetivos 24 Objetivo principal Confirmar la superioridad de Xultophy sobre Victoza y la no inferioridad de Xultophy frente a la Tresiba con respecto a la variación de la HbA1c entre el nivel basal y la semana 26. Objetivo secundario Confirmar la superioridad de Xultophy frente Tresiba después de 26 semanas de tratamiento en: GPA número de episodios hipoglucémicos confirmados AMG de 9 puntos Dosis diaria de insulina Episodios hipoglucémicos confirmados Control del peso corporal Acontecimientos adversos

27 DUAL I extensión Diseño del estudio *Singapore, age 21 years pio, pioglitazone Gough et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014:2;885 93; Gough et al. Diabetes Obes Metab 2015; doi: /dom.12498

28 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL I: HbA 1c Week 26 Week 52 HbA 1c (%) 0.0 IDegLira (n=833) IDeg (n=413) 8,2 8,0 7,8 7,7 7,5 7,3 7,1 6,9 6,7 6,5 6,3 6,2 6,0 5,8 5, Liraglutide (n=414) HbA 1c 1.21% 1.40% 1.84%* EOT 7.1% 6.9% 6.4% *p< vs. IDeg and vs. liraglutide Time (weeks) Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data p values are from an ANCOVA model; EOT, end of treatment Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

29 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL I: Peso Week 26 Week 52 IDegLira (n=833) IDeg (n=413) 3 Liraglutide (n=414) kg p< Change in body weight (kg) kg p< Mean values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data Estimated treatment differences and p values are from an ANCOVA model Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR Time (weeks)

30 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL I: Hipoglucemia IDegLira (n=825) IDeg (n=412) Cumulative episodes per subject 3,00 2,25 1,50 0,75 HbA 1c 6.9% 6.4% 7.1% Rate ratio: 0.63 p< Rate ratio: 8.52 p< Liraglutide (n=412) 0,00 0, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, Time (weeks) Cumulative hypoglycaemia data are from safety analysis set (SAS). Rate ratios and p values are from a negative binomial model using FAS. HbA 1c data are mean from FAS with LOCF Gough et al. ADA 2014: 65-OR; Gough et al. EASD 2014: 78-OR

31 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL I: un paciente de Mezquita-Raya 2610xx ipro: V2 (HbA 1c 8.4 % ) - V28 (HbA 1c 5.8 % )

32 DUAL IV: IdegLira en Pacientes Previamente Tratados con SU Objetivos Objetivo principal Confirmar la superioridad de Xultophy en comparación con el placebo en el control de la glucemia como tratamiento añadido en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada con SU con o sin metformina después de 26 semanas de tratamiento Objetivo secundario Comparar la eficacia y seguridad generales de la adición de Xultophy y placebo en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada con SU con o sin metformina después de 26 semanas de tratamiento

33 DUAL IV Diseño del estudio FPG self-measured using a glucometer calibrated to convert blood glucose measurements to plasma glucose values. Titration adjustments performed twice weekly. FPG, fasting plasma glucose; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; SU, sulphonylurea Rodbard et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255-A256; abstract 1003-P

34 DUAL IV Principales evidencias clínicas HbA 1c Peso Hipoglucemia confirm ada IDegLira Placebo IDegLira Placebo Change in HbA 1c (%) 0,0 0,4 0,8 1,2 1,6 1,5 p< Change in weight (kg) 0,8 0,4 0,0 0,4 0,8 1,1 0.5 p< hipoglucemia rate (acontecimientos/ patient-year) p< IDegLira Placebo EOT HbA 1c 6.4% 7.4% Severe hipoglucemia in two IDegLira subjects

35 DUAL III: IdegLira en Pacientes Previamente tratados con GLP1 AR Objetivos 25 Objetivo principal Confirmar la superioridad de Xultophy en comparación con el placebo en el control de la glucemia como tratamiento añadido en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada con GLP1 AR con o sin metformina después de 26 semanas de tratamiento Objetivo secundario Comparar la eficacia y seguridad generales de la adición de Xultophy y placebo en pacientes con diabetes tipo 2 no tratados previamente con insulina y cuya glucemia no estaba controlada con GLP1 AR con o sin metformina después de 26 semanas de tratamiento

36 DUAL III Diseño del estudio Insulin-naive patients with type 2 diabetes (N=438) I DegLira + metformin ± pio ± SU (n=292) Unchanged GLP-1 RA + metformin ± pio ± SU (n=146) IDegLira: Starting dose: 16 dose steps (16 U IDeg mg liraglutide) Maximum dose 50 dose steps (50U insulin degludec and 1.8 mg liraglutide) Titrate to glycaemic target of 4 5 mmol/l (72 90 mg/dl) semana Randomised 2:1 End of trial Follow-up Criterios de inclusión Type 2 diabetes GLP 1 (max dose) + met ± pio ± SU HbA 1c % Age 18 years BMI 40 kg/m 2

37 DUAL III Principales evidencias clínicas HbA 1c Peso Hipoglucemia confirmada Change in HbA 1c (%) 0,0 0,4 0,7 1,1 1,4 IDegLira 1.3 p<0.001 Unchanged GLP-1RA 0.3 Change in weight (kg) IDegLira 2.0 p<0.001 Unchanged GLP-1RA 0.8 hipoglucemia rate (acontecimientos/ patient-year) IDegLira p< Unchanged GLP-1RA EOT HbA 1c 6.4% 7.4% Severe hipoglucemia in one IDegLira subject Severe: An episode requiring assistance from another person to actively administer carbohydrate, glucagon or other resuscitative actions

