Gené%ca de la obesidad

Transcripción

1 Curso UIMP: Educar para una vida saludable Gené%ca de la obesidad Dra. Belén Peral Inves%gador Cien=fico del CSIC Ins%tuto de Inves%gaciones Biomédicas, Alberto Sols Consejo Superior de Inves%gaciones Cien=ficas (CSIC) y Universidad Autónoma de Madrid (UAM) Madrid

2 Gené%ca de la Obesidad La obesidad es una enfermedad poligénica ó compleja resultado de la interacción entre el ambiente y factores gené%cos La heredabilidad de la enfermedad (obesidad común) es del 50% (estudios familiares, de gemelos y de adopción) Búsqueda exhaus%va en los ú%mos 20 años de los genes de suscep%bilidad a la obesidad. Se conocen 40 variantes génicas asociadas a la obesidad y a la distribución de la grasa Estas variantes génicas no explican la heredabilidad de la obesidad. Actualmente se estudia la influencia de la epigené%ca El mapa gené=co de la obesidad humana se está construyendo desde

3 Gené%ca de la Obesidad Enfermedades monogéncias (herencia mendeliana) Dominantes, recesivas, ligadas a los cromosomas X e Y Enfermedades poligénicas ó complejas Obesidad monogénica Casos muy raros, feno%po extremo y severo y de aparición muy temprana Mutaciones en el gen de la Lep%na, su receptor, POMC, MC4R Obesidad monógénica como parte de un síndrome Demencia, retraso mental, dismorfismos, desórdenes endocrinos Más de 30 enfermedades de este %po: PWS, BBS, etc. Todos cursan con la aparición de obesidad a edades tempranas Obesidad no sindrómica, poligénica u obesidad común: es a la que nos referiremos en este trabajo 3

4 Bases fisiológicas de la Obesidad Varias teorías explican la fisiología de la obesidad que se solapan entre ellas: (hemos hablado de casi todas ya) La obesidad es un desorden del balance energé%co La obesidad es un desorden del adipocito Es una disfuncionalidad del tejido adiposo subcutáneo La obesidad es un desorden neuroconductual: defectos neurológicos relacionados con el control del ape=to y la ingesta de alimento Bastantes casos de obesidad monogénica se deben a mutaciones en genes relacionados con el control del ape%to, a través de la ruta lep%na melanocor%na 4

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6 ADN, ácido desoxirribonucléico 6

7 Cario%po humano: 46 cromosomas 7

8 Empaquetamiento del DNA en cromosomas 8

9 Genes y marcadores gené%cos en el cromosoma Marcadores gené%cos: fragmento de una secuencia que lleva una variante en el DNA: variante génica o SNPs (small nucleo%de polimorphism) 9

10 Para la iden%ficación de los genes hay que conocer la posición en el DNA de los marcadores gené%cos Marcadores gené%cos Gen buscado

11 Familias con varios miembros obesos Ligamiento gené%co Marcadores gené%cos Mapas gsicos y gené%cos Genes candidatos Estudios de asociación A T G G T C T C A C A A C C G A T G G T C T C A T A A C C G Val Met Ser Gln Pro Iden%ficación de la mutación Secuencia DNA del gen Val Met Ser STOP Genes Locus

12 Iden%ficar genes asociados a obesidad: un gran reto Estudios de ligamiento gené%co Estudios de genes candidatos Estudios de asociación en genoma completo (GWAS, genome wide associa%on study) 12

13 Estudios de ligamiento gené%co Basados en análisis familiares y buscan si una variante génica conocida de un marcador gené%co se hereda con el feno%po obesidad Previamente al análisis de ligamiento se ha de conocer la distancia entre los marcadores (frecuencia de recombinación) y se construyen los mapas gené=cos para después localizar el gen asociado a una enfermedad en el mapa gené%co Estos análisis están diseñados para detectar pocas variantes con alta penetrancia. En obesidad las mutaciones son muchas y con baja penetrancia (efecto bajo en la herencia total de la enfermedad) Un único gen ha destacado en todos los estudios y su tasa de heredabilidad es la más alta, FTO (gen asociado a la obesidad y a la grasa) con un 1% de efecto 13

14 Se necesitan familias grandes y gran número de marcadores gené%cos

15 Estudios de genes candidatos Estudios de asociación caso control. Casos (pacientes), controles (individuos sin la enfermedad y con caracterís%cas similares) Se analizan variantes génicas (SNPs) en genes que por su función podrían explicar la enfermedad (por ej. implicados en obesidad monogénica) y se determina si la frecuencia de una variante de un marcador gené%co difiere siginifica%vamente entre los dos grupos Método más fácil: no se necesitan familias Dificultades: pequeño tamaño muestral, falta de poder estadís%co y dificultad para seleccionar candidatos buenos estudios de asociación libres de hipótesis 15

