Evolución de la terapia antiviral Qué hay de nuevo?

Transcripción

1 Evolución de la terapia antiviral Qué hay de nuevo? Cecilia Perret P. Curso Terapia Antimicrobiana 2008 Contenidos Generalidades de antivirales Viejos antivirales para nuevas infecciones Nuevos antivirales 1

2 Mecanismo de acción antivirales Bloqueo adsorción (unión con receptor): VIH (en investigación) Inhibición liberación intracelular del virus (denudamiento): Amantadina (influenza) Pleconaril (enterovirus) Inhibición enzimas virales específicas: Inhibidores proteasa, integrasa (VIH) Inhibidores neuraminidasa (influenza) Inhibición síntesis de ácidos nucleicos: Análogos de nucleósidos 2

3 Requisitos antiviral ideal Conocer mecanismo de acción Bloqueo completo replicación (evitar infecciones persistentes) Resistencia al antiviral manejable Seguro, sin efectos colaterales Barato y fácil de producir Fácil de administrar Antivirales disponibles Virus Herpes simplex Varicela zoster CMV Influenza VRS Enterovirus Hantavirus Hepatitis B Hepatitis C Virus BK /JC Antivirales Aciclovir, valaciclovir, famciclovir Aciclovir, valaciclovir, famciclovir Ganciclovir, foscarnet Amantadina, rimantadina, zanamivir, oseltamivir Ribavirina Pleconaril Ribavirina Interferón, lamivudina (3TC) Interferón, ribavirina Cidofovir 3

4 Análogo de nucleósido similar a guanosina Herpes simplex 1 y 2 y varicela zoster Tópico, oral y parenteral Prodroga: requiere activación (fosforilación) por kinasa viral (timidina kinasa) y celulares Droga activa (trifosfato) incorporada al DNA por polimerasa viral, bloqueo replicación Aciclovir Activación del aciclovir Aciclovir Aciclovir monofosfato timidina kinasa viral kinasas celulares Aciclovir trifosfato DNA polimerasa viral Incorporación a nueva hebra DNA: terminación de cadena 4

5 Derivados del aciclovir Valaciclovir Famciclovir Modificaciones químicas que aumentan su biodisponibilidad y eficacia Proprodrogas: Famciclovir penciclovir Valaciclovir aciclovir Ganciclovir Derivado del aciclovir Infecciones por CMV Parenteral: alta toxicidad (hematológica y renal) Infecciones graves (neumonia, retinitis, colitis) en inmunocomprometidos (SIDA, transplantados, prematuros) Infección congénita Oral: tratamiento y profilaxis de CMV 5

6 Viejos antivirales para nuevas infecciones Infección por adenovirus DNA virus Adenoviridae 6

7 Infección por adenovirus Infección emergente en inmunocomprometidos Transplante de médula osea Injerto depletado cels T Terapia GVH Creciente población de inmunocomprometidos Más frecuente en niños Mayor grado de inmunosupresión Frecuencia cercana al 10% Mortalidad del 50-60% Infección por adenovirus Drogas utilizadas Cidofovir Ribavirina Menos efectiva que cidofovir Nuevas drogas DNA viral no codifica para timidino kinasa viral Aciclovir-ganciclovir son inactivos 7

8 Cidofovir Análogo de nucleósido (citosina) bloquea la DNA polimerasa viral Mayor afinidad por polimerasa viral Inhibe la síntesis de DNA viral Independiente de la fosforlicación de enzimas virales Activo contra virus herpes, adenovirus, poliomavirus, papilomavirus, poxvirus Eficacia es relativa Depende de recuperación inmune Cidofovir Indicado en infección: Diseminada: compromiso > de 1 órgano Adenovirus en sangre: viremia (PCR) Aparece promedio 20 días antes desenlace fatal Cargas altas en pacientes con infección diseminada Complicación: nefrotoxicidad 8

9 Adenovirus. Nuevas drogas Nuevos análogos de nucleósidos S-2242 Inhibidores de proteasa Inhibidores de la adsorción viral Bloquea el receptor celular Inmunoterapia Transfusión de linfocitos T citotóxicos Infección por adenovirus diseminado Tratamiento de elección Cidofovir Probenecid 9

10 Infección por poliomavirus DNA virus Polyomaviridae Virus BK-JC Se presentan en inmunocomprometidos Infección creciente en los últimos años BK: nefritis en transplantados renales JC: leucoencefalomalacia multifocal progresiva en VIH y otros 10

