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1 COMENTARIOS Con fundamento en el numeral de la Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de agosto y hasta el 30 de septiembre de 2018, lo analicen, evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM, sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código postal 06500, Ciudad de México. Fax: Correo electrónico: consultas@farmacopea.org.mx. DATOS DEL PROMOVENTE Nombre: Institución o empresa: Teléfono: Cargo: Dirección: Correo electrónico: EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO Dice Debe decir Justificación* ANTIINFLUENZA DE VIRUS COMPLETOS, FRACCIONADOS Y SUBUNIDADES, VACUNA Es una suspensión de virus tipo A o tipo B, o una mezcla de ambos, los cuales se han producido de manera individual en huevos embrionados de gallina o en cultivos celulares. Existen cuatro tipos de vacunas: Suspensión de partículas de virus completos inactivados. Suspensión de virus parcial o completamente fraccionados e inactivados. Suspensión de antígenos de hemaglutinina y neuraminidasa. Suspensión de virus inactivado: completo, fraccionado o de subunidades, formulado con adyuvante. ELECCIÓN DE LA CEPA CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 1 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

2 La Organización Mundial de la Salud revisa la situación epidemiológica mundial dos veces al año y si es necesario recomienda nuevas cepas de vacunas. Estas cepas, o cepas relacionadas antigénicamente, son utilizadas en la producción de vacunas. FABRICACIÓN La producción se basa en el sistema lote semilla. La vacuna se produce de no más de un pase de la semilla de trabajo. Los lotes semilla de trabajo representan no más de 15 pases a partir del virus con rearreglo. El número de pases para la preparación del lote de semilla de trabajo, que el fabricante realice a partir del virus con rearreglo que recibe para la producción, será aprobado por la Autoridad Regulatoria Nacional con base a los resultados de las pruebas antigénicas y la secuenciación de la semilla del fabricante o del virus al final de la producción, que demuestren que se mantiene la antigenicidad y la identidad con la cepa de referencia. SUSTRATO PARA LA PROPAGACIÓN DE VIRUS La semilla del virus de influenza que se utilizara en la producción de la vacuna se propaga en huevos embrionados provenientes de parvadas de gallinas libres de gérmenes patógenos específicos (SPF) o en líneas celulares adecuadas. Para la producción, el virus de cada cepa se cultiva en la cavidad alantoidea de huevos embrionados. HUEVOS UTILIZADOS PARA LA PRODUCCIÓN DE SEMILLAS VIRALES. Los huevos utilizados para la producción de las semillas virales provienen de colonias de gallinas controladas, libres de patógenos específicos aviares, como: tuberculosis, infecciones por virus como: viruela, leucosis aviar, retrovirus, enfermedad de Newcastle, laringotraqueitis, encefalomielitis, parainfluenza, retículo endoteliosis, enfermedad de Marek, enfermedad infecciosa bursal y CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 2 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3 otros patógenos como: Haemophilus paragallinarum, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Mycoplasma gallisepticum y Mycoplasmas inoviae. Para las vacunas derivadas de huevo solamente se cosecha el líquido amniótico o alantoideo. HUEVOS UTILIZADOS PARA LA PRODUCCIÓN DE VACUNA Para la producción de la vacuna se utilizan huevos embrionados provenientes de aves de parvadas controladas y monitoreadas por métodos aprobados por la autoridad de salud animal correspondiente. LOTE SEMILLA DE VIRUS Las cepas de virus de influenza utilizadas en la producción estarán identificadas por registros históricos, que incluyan el origen y el manejo subsiguiente. Solamente se utilizarán cepas que han sido aisladas bajo condiciones validadas y se pueden utilizar sustratos como: huevos embrionados, células derivadas de huevos o células de mamífero aprobadas para la producción de vacunas. Cuando se utilicen cepas con rearreglos genéticos, se demostrará la ausencia de cambios antigénicos con pruebas de inhibición de la hemaglutinación utilizando anticuerpos para dichas cepas, así como para el virus silvestre. Los sustratos celulares utilizados en la transfección para preparar las cepas con rearreglos estarán aprobados para la producción de vacunas humanas. La hemaglutinina y la neuraminidasa serán identificadas por pruebas adecuadas que permitan detectar las variaciones biológicas así como de contaminación cruzada durante la manipulación. Las semillas virales utilizadas para producción cumplirán con las siguientes pruebas: ESTERILIDAD. MGA 0381.Cumple los requisitos. MICOPLASMA. MPB Cumple los requisitos. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 3 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

