Genética de la sensibilidad a la insulina y estudios de intervención en diabetes tipo 1.

Transcripción

1 Genética de la sensibilidad a la insulina y estudios de intervención en diabetes tipo 1. Hola de nuevo. Hoy he comenzado el día con una conferencia sobre genética. Me ha parecido interesante asistir porque mucho hemos leído sobre la genética de la diabetes tipo 2 (DM2) y poco sobre la de la sensibilidad a la insulina (IS) exceptuando los conocidos defectos genéticos asociados con enfermedades monogénicas. El primer ponente ha sido el italiano E. Ferrannini, quién ha revisado los métodos para valorar la sensibilidad a la insulina y ha presentado sus datos sobre insulinorresistencia (IR) en estudios in vivo en humanos. De su exposición ha deducido que el principal inconveniente a la hora de realizar estudios genéticos sobre IS es que se desconoce cual es la utilidad de las múltiples variables descritas para valorar la IR/IS como fenotipo para realizar estudios genéticos y que es necesario volver a la fisiología y conocer las acciones de la insulina a nivel de los distintos órganos para orientar el estudio de genes relacionados con IR. Continuando con la investigación básica aplicada a la clínica, S. O Rahilly ha presentado alguno de los últimos genes que su grupo ha descrito a través del estudio de genes candidatos en formas monogénicas de insulinorresistencia extrema en síndromes lipodistróficos. Ha mencionado las mutaciones del gen que codifica AKT2 y producen alteraciones en la señalización de la insulina, el gen codificante de perilina que se asocia a alteraciones de la lipolisis, PIK3CA implicado en sobrecrecimiento extremo de miembros inferiores o PI3Ks. El último ponente ha sido R.M. Watanabe, de EE.UU., quién ha finalizado revisando el conocimiento actual sobre la genética de la sensibilidad a la insulina y mirando al futuro y la dirección en la que hay que moverse. Como sabéis, los estudios de asociación genética genome-wide (GWAS) han permitido identificar más de 60 loci asociados con DM2 y cientos de loci asociados con otras alteraciones metabólicas. Es imposible listar todos los genes comunicados hasta la fecha. Watanabe ha destacado varias ideas muy clarificadoras: - La mayoría de estudios sobre genes relacionados con IR han sido realizados en pacientes diabéticos pero los trazos genéticos asociados con IR/IS en otras enfermedades no son coincidentes con DM2 en muchos casos.

2 - La mayoría de los SNPs asociados están en regiones intrónicas o inter-génicas y parecen relacionarse con la célula b pancreática. - También es posible identificar múltiples loci relacionados con IR/IS en estudios con datos de insulina basal o curvas de sobrecarga oral de glucosa en ayunas, entre ellos PPARG, FTO, IRS Existen posibles interacciones entre genes, efectos relacionados con el sexo y con obesidad, con la raza Es necesario regresar al estudio de la fisiología y establecer cual es la mejor forma de medir la IR/IS y saber qué significado tiene cada parámetro con objeto de trasladar los hallazgos genéticos al terreno clínico y poder darle una utilidad práctica. - Resulta obligatorio avanzar y disponer no solo de datos genéticos, sino conocer la epigenética de la IR/IS, realizar estudios en los tejidos adecuados y mejorar los análisis bioinformáticos correlacionándolos con hallazgos clínicos.

3 En definitiva, habrá que unir esfuerzos en el futuro para alcanzar el conocimiento de cuales son las consecuencias moleculares específicas de una variante genética y su efecto sobre los diferentes órganos para así dar utilidad a la información y poder realizar una intervención en la prevención y tratamiento de la IR con criterios adecuados. Otra de las sesiones a las que he asistido hoy por mi interés como pediatra en la conservación de la célula b ha sido la de intervención en diabetes. Muchos de los estudios realizados hasta el momento han fracasado y no es probablemente la solución para el tratamiento de la diabetes pero cualquier aportación puede ser un avance hacia el futuro combinado con otros tratamientos. Se han presentado resultados de ensayos clínicos que utilizan como fármacos DiaPep277, teplizumab y alfa-1 antitripsina. Hace un año, el estudio en fase III DIA-AID 1 con DiaPep277 comunicó resultados poco esperanzadores al año de iniciarlo. DiapPep277 es un péptido derivado de la proteína humana Hsp60 que modula el sistema inmune induciendo a las células T reguladoras, evitando la destrucción y preservando la función de las células b en DM1. Este estudio incluye 457 pacientes con diagnóstico reciente de DM1 (<3meses) que fueron randomizados de forma doble-ciego y placebo-control. El rango de edad de los pacientes incluidos es de años, el péptido C > 0.2 nmol/l y los autoanticuerpos positivos. Los pacientes recibieron 1 mg de DiaPep277 o placebo en 9 ocasiones a lo largo de 2 años según protocolo y los resultados a los 2 años han mostrado de forma significativa una menor disminución del péptido C entre los tratados así como una mejor HbA1c La dosis de insulina requerida también ha sido menor en el brazo tratado. No se produjeron efectos secundarios y el número de hipoglucemias fue menor en el grupo de tratados.

4 Otro estudio, el Protegé Study realizado con el anticuerpo monoclonal teplizumab. en Europa, EE.UU. e India, tampoco mostró buenos resultados sobre los niveles de péptido C al año pero sí ahora a los 2 años. Este ensayo incluye 516 pacientes de 8-35 años diagnosticados dentro de las 12 semanas previas. Los pacientes con buenos resultados han sido los que recibieron dos tratamientos durante 14 días al inicio y a los 6 meses, especialmente el grupo de 8-18 años, aquellos a los que se administró dentro de las primeras 6 semanas, tenían un péptido C > 0.2 nmol/l y o procedían de EE.UU. (esto justificado por diferencias en el control metabólico de los pacientes incluidos en los diferentes continentes).

5 En este grupo la dosis de insulina fue menor. Se observaron efectos secundarios transitorios en forma de leucopenia, elevación de transaminasas y bilirrubina y prurito, nauseas, vómitos y escalofríos.

6 Hay en marcha otro estudio en fase II, el RETAIN, que es realizado en EE.UU. y utiliza alfa-1 antitripsina como inductor de inmuno-tolerancia con acción antiinflamatoria y antiapoptótica sobre las células b. Este estudio incluye un grupo pediátrico con niños de 8-15 años y de momento se han comunicado datos preliminares sobre seguridad.