INFECCIÓN PULMONAR POR MYCOBACTERIUM SIMIAE. CASO 586

Transcripción

1 INFECCIÓN PULMONAR POR MYCOBACTERIUM SIMIAE. CASO 586 Hombre de 77 años, exfumador, sin alergias conocidas ni factores de riesgo cardiovascular u otros datos de interés. Su padre padeció una pleuritis tuberculosa en su infancia pero no se administró tratamiento a ningún otro miembro familiar. En 2002 se le detectaron, en examen radiológico de tórax rutinario, lesiones en ambos lóbulos superiores sugestivas de tuberculosis residual, aunque nunca fue tratado. En diciembre de 2012 acude a consulta médica por presentar discreta anorexia y pérdida ponderal, disnea, tos y expectoración escasamente productiva. Se le realizó una radiografía de tórax que evidenció empeoramiento radiológico, con extensión de las lesiones y algunos focos exudativos en lóbulos inferiores. En la exploración se observó al paciente delgado, sin adenopatías periféricas, y en la auscultación pulmonar se apreció un murmullo vesicular conservado con algún roncus aislado. La analítica, incluyendo las determinaciones de VIH y marcadores de hepatitis B y C, no mostró hallazgos de interés. La prueba de Mantoux fue negativa. En la tomografía axial computarizada (TAC) torácica se constataron focos exudativos, algunos cavitados, de predominio en lóbulos superiores, compatibles con tuberculosis activa con diseminación broncógena, por lo que se realizó estudio microbiológico de esputo y fibrobroncoscopia. El broncoaspirado no mostró hallazgos directos macroscópicos, pero la citología evidenció inflamación mixta de predominio crónico sin evidencia de malignidad. En la tinción de Ziehl- Neelsen se observaron bacilos ácido alcohol resistentes/línea. Se inició tratamiento antituberculoso estándar con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol, que hubo de retirarse un mes después por hepatitis tóxica, en relación probablemente con isoniazida, con transaminasas en torno a UI/L y bilirrubina total de 4 mg/dl. En el cultivo del broncoaspirado y de esputos se aisló una micobacteria atípica de crecimiento lento no identificada a nivel de especie. No se detectaron otros posibles patógenos. Se prescribió de nuevo tratamiento antituberculoso, tras normalización enzimática y en espera de la tipificación de la micobacteria, con rifampicina, etambutol, estreptomicina y moxifloxacino. En marzo de 2013 los cultivos de las muestras de esputo seguían siendo positivos para una micobacteria no tuberculosa de crecimiento lento que se identificó presuntivamente por métodos convencionales, de acuerdo con la fotocromogenicidad positiva y pruebas bioquímicas (crecimiento a 45ºC negativa, niacina positiva, catalasa positiva, arilsulfatasa negativa, nitratos negativa, ureasa positiva y Tween 80 negativa). La identificación se confirmó por espectrometría de masas (MALDI-TOF) y análisis del polimorfismo de los fragmentos de restricción del gen hsp65 (PRA) mediante PCR-RFLP. En el estudio de sensibilidad a antituberculosos de primera línea (rifampicina, isoniazida, etambutol, estreptomicina y pirazinamida) mediante la técnica MGIT 960 (Becton Dickinson Diagnostic Systems, USA) se detectó resistencia a todos ellos. La sensibilidad a antimicrobianos de segunda línea por microdilución en medio líquido, siguiendo las recomendaciones del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), demostró resistencia a claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, amicacina, cotrimoxazol y tigeciclina, y sensibilidad a linezolid (CMI = 0,50 mg/l). Ante el hallazgo microbiológico se decidió cambiar el tratamiento a rifampicina (600 mg/24 h), etambutol (1.200 mg/24 h) y claritromicina (500 mg/12 h), a pesar de los discordantes resultados del estudio de sensibilidad. Tres meses después, el paciente se encontraba clínicamente bien, con ganancia ponderal, discreta mejoría de los infiltrados y cultivos microbiológicos negativos. Seis meses después, el paciente permanece asintomático y mantiene negativos los cultivos microbiológicos.