4 AGENTES ADVENTICIOS. MPB Las semillas virales estarán libres de agentes adventicios. La estrategia para asegurar la ausencia de agentes adventicios en el producto final es una combinación entre la validación del proceso de producción para demostrar que se eliminan y/o inactivan agentes adventicios y pruebas al lote semilla viral. Esto será particularmente aplicable para las vacunas fabricadas en huevos embrionados, Cuando se utilizan cultivos celulares, se evaluará la susceptibilidad de las células para diversos patógenos que pueden estar presentes como contaminantes, por ejemplo: adenovirus, virus sincicial respiratorio, coronavirus, rinovirus, etc. BANCOS CELULARES Si se utiliza una línea celular para producir la vacuna se basará en un sistema de banco celular, estableciendo el número máximo de pases permitido. Los bancos celulares se caracterizan: bioquímica, inmunológica y citogenéticamente. En la producción no utilizar penicilina ni otros betalactámicos. El suero fetal de origen bovino y la tripsina utilizada estarán libres de contaminación bacteriana, micoplasmas, hongos y virus. No utilizar suero de origen humano para la producción. PRODUCCIÓN DE VIRUS MONOVALENTE COSECHAS INDIVIDUALES. Se puede adicionar al inoculo un agente antimicrobiano. Para vacunas producidas en huevos embrionados, después del periodo de incubación a temperatura controlada, se cosechan los líquidos amnióticos alantoideos. Para vacunas derivadas de células de mamífero, cada cepa viral crecerá en las células aprobadas para producción. Las cosechas individuales de la misma cepa viral y del mismo sustrato utilizado para producción pueden combinarse para obtener la mezcla de virus monovalente. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 4 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

5 INACTIVACIÓN DE MEZCLAS DE VIRUS MONOVALENTE Antes de iniciar la inactivación, evaluar las mezclas de virus monovalente para determinar contaminación bacteriana y por hongos. Los límites de biocarga serán aprobados, para limitar la posibilidad de contaminación del virus monovalente. La mezcla de virus monovalente se inactiva lo antes posible después de la preparación. La temperatura y tiempo de almacenamiento serán validados con respecto a los límites microbianos de la mezcla y la calidad de los antígenos de hemaglutinina y neuraminidasa. El virus es inactivado por un método que ha demostrado ser consistentemente efectivo, por parte del fabricante en tres lotes consecutivos; y así mismo anualmente para cada nueva cepa a utilizar en la producción de vacuna. El proceso de inactivación será capaz de inactivar los virus de la leucocitosis aviar y micoplasmas, además de inactivar el virus de la influenza sin afectar su antigenicidad, el proceso no causará alteraciones mayores en los antígenos de hemaglutinina y neuraminidasa. Si la mezcla de virus monovalente es almacenada después de la inactivación, la temperatura y el tiempo de almacenamiento serán validados, la temperatura usual de almacenamiento es de 5 ± 3 C. Si se utiliza solución de formaldehido para la inactivación, la concentración por volumen no excederá de 0.2 g/l, en cualquier momento durante la inactivación. Si se utiliza betapropiolactona la concentración no excederá de 0.1 % (v/v) en cualquier momento durante la inactivación. Antes o después del proceso de inactivación, la mezcla de virus monovalente cosechada es concentrada y purificada por ultracentrifugación u otro método disponible, el objetivo es separar el virus en componentes o subunidades. Los procesos de concentración y CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 5 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

6 purificación del virus se realizan bajo condiciones que permitan preservar las propiedades antigénicas. El granel monovalente purificado consistirá principalmente de los antígenos de hemaglutinina y neuraminidasa. PRUEBAS A LOS CONTROLES CELULARES. MPB Para preparar los controles celulares se utilizará una muestra equivalente a por lo menos 500 ml de la suspensión celular, a la concentración utilizada para la producción de cultivos para la producción de vacuna. Estos controles celulares se incubarán por lo menos 2 semanas y serán evaluados para la presencia de cambios citopáticos. Para que la prueba sea válida, no más del 20 % de los controles celulares pueden descartarse por razones no específicas. PRUEBAS PARA VIRUS HEMADSORBENTES. MPB Al final del periodo de observación, o al momento que el virus es cosechado de los cultivos de producción, por lo menos el 25 % de los controles celulares serán evaluados para determinar la presencia de virus hemadsorbentes utilizando eritrocitos de cobayo en medio libre de iones calcio y magnesio. PRUEBAS A LOS SOBRENADANTES (Para vacunas producidas en cultivos celulares). MPB 1300.Una muestra de por lo menos 10 ml de la mezcla de los sobrenadantes de los controles celulares colectados al final del periodo de observación se probará en el mismo sustrato celular, pero no en el mismo lote utilizado en la producción. Muestras adicionales se probarán en células de origen humano y de mono; y se incubarán entre 35 y 37 C durante un periodo de por lo menos dos semanas. CONTROL DE LA MEZCLA DE VIRUS MONOVALENTE Demostrar que el granel monovalente purificado e inactivado no contiene virus viable de la influenza, las pruebas de control se realizarán en huevos embrionados CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 6 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

