Rimonabant: Ensayos clínicos en el tratamiento de la obesidad y de otros factores de riesgo cardiometabólicos

Transcripción

1 Rimonabant: Ensayos clínicos en el tratamiento de la obesidad y de otros factores de riesgo cardiometabólicos Dr. Angel Brea Unidad de Lípidos Scio.. Medicina Interna C.H.. San Millán-San Pedro Logroño

2 Necesidad en próximas décadas de regular factores de riesgo cardiometabólicos emergentes Factores de riesgo clásicos Factores de riesgo emergentes LDL HTA Resistencia Insulina PCR TNFα IL-6 Obesidad Tabaco abdominal HDLc DM 2 Glu TG ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

3 Programa de los estudios RIO (Rimonabant in Obesity) Diseño de los estudios programa RIO Impacto de 1 año de tto.. con Rimonabant en: el peso corporal y en el perímetro de la cintura los parámetros lipídicos y de la glucosa los parámetros aterogénicos y en el Sd.. Metabólico Efectos metabólicos de Rimonabant a 2 años Seguridad y Tolerabilidad de Rimonabant Conclusiones

4 Diseño de los estudios RIO

5 Programa de los estudios RIO Más de 6.6 pacientes Estudio Población N=6.627 Diseño Pacientes obesos o con sobrepeso con/sin morbilidades asociadas (excluida la diabetes) año (Segunda aleatorización) Pacientes obesos o con sobrepeso con/sin morbilidades asociadas (excluida la diabetes) años Pacientes obesos o con sobrepeso con dislipidemia sin tratar (excluida la diabetes) año Diabéticos tipo 2 obesos o con sobrepeso en tratamiento con ADO año

6 Diseño de los estudios del programa RIO Selección a simple ciego Período de tratamiento: 1 ó 2 años a doble ciego Re-aleatorización: RIO-NA Dieta hipocalórica con un déficit de 6 kcal/día Rimonabant 5 mg Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg Rimonabant 2 mg Semana -6 Semana -4 Semana Inclusión Aleatorización Semana 52 Inclusión Aleatorización Semana 1

7 Poblaciones de estudio del programa RIO Proporción mujeres/varones (%): 8/2 (RIO~Norteamérica & RIO~Europe) ~5/5 (RIO~Lípids & RIO-Diabetes) Media de edad: años 8 95% de los pacientes tenían un perímetro de la cintura >88 cm (mujeres) o de > 12 cm (varones) Peso corporal medio: kg IMC medio: kg/m % finalizó los 12 meses de tratamiento 1-2% fumadores

8 Comorbilidades médicas asociadas Dislipidemia (%)* 62,7 6,8 1 55,7 Síndrome metabólico (%) ATP III 34,7 41,4 54, 79,3 Hipertensión (%)** 3,4 4,9 27,2 61,2 Pacientes tratados por dislipidemia o pacientes sin tratar con C-LDL 13 mg/dl y/o C-HDL< 4 mg/dl y/o G 15 mg/dl Pacientes tratados por hipertensión (HT) o pacientes sin tratar con PAS en posición supina 14 mmhg y/o PAD 9 mmhg * Los pacientes tratados por dislipidemia e HT fueron el 65% y el 93% respectivamente

9 Perímetro de la Cintura Peso Corporal Parámetros Lipídicos OBJETIVOS Parámetros de la Glucosa Parámetros Aterogénicos Síndrome Metabólico

10 Impacto de Rimonabant en el Peso Corporal y en el Perímetro de la Cintura Resultados de 1 año

11 Cambios sistemáticos del Peso Corporal Cambio del peso (kg) P<,1-3,6 kg* -8,6 kg* RIO~Europe R 2 mg RIO~Lipids R 2 mg LOCF Semanas *Para los pacientes que finalizaron el estudio RIO EU RIO~NA R 2 mg Datos acumulados de: L.Van Gaal, Lancet 25; 365: , X. Pi-Sunyer, Circulation 25:111(13);1727,