16 Estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) También diseño caso control; no se analizan genes conocidos, sino que es un método libre de hipótesis para inves%gar la posible asociación de cualquier gen a la obesidad Para aumentar el poder estadís=co es necesario analizar decenas de miles de individuos, así como millones de variantes génicas Este método supuso un boom en la gené%ca de las enfermedades complejas. En general, ha dado buenos resultados para la obesidad, si lo comparamos con metodologías previas Empezó entre en 2007 se publicaron primeros estudios en obesidad 16

17 Variantes génicas iden%ficadas por GWAS Algunas variantes génicas y los genes más próximos asociados a IMC En otros muchos estudios: acumulación de grasa visceral, índice cintura cadera, perímetro de la cintura, suscep%bilidad a enfermedad metabólica, etc.

18 Estudios de asociación de todo el genoma Meta análisis: para aumentar el poder estadís%co, en los úl%mos años se están reanalizando trabajos previos. La información gené%ca de los individuos ya analizados se re analiza de nuevo 1. Se han formado grandes consorcios de inves%gadores 2. Mayor número de individuos 3. Mejores programas informá%cos El gen FTO, es el único gen iden=ficado tanto en los estudios de ligamiento como en los estudios de asociación 18

19 Estudios de asociación de todo el genoma Meta análisis u%lizando datos de 46 estudios previos de asociación a IMC individuos europeos ; 2,8 millones de variantes génicas (SNPs) Iden%fican 18 nuevos genes asociados a IMC Confirman 14 genes: FTO y otros genes que actúan en el SNC resaltando el componente neuronal en la predisposición a la obesidad BDNF MC4R POMC Reguladores neuronales del ape%to o del balance de energía en el hipotálamo 19

20 Estudios de asociación de todo el genoma Meta análisis u%lizando datos de 15 estudios previos FTO Búsqueda de correlaciones entre 2,5 millones de variantes génicas y el porcentaje de grasa corporal (no IMC) en individuos Nuevamente se confirmó el gen FTO y se iden%ficaron 2 nuevos genes asociados a can%dad de grasa corporal, genes IRS1 y SPRY2 IRS1 SPRY2 IRS1: un gran descubrimiento IRS1 se asocia a menor grasa corporal pero también a un mayor riesgo de sufrir alteraciones metabólicas y cardiovasculares Los individuos portadores de una variante del gen tenían una inadecuada distribución de la grasa corporal: menos grasa subcutánea y más visceral Este hallazgo es más evidente en hombres que en mujeres Se pone de manifiesto una vez más la estrecha asociación entre la acumulación de tejido adiposo visceral y la aparición de desórdenes metabólicos y cardiovasculares 20

21 Impacto Social de nuestros Estudios de Gené=ca de la Obesidad

22 Gen asociado a la obesidad, FTO Primer gen asociado a obesidad tanto por análisis de ligamiento gené%co como por estudios de asociación. Es el gen que más contribuye a la obesidad, 1% Resultados de 5 GWAS 22

23 Gen asociado a la obesidad, FTO Las variantes génicas en el gen FTO se encuentran en un intrón Función: Repara el DNA modificado. FTO se expresa en el hipotálamo: podría tener un papel en la regulación del ape%to y en la ingesta de alimento. En los úl%mos años se han dedicado muchos esfuerzos para conocer la conexión entre las variantes génicas localizadas en regiones no codificantes y la expresión del gen o su función. Secuencia del gen, ninguna pista Pero., en marzo de este año se publicó en Nature un gran descubrimiento. 23

24 Interacciones Gen Gen FTO IRX3 La región intrónica donde se localizan las variantes génicas en el gen FTO, interaccionan con el promotor de otro gen localizado en el mismo cromosoma. El gen es IRX3 Las variantes génicas de FTO regulan la expresión de IRX3 El gen IRX3 es un factor de transcripción que está altamente expresado en el cerebro Modelos knock out de ratón muestran una reducción del 25 al 30% en el peso corporal Primera vez que se descubre un gen relacionado con obesidad gracias a la interacción con otro gen iden%ficado por análisis gené%cos Esto pone de manifiesto la importancia de las interacciones génicas en enfermedades complejas 24