7 para vacunas producidas en este sustrato; y en células de mamífero, cuando éstas son utilizadas para la producción. IDENTIDAD. MPB Confirmar la especificidad antigénica por una técnica de inmunodifusión o inhibición de la hemaglutinación utilizando sueros inmunes específicos. En vacunas fraccionadas y de subunidades, la prueba de identidad puede realizarse antes del fraccionamiento viral. ESTERILIDAD. MGA 0381.Cumple los requisitos. FRACCIONAMIENTO VIRAL. En las mezclas monovalentes para producir vacunas constituidas principalmente de partículas virales fraccionadas, se demostrará que este proceso ha sido efectivo, para lo cual se prueban las tres primeras muestras de mezclas monovalentes para cada cepa de vacuna. VIRUS RESIDUAL INFECCIOSO. Inocular 0.2 ml del granel monovalente purificado sin diluir, una dilución 1:10 y 1:100, en la cavidad alantoidea de cada uno de 10 huevos embrionados (10 huevos embrionados en cada grupo), incubar los huevos entre 33 y 37 C durante 3 días, al menos 8 de 10 huevos embrionados sobrevivirán en cada nivel de dosis inoculado. Cosechar 0.5 ml de líquido alantoideo de cada huevo embrionado sobreviviente, el fluido cosechado de cada grupo es mezclado y 0.2 ml de cada una de las tres mezclas es inoculado sin diluir en un grupo de 10 huevos embrionados, incubar entre 33 y 37 C durante 3 días, al menos 8 de los 10 huevos embrionados inoculados en cada grupo sobrevivirán, cosechar 0.1 ml de líquido alantoideo de cada huevo embrionado sobreviviente y examinar cada cosecha individual por prueba de hemaglutinación. La actividad de la hemaglutinina no será detectada en estos nuevos grupos de huevos, si se encuentra actividad de la hemaglutinina en alguna cosecha de líquido alantoideo, llevar a cabo más pases en CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 7 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

8 huevos embrionados y evaluar con prueba de hemaglutinación. No existirá hemaglutinación. HEMAGLUTININA. MPB Determinar el contenido de antígeno de hemaglutinina por el método de inmunodifusión radial simple, por comparación con la preparación de referencia del antígeno de hemaglutinina. PRESENCIA DE NEURAMINIDASA. La presencia y tipo del antígeno de neuraminidasa es confirmado por un método enzimático o inmunológico en los primeros tres lotes de mezclas de cosechas monovalentes para cada lote semilla de trabajo. ANTÍGENOS DE SUPERFICIE. En vacunas de subunidades, la pureza de las mezclas monovalentes se determina por electroforesis en gel de poliacrilamida. Sólo hemaglutinina y neuraminidasa estarán presentes. PUREZA. MPB La pureza del granel monovalente purificado para la preparación de vacuna de subunidades es evaluada por electroforesis en gel de poliacrilamida o por otra técnica disponible, los antígenos que estarán presentes son la neuraminidasa y la hemaglutinina. PUREZA DE LAS VACUNAS DERIVADAS DE CÉLULAS. MPB Cumple los requisitos. AGENTES ADVENTICIOS. MPB Según corresponda, vacunas derivadas de huevo o vacunas derivadas de células. Cumple los requisitos. PROPORCIÓN DE HEMAGLUTININA: PROTEÍNAS TOTALES. Monitorear para evaluar la consistencia de la pureza de las mezclas de virus monovalente derivadas de cultivos de células de mamífero. ADN CELULAR RESIDUAL. Para vacunas producidas en cultivo celular, el contenido de ADN residual será menor de 10 ng por dosis individual humana. Esta prueba puede omitirse, si se demuestra la validación del proceso. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 8 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