12 Cambios sistemáticos del Peso Corporal Pérdida Peso 1% en 1año Pérdida Peso 5% en 1año ) p<.1 p<.1 p<.1 (%) 8 7 p<.1 p<.1 p< % 67.4% 65.3% 39.% 44.3% 38.2% % 27.6% 31.7% 12.4% 1.3% 13.6% 2 1 Pacientes que finalizaron el estudio L.Van Gaal, Lancet 25; 365: , X. Pi-Sunyer, Circulation Rimonabant 2 mg

13 Cambios sistemáticos en el Perímetro de la Cintura Cambio en la circunferencia de la cintura (cm) ,5cm* -8,5cm* LOCF Semanas P<,1 * Para los pacientes que finalizaron el estudio RIO EU RIO~Europe R 2 mg RIO~Lipids R 2 mg RIO~NA R 2 mg Datos acumulados de: L.Van Gaal, Lancet 25; 365: , X. Pi-Sunyer, Circulation 25:111(13);1727Circulation 25,

14 Impacto de Rimonabant en los Parámetros Lipídicos Resultados de 1 año

15 RIO~Eu: Cambios en el C-HDL y los TG PACIENTES QUE FINALIZARON EL ESTUDIO Colesterol-HDL 27,% p<,1 19,% 17,3% Triglicéridos 6,6% 4,9% Semanas Semanas -1,6% p<, ITT, LOCF : 13,4% : 8,3% R 5 mg : 16,2% (p=,48 frente a placebo) R 5 mg : 5,7% (ns frente a placebo) R 2 mg : 22,3% (p <,1 frente a placebo) R 2 mg : -6,8% (p<,1 frente a placebo) Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg

16 Programa RIO : Cambios en Parámetros Lipídicos comparados con ITT, LOCF HDL-colesterol (%) Triglicéridos (%) % 1 % 5 * * * * *p< * * *p<.1 * *

17 RIO~Eu: Resultados ajustadas por pérdida de peso * Cambio 14 Colesterol-HDL Triglicéridos ridos Efecto no atribuible a la pérdida de peso +4,2% Efecto atribuible a la pérdida de peso +5,1% 2 mg frente a placebo P=,5 Efecto global: +9,3 % Efecto atribuible a la pérdida de peso -6,7% Efecto no atribuible a la pérdida de peso -8,6% Efecto global: -15,3 % mg frente a placebo P=,5

18 Impacto de Rimonabant en los parámetros de la glucosa Resultados de 1 año

19 RIO~Diabetes: Cambios en la HbA 1c ITT, LOCF % unidades Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg (Media ± DE) n=317 n=33 n=315 Basal 7,2 ±,9 7,3 ±,8 7,3 ±,8 Al cabo de 1 año 7,3 ± 1,1 7,2 ± 1,1 6,7 ±,9 Cambio Diferencia entre rimonabant y placebo (EEM),1 ± 1, PACIENTES QUE HAN FINALIZADO EL ESTUDIO: R 5 mg frente a placebo : -,1% frente a +,1%, p=,35 R 2 mg frente a placebo: -.7% frente a +,1%, p<,1 -,1 ± 1, -,2 (,1)* *p=,34 -,6 ±,8 -,7 (,1)** **p<,1

20 RIO~Diabetes: Pacientes que alcanzan un nivel de HbA 1c < 6,5% al año ITT, LOCF p<,1 42,9% 26 vs 52% < 7% p<,1 % de pacientes ,8% n=317 n=315 Rimonabant 2 mg

21 RIO~Diabetes: Parámetros ajustados de HbA 1c a la pérdida de peso* cambio % -, -,2 -,4 -,6 HbA 1c Efecto atribuible a la pérdida de peso -,3% Efecto no atribuible a la pérdida de peso -,4% Efecto global: -,7% -,8-1, Análisis de la covarianza 2 mg frente a placebo p<,1