2 Figura 1. Lesiones pulmonares en un caso de infección pulmonar por Mycobacterium simiae. Cuál sería el agente etiológico del caso que describimos? Por las características del caso se trata, sin duda, de Mycobacterium simiae. Es la única especie entre las micobacterias no tuberculosas de crecimiento lento que puede dar positiva la prueba de la niacina. Se clasifica filogenéticamente en el mismo grupo que otras micobacterias como M. triplex, M. genavense, M. heidelbergense y M. lentiflavum. Es de crecimiento lento y origina colonias lisas, débilmente fotocromógenas después de exposición prolongada a la luz. Su temperatura óptima de crecimiento es 37ºC pero puede crecer en un rango de temperatura de 20-40ºC. Posee unas características bioquímicas específicas que la diferencian de otras micobacterias de crecimiento lento fotocromógenas, pero comparte muchas de ellas con M. asiaticum, M. intermedium, M. kansasii y, sobre todo, con M. habana que está estrechamente relacionada con el serotipo 1 de M. simiae. Por las características de cultivo y bioquímicas y por seroaglutinación, las cepas de M. simiae se pueden clasificar en dos subespecies: las del serotipo 1 producen ureasa pero son variables en la producción de nicotinamidasa y pirazinamidasa, mientras que las del serotipo 2 solamente producen ureasa. Cuáles son las características epidemiológicas de esta especie? M. simiae fue descrita en 1965 como una nueva micobacteria aislada de monos salvajes de las especies Macacus rhesus y Cercopithecus ethiops, importados a Hungría desde India. Posteriormente, en los años 80 se describieron los primeros aislamientos de infecciones en humanos. En un principio se localizó en tres áreas geográficas principales: Israel, Cuba y el suroeste de los Estados Unidos, principalmente Texas, Arizona y Nuevo Méjico. Sin embargo, con el transcurso de los años se ha descrito en varios países del mundo incluida España.

3 M. simiae se encuentra en el ambiente y se ha aislado a partir de animales domésticos y salvajes y de diversas fuentes ambientales como suelo, musgo, leche, alimentos y, sobre todo, del agua, incluso del agua de consumo público en brotes de pseudoinfección nosocomial. Actualmente se considera patógeno oportunista para animales y humanos, y en los últimos años se ha registrado un incremento en la frecuencia de aislamientos clínicos. Figura 2. Colonias de Mycobacterium simiae en medio de Löwenstein-Jensen.

4 Figura 3. Aspecto de Mycobacterium simiae al microscopio con la tinción de Ziehl-Neelsen. Qué interés clínico y qué tipo de infecciones origina esta micobacteria? M. simiae se ha asociado raramente a infecciones humanas, posiblemente por su limitada patogenicidad. Su hábitat natural y el mecanismo de transmisión a animales y seres humanos no están aún claramente establecidos, se sugiere que, al igual que otras micobacterias no tuberculosas, ingresa en el organismo por inhalación de aerosoles o ingestión a partir del agua y otras fuentes ambientales. Puede colonizar el tracto respiratorio y el intestino, donde puede ser erradicado o multiplicarse, dependiendo del estado inmunitario del huésped. Aunque se ha reconocido desde hace tiempo como agente etiológico de micobacteriosis, particularmente en pacientes con factores predisponentes como tuberculosis pulmonar previa, silicosis, fibrosis quística, peritonitis en diálisis peritoneal, tratamiento con corticoides y, sobre todo, inmunodeficiencia, particularmente infección por VIH, su patogenicidad no está clara y aún existe cierta controversia. La mayoría de los casos publicados de infección involucran a pacientes inmunodeprimidos con sida o enfermedad pulmonar subyacente. Se ha descrito en infección pulmonar crónica, infección diseminada en pacientes con sida, osteomielitis, linfadenitis en la edad infantil, lesiones cutáneas y nódulos tras inyección de productos cosméticos, pielonefritis, osteomielitis, peritonitis e infección intraabdominal. La infección pulmonar es la patología más frecuente y suele ocurrir en pacientes con edad avanzada y factores pulmonares predisponentes, mientras que la infección