11 poliomavirus Cidofovir Mecanismo no bien comprendido ya que no codifican para DNA polimerasa Leflunomida: BK Inhibidor de la síntesis de pirimidina Inmunomodulador Actividad antiviral Poliomavirus Tratamiento de elección actual Reducción de la inmunosupresión Cidofovir 11

12 Nuevos antivirales Antivirales para Hepatitis C Virus RNA Flaviviridae 12

13 Interferón Uno de los primeros antivirales utilizados Eficacia limitada Se requieren altas dosis Producción: tecnología recombinante Uso en hepatitis B y C Terapia actual Interferon alfa pegilado-ribavirina Mantiene inhibición de replicación viral por tiempo más prolongado Alta toxicidad Neutropenia Anemia Trombictopenia Artralgias 13

14 Nuevas terapias Interferon pegilado más ribavirina Simin,(protocol)Cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3 Interferon pegilado más ribavirina Simin, (protocol)cochrane Database of Systematic Review, 2005, issue 3 14

15 Hepatitis C nuevas terapias Nuevos tipos de interferón Nuevos análogos de nucléosidos Valopicitabina (NM283). Buena eficacia en combinacion ribavirina-interferón Inhibidores de proteasa Inhibidores de enzimas virales: replicasapolimerasa Inhibidores de la liberación viral Antivirales para virus influenza RNA virus Orthomyxoviridae 15

16 Influenza A, B y C Virus RNA con envoltura Envoltura tiene 2 proteínas importantes hemaglutinina neuroaminidas antivirales Adamantanos Bloquean la proteína M2 Inhibidores de la neuroaminidasa 16

17 Adamantanos Inhibe sólo virus influenza A Blanco: proteína M2 (canal iónico transmembrana) Bloquea canal iónico: evita la liberación del virus en citoplasma celular (denudamiento) 17

18 Mecanismo de acción de adamantanos Proteína M2 Adamantanos Amantadina- Rimantadina Alta resistencia de H3N2 desde % respectivamente (Lab. Virología UC) Baja resistencia (8%) de H1N1 (M.Ferrés 2008) 18

19 Nuevos adamantanos No se conoce eficacia en profilaxis o tratamiento Su utilidad ser el uso frente a cepas resistentes a amantadina o rimantadina En investigación Nuevas drogas derivados de adamantanos 19

20 Inhibidores de neuroaminidasa Neuraminidasa viral permite liberación virus infecciosos y propagación viral a nuevas células Liberación de la unión de la hemaglutinina viral con el receptor de acido sialico de la membrana celular Inhibe neuroaminidasa de influenza A y B Mecanismo acción de inhibidores neuraminidasa 20

21 Inhibidores neuraminidasa Oseltamivir (Tamiflú, Rimivat ) Vía oral Desde 1 año de edad Zanamivir (Relenza ) Vía inhalatoria Desde 7 años Actividad de inhibidores de neuroaminidasa Oseltamivir y Zanamivir tienen distinto target en la neuroaminidasa viral Mutaciones de la neuroaminidasa que confieren resistencia al oseltamivir (posición 292) no confieren resistencia al zanamivir (posición 119) La presencia de mutaciones de resistencia se asocia a cepas menos virulentas 21

22 Actividad de inhibidores en H5N1 Cepa H5N1 resistente a oseltamivir (posición 274) es sensible a zanamivir Oseltamivir ha demostrado control de infección en animales infectados con H5N1 Uso en dosis más altas y tiempos más prolongados Nuevos inhibidores de neuroaminidasa Ciclopentanos, ciclopentanoamidas y derivados de pirrolidinos Peramivir: ciclopentano. Altamente eficaz en influenza A (H1N1, H5N1) y B Eficaz en influenza resistente a oseltamivir Uso parenteral Inhibidores diméricos: derivados del zanamivir Mucho más potente que zanamivir Prolongada vida media Uso semanal- ideal en profilaxis 22

23 Otras drogas anti virus influenza Ribavirina IV Inhibe enzima celular inosina monofosfato No se desarrolla resistencia Mejor eficacia en presentación intravenosa Efectiva contra cepas aviares (H5N1) y humanas Otras drogas anti virus influenza Proteina de fusión; sialidasa Remueve el receptor de acido sialico del epitelio respiratorio Activa en influenza A (cepas aviares y humanas) y B Uso en aerosol Oligonucleotidos y partículas que interfieren con la traducción del RNA viral De Clercq, Nature review; 2006:

24 Otras drogas anti virus influenza Inhibidores de la RNA polimerasa viral Inductores de interferón Inhibidores de la traducción Inhibidores de la proteína NS1 Uso combinado de distintas drogas 24

25 Muchas gracias 25