22 RIO~Eu: Efecto sobre la resistencia a la insulina (HOMA) CIENTES QUE HAN NALIZADO EL ESTUDIO HOMA (%) +.3% 3,2 3,1 3 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,8 3,1 3,1 2,3 ITT, LOCF: R 5 mg frente a placebo : ns R 2 mg frente a placebo : p=,3 -,7 ±,3 p=,5 3, Rimonabant 5 mg Basal 3,1 2,6 Rimonabant 2 mg 1 año -.5%

23 Cambios de la insulinemia en ayunas (µu/ml) RIO~NA: Mejora de la insulinemia en ayunas y de la resistencia insulínica ajustadas según la pérdida de peso Análisis de 1 año, -,5-1, -1,5-2, -2,5-3, INSULINEMIA EN AYUNAS Efecto global -2,8 * 5% Efecto atribuible a la pérdida de peso 5% Efecto no atribuible a la pérdida de peso 2 mg frente a p<,1 * HOMA-RI 51% Efecto atribuible a la pérdida de peso 49% Efecto no atribuible a la pérdida de peso 2 mg frente a placebo p<,1 * Efecto global -,8 *. -,2 -,4 -,6 -,8 Cambios en HOMA (%)

24 Impacto de Rimonabant en los parámetros aterogénicos Resultados de 1 año

25 RIO~Lipids: Cambios en la proporción de partículas LDL pequeñas y grandes % partículas pequeñas de LDL T, LOCF 26,2 Proporción de partículas LDL pequeñas 29,5-4,7% p=,2 25,8 24,4 Rimonabant 2 mg % partículas grandes de LDL Basal Proporción de partículas LDL grandes 4,2 6,3% p<,1 35,1 4, 41,2 Rimonabant 2 mg 1 año

26 RIO~Lipids: Proteína C reactiva ITT, LOCF 5 11% -,6 mg/l p=,7 27% Niveles de PCR (mg/l) ,6 3,2 3,7 2,7 * Excluidos los valores>1mg/l Rimonabant 2 mg

27 IO~Lipids: Cambios en la adiponectina Niveles de adiponectina (µg/ml) ,7 Adiponectina 17% 6,4 1,6 µg/ml p=,1 46% 5,9 8,1 Rimonabant 2 mg 57% no atribuible a pérdida de peso Basal 1 año

28 Impacto de Rimonabant en los parámetros relacionados con el síndrome metabólico Resultados de 1 año

29 Programa RIO: Cambio en parametros del síndrome metabólico Perímetro de la Cintura (cm) ITT, LOCF HDL-colesterol (%) cm % 1 5 * * * * * * *p<.1 * * *p<.1 Triglcéridos (%) TAS (mmhg) 1 % * * *p<.1 * * mmhg NS NS P<.5 P<.5

30 Programa RIO: Reducción en el síndrome metabólico ITT, LOCF -1-7,9% -7,6% ,3% -21% -18,9% ,1% -53,6% -51,2% CR=,541 (p<,1) CR=,44 (p<,1) CR=,429 (p<,1) CR=,597 (p=,7) Rimonabant 2 mg

31 Efectos metabólicos hasta los 2 años

32 RIO~NA: Mantenimiento de Peso durante tratamiento 2 años. TT, LOCF Cambios de peso (Kg) Rimonabant 2 mg/plb Rimonabant 2 mg -2,3 kg ±,5-3,2 kg ±,4-7,4 kg ±, LOCF Semanas Cambios en el peso (kg) con respecto al valor basal durante 2 años (media +/-EEM)

33 Cambios en el Perímetro Cintura en los estudios RIO TT, LOCF -2 Rimonabant 2 mg Rimonabant 2 mg Cintura (cm) LOCF Semanas ACIENTES QUE HAN COMPLETADO EL ESTUDIO (cambio medio ±EEM) -población IT RIO~NA 2 mg frente a placebo: -4,2 cm (p<,1) RIO~EU 2 mg frente a placebo: -4,1 cm (p<,1)