5 diseminada es poco común y acontece en pacientes jóvenes con sida evolucionado. Es muy difícil valorar la implicación de M. simiae en un proceso infeccioso. Se acepta que un paciente con infección por micobacterias no tuberculosas debe cumplir los siguientes criterios: sintomatología respiratoria, radiografía o tomografía axial computarizada de tórax anormales y aislamiento de la micobacteria en al menos dos muestras respiratorias recolectadas en diferentes días, o bien, que exista compromiso extrapulmonar o multiorgánico y aislamiento de la micobacteria en al menos una muestra de tejido o fluido normalmente estéril. Cómo se identifica esta especie en el laboratorio? M. simiae puede aislarse de diversas muestras clínicas: secreciones respiratorias, sangre, médula ósea, orina, heces, piel y tejidos blandos, adenopatías, hueso y líquido cefalorraquídeo. En la infección pulmonar se aísla del esputo, el lavado broncoalveolar y la biopsia pulmonar. La tinción de Ziehl-Neelsen suele ser negativa en un 80% o más de las muestras, pero la positividad se asocia significativamente con infección. En el cultivo en medio sólido de Löwenstein-Jensen tarda de 2-6 semanas en crecer, pero lo hace en menor tiempo en el medio líquido Middlebrook 7H9. En muestras sanguíneas se aísla directamente de los frascos de hemocultivo para micobacterias. La identificación de M. simiae mediante métodos convencionales puede ser muy dificultosa y conducir a una identificación errónea como M. avium-intracellulare, M. flavescens o M. scrofulaceum. La prueba de la niacina puede ser positiva en algunas cepas, lo que puede llevar a confusión con M. tuberculosis, sobre todo en las colonias de pocos días de crecimiento que aún no han pigmentado. En medio sólido crece formando colonias lisas, de color crema, amarillas tras exposición prolongada a la luz (fotocromógenas). Algunas cepas pueden crecer a 42ºC. No hidroliza el Tween 80; no produce nitratoreductasa, arilsulfatasa ni fosfatasa; produce catalasa a 68ºC, ureasa, nicotinamidasa, pirazinamidasa, alfa-esterasa y beta-esterasa. Para posibilitar la correcta identificación se ha recurrido al análisis del patrón de ácidos grasos por cromatografía en capa fina y cromatografía gas-líquido de alta resolución (HPLC) con buenos resultados, pero esta técnica no diferencia algunas especies relacionadas que presentan el mismo patrón lipídico, como son M. genavense, M. lentiflavum y M. triplex. Las técnicas de secuenciación genética son indispensables para caracterizar taxonómicamente M. simiae. La identificación por secuenciación de los genes que codifican el ARN ribosomal 16S y la proteína de shock térmico de 65 KDa (hsp65) es la recomendada; el análisis de los productos de amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y el análisis de los fragmentos de restricción (PRA) de un segmento del gen hsp65 permite llegar a diferenciar M. simiae de otras especies relacionadas filogenéticamente. Cómo se comporta frente a los antimicrobianos? En M. simiae se ha descrito resistencia in vitro a los antituberculosos de primera línea (estreptomicina, isonazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida) y a rifabutina y capreomicina; y algún grado de sensibilidad a etionamida, protionamida, clofazimida, cicloserina, amicacina, cotrimoxazol, claritromicina y ciprofloxacino. Hay pocos datos sobre el tratamiento efectivo de las infecciones por esta especie. Los

6 nuevos macrólidos, las fluoroquinolonas, etambutol, clofazimina y aminoglucósidos constituyen la base del tratamiento. Algunas cepas son sensibles in vitro a cotrimoxazol y linezolid, por lo que pueden utilizarse también para el tratamiento combinado, así como telitromicina, quinupristina y dalfopristina. Se han recomendado regímenes terapéuticos similares a los empleados para el complejo M. avium (claritrominica, etambutol y rifabutina), ya que el tratamiento adecuado aún está por definir. Probablemente debe modificarse de acuerdo con los resultados del estudio de sensibilidad de cada aislamiento, pero debe basarse en el empleo de claritromicina ya que la experiencia clínica ha comprobado su efectividad, nunca en monoterapia sino asociada a otros antimicrobianos como etambutol y una fluoroquinolona, sobre todo la más reciente, moxifloxacino, que parece tener actividad incluso frente a las cepas resistentes a ciprofloxacino. La eficacia del tratamiento suele ser limitada. Bibliografía Weiszfeiler JG, Karasseva V, Karczag E. Mycobacterium simiae and related mycobacteria. Rev Infect Dis. 1981; 3: Maoz C, Shitrit D, Samra Z, et al. Pulmonary Mycobacterium simiae infection: comparison with pulmonary tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27: Caso descrito y discutido por: Pedro García Martos, Fátima Galán Sánches y Lidia García Agudo Unidad Clínica de Gestión de Microbiología Hospital Puerta del Mar Cádiz Correo electrónico: pedromartos@hotmail.com Palabras Clave: Infección pulmonar, Mycobacterium simiae.