38 ÁC1 IDegLira in subjects uncontrolled on a GLP-1RA Resumen princiaples evidencias del DUAL III End-of-trial HbA 1c ( % ) Change in HbA 1c (% ) DUAL I I I DUAL I I I GLP 1 switch -1.3 GLP 1 switch Change in body weight ( kg) hipoglucemia (acontecimientos/ subject-year) DUAL I I I DUAL I I I GLP 1 switch GLP 1 switch GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist Linjawi et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255; abstract 1002-P

39 Diapositiva 38 ÁC1 Traducir Águeda Calderón; 28/08/2015

40 DUAL II: IdegLira en Pacientes Previamente Tratados con Insulina Basal Objetivos 23 Objetivo principal Confirmar la superioridad de Xultophy vs. Tresiba en el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 Objetivo secundario Comparar los parámetros globales de eficacia y seguridad de Xultophy y Tresiba después de 26 semanas de tratamiento en los siguientes criterios de valoración: GPA AMG de 9 puntos Dosis diaria de insulina Hipoglucemia Peso corporal Acontecimientos adversos

41 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL II: diseño

42 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL II: HbA 1c IDeg (n=199) IDegLira (n=199) 9,9 HbA 1c (%) 9,0 8,1 HbA 1C -0.89% EOT 8.0% 7,3-1.90% 6.9% 6,4 0.0 p< , Time (weeks) Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

43 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL II: Peso IDeg (n=199) IDegLira (n=199) Absolute change in mean body weight 0.0 kg Change in body weight (kg) -0,2-0,8-1,5-2,2-2,8-2.7 kg 2.51 kg p< , Time (weeks) Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

44 [A. rglp-1 + Insulina basal] IDegLira DUAL II: Hipoglucemia IDeg (n=199) IDegLira (n=199) 1,4 1,3 Cumulative episodes per subject 1,1 1,0 0,8 0,7 0,6 0,4 Rate ratio: 0.66 p=0.13 0,3 0,1 0,0 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, Time (weeks) Buse J et al. IDF 2013: OP-0082

45 DUAL V Diseño del estudio

46 DUAL V HbA1c over time 9,0 IDegLira (n=278) IGlar (n=279) 8,1 EOT HbA 1C HbA 1c (%) 7,3 6,4 7.1% 6.6% 1.13% 1.81% Treatment difference: 0.59%; p< , Time (semanas) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on full analysis set and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis while values are observed LOCF ADA/EASD HbA 1c target <7.0%; AACE HbA 1c target 6.5% AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association, EASD, European Association for the Study of Diabetes Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43 A44; abstract 166 OR

47 DUAL V Sujetos que alcanzan objetivos de control IDegLira (n=278) Percentage of subjects achieving targets (%) 100, 75, 50, 25, OR: 3.45 [2.36;5.05]; p<0.001 OR: 3.24 [2.24;4.70]; p< ,6 47, 54,3 29,4 OR: 5.53 [3.49;8.77]; p< ,8 IGlar (n=279) 12,2 0, HbA 1c <7% HbA 1c <7% without hipoglucemia HbA 1c <7% without hipoglucemia and weight gain Values are based on full analysis set and LOCF imputed data Odds ratios (IDegLira/IGlar) are from a logistic regression model Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43 A44; abstract 166 OR

48 DUAL V Cambios en peso IDegLira (n=278) 2,6 IGlar (n=279) +1.8 kg 1,3 Change in body weight (kg) 0,0 1,3 1.4 kg Treatment difference: 3.2 kg; p< , Time (semanas) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on full analysis set and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis while values are observed LOCF Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43 A44; abstract 166 OR

49 DUAL V Dosis diaria de insulina IDegLira (n=278) IGlar (n=279) EOT 66 units Treatment difference: units p<0.001 Dose (units) units Time (semanas) *There was no maximum dose for IGlar Mean observed values with error bars (standard error mean) based safety analysis set and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR

50 DUAL V Hipoglucemia confirmada IDegLira (n=278) IGlar (n=279) 2,5 IDegLira IGlar Number of episodes per subject 1,9 1,3 0,6 HbA 1c semana % 7.1% Treatment ratio: 0.43 p< ,0 0, 6,5 13, 19,5 26, Time (semanas) Mean cumulative function based on safety analysis set Treatment ratio is estimated from a negative binomial model based on full analysis set Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR

51 Conclusiones En los cinco estudios finalizados, IDegLira redujo la HbA1c media por debajo del 7% (6,4-6,9%) La reducción media de la HbA1c con IDegLira osciló entre 1,3% y 1,9% IDegLira provocó una pérdida de peso en pacientes cuya enfermedad no estaba controlada con insulina basal y no causó ningún efecto en el peso (±0,5 kg) después de ADO. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con un AR de GLP-1 ganaron 2 kg de peso con IDegLira IDegLira tuvo un riesgo bajo de hipoglucemia que osciló entre 1,5-3,8 acontecimiento/paciente-años de exposición IDegLira se toleró bien con un perfil de acontecimientos adversos que se corresponde con el de sus componentes individuales. Buse et al. Diabetes Care 2014;37: ; Buse et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A43-A44; abstract 166-OR; Linjawi et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255; abstract P; Gough et al. Diabetes Obes Metab 2015; doi: /dom.12498; Xultophy Summary of product characteristics (SmPC), 2014; Rodbard et al. Diabetes 2015; 64 (Suppl. 1): A255-A256; abstract 1003-P