34 RIO~NA: Mantenimiento del Perímetro de la Cintura durante 2 años TT, LOCF Cambio en la circunferencia de la cintura (cm) Rimonabant 2 mg/plb Rimonabant 2 mg LOCF Semanas Cambio de la cintura (cm) con respecto al valor basal en 2 años (Media +/-EEM) -3,4 cm ±,.5-3,8 cm ±,4-7,6cm ±,4

35 RIO~NA: C-HDL a los 2 años PACIENTES QUE HAN COMPLETADO EL TRATAMIENTO 3 C-HDL (% cambio) ,5% 15,6% 13,8% LOCF Semanas ITT, LOCF: R 5 mg frente a placebo: ns R 2 mg frente a placebo: p<,1 Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg

36 Reducción sistemática del síndrome metabólico a los 2 años UJETOS QUE HAN OMPLETADO EL STUDIO -1-2 Rimonabant 2 mg Rimonabant 2 mg % -34% -5-6 CR=,599 (p<,5) -54% -57% CR=,483 (p<,5) Van Gaal L.,. Presentado en el congreso de ACC, marzo 25, presentación 41-13,

37 Seguridad y tolerabilidad de rimonabant

38 eguridad en los estudios RIO combinados Resumen global de pacientes con 1 reacción adversa Año 1 Año 2 Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg Rimonabant 5 mg Rimonabant 2 mg (n=162) (n=252) (n=253) (n=466) (n=663) (n=688) Sujetos con cualquier reac. adversa 81,8% 82,9% 86,% 77,% 74,4% 76,7% Sujetos con cualquier reac. adversa grave* 4,2% 5,4% 5,9% 5,4% 4,7% 4,5% Abandonos por causa de una reac. adversa 7,2% 8,8% 13,8% 4,7% 4,5% 4,7% * Incluye todas las muertes ocurridas en los cuatro estudios RIO :

39 RIO-Lipids: Reacciones adversas > 5% con Rimonabant n=342 5 mg 2 mg 5 mg n=345 Rimonabant n=346 % % % Cualquier tipo cualquier reac. 81, Nasofaringitis Cefalea Náuseas Mareos Gripe Infección de vías resp. altas Ansiedad Dolor de espalda Diarrea Gastroenteritis Insomnio Artralgia 21,6 15,8 3,2 6,7 5,3 9,9 3,8 1,2 4,1 6,4 2,6 9,6 26,4 15,4 7,2 8,4 6,1 8,7 2,9 9,6 6,4 4,3 4,1 7, 19,4 15,3 12,7 1,4 9,5 8,7 8,7 7,2 7,2 6,6 6,4 5,5

40 Conclusiones Rimonabant 2mg Reducciones del perímetro de la cintura y del peso. Niveles mayores de C-HDL C y menores de TG. Mejora de la HbA1c y RI-HOMA. Disminución % de pacientes con Síndrome Metabólico. Mejor perfil de partículas LDL pequeñas y densas Menores niveles de PCR Mayores niveles de adiponectina Efecto independiente del peso sobre parámetros metabólicos La eficacia alcanzada al año, mantenida durante el 2º Bien tolerado hasta 2 años

41 Rimonabant regula múltiples factores de riesgo cardiometabólicos Factores de riesgo clásicos Factores de riesgo emergentes LDL HTA Resistencia Insulina PCR TNFα IL-6 Obesidad Tabaco abdominal HDLc DM 2 Glu TG RIMONABANT ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Grundy S, 25; Eckel RH, 25; Di Marzo V, 25

42 Rimonabant, el primer bloqueante selectivo de los receptores CB1, ofrece un nuevo abordaje para reducir múltiples factores de riesgo cardiometabólico en una población con alto riesgo cardiovascular