25 El futuro de los estudios gené%cos en obesidad Se han iden%ficado variantes génicas en muchos genes PERO. la contribución a la obesidad de estas variantes génicas es muy baja. FTO, 1% de la heredabilidad Si los estudios familiares y con gemelos monocigó%cos predijeron una heredabilidad de la obesidad del 50% que nos estamos perdiendo?, cual es el futuro en la gené%ca de la obesidad? Mejor elección de los individuos Mejor descripción del feno%po: medidas antropométricas, masa grasa, y, sobre todo, dis%nguir entre obesidad visceral y obesidad total) Aumentar el tamaño muestral, y aumentar el número de marcadores gené%cos Secuenciación masiva del DNA (secuenciación de exomas). Sobre todo en familias con picos de ligamiento importantes aunque no se hubiesen replicado en otros estudios Estudios genómicos, proteómicos, metabolómicos Epigené%ca

26 Epigené%ca Es el estudio de los cambios heredables en el genoma que no son el resultado de cambios en la secuencia de bases del DNA Los cambios son modificaciones químicas que sufre el DNA y las proteínas de la croma%na, las histonas Diferencia entre gené%ca y epigené%ca: la epigené%ca es reversible en condiciones adecuadas y la gené%ca no lo es 26

27 Marcas epigené%cas Me%lación del DNA: señal de las células para que exista o no expresión de un determinado gen No me%lado Me%lado Modicaciones post traduccionales de los aminoácidos de las histonas (moléculas que envuelven el DNA) CUENTAS DE UN COLLAR 27

28 Epigené%ca: pistas Gemelos monozigó%cos, clones naturales, comparten la misma secuencia de DNA, pero no son exactamente iguales. Dependiendo del medio ambiente, de sus hábitos de vida, modifican sus marcas epigené%cas y podrían tener diferente comportamiento ante una enfermedad Estudios sobre envejecimiento indican que los cambios epigené%cos aumentan con la edad y esto ocurre en genes específicos. Dependiendo de la conformación de la croma%na los promotores de algunos genes se hiperme%lan y otros se hipome%lan 28

29 Epigené%ca Human Epigenome Project (hrp:// ) Nuevas tecnologías: Microarray de me%lación del DNA en 450,000 si%os CpG sites Inmunoprecipitación de croma%na Secuenciación masiva del DNA 29

30 Epigené%ca de la Obesidad Ejercicio Virus Nutrición Status Social Tratamiento médico Hormonas Presión de grupo Progreso tecnológico Microbiota intes=nal Psicología Polución Abundancia de alimento Ambiente intrauterino

31 Epigené%ca de la obesidad Cambios epigené%cos introducidos en la etapa fetal, debido a una mala alimentación materna escasez de donadores me%lo en la dieta Cambios epigené%cos introducidos durante la infancia podrían aumentar el riesgo de obesidad en la edad adulta Peso en el nacimiento Alimentación en las primeras etapas de la vida Madres obesas, hijos obesos Los factores ambientales afectan a las marcas epigené%cas en los períodos crí%cos del desarrollo: infancia y adolescencia SE NECESITAN ESTUDIOS MÁS ROBUSTOS 31

32 Epigené%ca de la obesidad Como afectaría la dieta Me=lación del DNA y de histonas Nutrientes que afectan a proteínas que determinan la can%dad de S adenosilme%onina, el donador del grupo me%lo en la me%lación del DNA y de histonas Folato, vitamina B6, vitamina B12, betaína, me%onina y colina Compuestos usados en la manufacturación de policarbonatos plás%cos Bisfenol A, an% andrógeno que afecta a la regulación endocrina y disminuye la me%lación Modificación de histonas Bu%rato, ácido carboxílico producido por las bacterias en el intes%no como producto final de la fermetación de los carbohidratos de la dieta Sirtuínas, proteínas deace%lasas de histonas. Regulan la compactación de la croma%na en respuesta a dietas bajas en calorías. Su acción es aumentada por el resveratrol (vino %nto), que parece interviene en un envejecimiento más saludable 32

33 Conclusiones El es%lo de vida y el ambiente influye en la obesidad. Pero la gené%ca contribuyen en gran medida, ya que en un mismo ambiente obesogénico, unos individuos %enen mayor riesgo que otros de ser obesos En los úl%mos años la gené%ca ha contribuido mucho en el descubrimento de genes importantes asociados a la obesidad, sobre todo los estudios GWAS Hay mucho por inves%gar porque los pocos genes iden%ficados no explican la alta heredabilidad de la enfermedad: estudios a gran escala, inclusión de cientos de miles de individuos, re definir los feno%pos, re secuenciar el genoma, como interacciona la gené%ca y la epigené%ca El gran reto: iden=ficar las variantes gené=cas y su papel biológico en la obesidad 33