9 AGENTES QUÍMICOS USADOS EN PRODUCCIÓN. La concentración de detergentes, solventes orgánicos, agentes inactivantes y preservativos cumplirán con las especificaciones establecidas por el fabricante con base en los estudios clínicos que demuestren su seguridad y eficacia y aprobadas por la Autoridad Regulatoria Nacional. GRANEL FINAL El granel final se prepara por mezcla y dilución de graneles y se formula (cuando aplique) adicionando preservativos u otras sustancias incluyendo diluyentes. En el caso de vacunas pandémicas sólo pueden contener la cepa viral causante de la pandemia. Sólo se utilizarán graneles que cumplan con los siguientes requisitos: ESTERILIDAD. MGA 0381.Cumple los requisitos. HEMAGLUTININA. MPB Determinar el contenido de antígeno de hemaglutinina por el método de inmunodifusión radial simple, por comparación con la preparación de referencia internacional. PROTEÍNAS. MPB No más de seis veces del contenido total de hemaglutinina de la vacuna, pero no más de 100 g de proteína por cepa de virus y no más del total de 300 g de proteína por dosis individual humana. En caso de que se adicionen estabilizadores proteicos, considerar esta cantidad de proteína. Para vacunas de subunidades, no más de 40 g de proteínas distintas a hemaglutinina por cepa de virus por dosis humana y no más que un total de 120 g de proteínas distintas a hemaglutinina por dosis individual humana. OVOALBÚMINA. Determinar el contenido de ovoalbúmina por un método inmunoquímico validado por el fabricante. No será mayor de 1 g por dosis individual humana. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 9 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

10 ADYUVANTE. MPB En caso de que proceda, la naturaleza y contenido estará comprendido en el rango en que se demostró la eficacia. Si se utiliza otro adyuvante diferente al hidróxido de aluminio, cumplirá con lo especificado en el método validado por el fabricante. PRESERVATIVO. Cuando aplique, determinar la cantidad de preservativo antimicrobiano, por un método químico disponible, el contenido no es menor a la mínima cantidad establecida que es efectiva y no es mayor al 115 % de la cantidad establecida. FORMALDEHIDO LIBRE. MPB Máximo 0.2 g/l. PRODUCTO TERMINADO Cuando las pruebas de: contenido de ovoalbúmina, formaldehido libre residual y proteína total, se han realizado en el granel final, las pruebas pueden omitirse en el producto terminado. DESCRIPCIÓN. Preparación ligeramente blanquecina y opalescente, libre de partículas. IDENTIDAD. MPB Cumple los requisitos. La identidad de la hemaglutinina se determina por una técnica inmunológica como inmunodifusión o inhibición de la hemaglutinación utilizando sueros inmunes específicos. La prueba de potencia puede ser utilizada como prueba de identidad. ESTERILIDAD. MGA Cumple los requisitos. VIRUS RESIDUAL INFECCIOSO. La prueba se realiza en producto sin diluir y como se describe en el granel monovalente. La prueba puede omitirse si se realiza en los graneles monovalentes y a juicio de la Autoridad Regulatoria Nacional. HEMAGLUTININA. MPB 0140 o de acuerdo a la metodología validada por el fabricante. Los límites de confianza (P = 0.95) no son menores del 80 % ni CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 10 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

11 mayores del 125 % del contenido de hemaglutinina estimado. El límite inferior de confianza (P = 0.95) no es menor del 80 % de la cantidad declarada en la etiqueta para cada cepa. PROTEÍNAS. MPB Para vacunas de subunidades no más de 40 g de proteínas distintas a hemaglutinina por cepa de virus por dosis individual humana y no más que un total de 120 g de proteínas distintas a hemaglutinina por dosis individual humana. Para vacunas fraccionadas y de virión completo no más de seis veces del contenido total de hemaglutinina de la vacuna, determinado en el contenido de hemaglutinina, pero no más de 100 g de proteína por cepa de virus por dosis individual humana y no más del total de 300 g de proteína por dosis individual humana. En caso de que se adicionen estabilizadores proteicos, considerar esta cantidad de proteína. PRESERVATIVO. Cuando aplique, determinar la cantidad de preservativo antimicrobiano, por un método químico disponible, el contenido no es menor a la mínima cantidad establecida que es efectiva y no es mayor al 115 % de la cantidad declarada en la etiqueta. FORMALDEHIDO LIBRE. MPB Máximo 0.2 g/l. OVOALBÚMINA. No más de la cantidad que indica la etiqueta, en ningún caso no más de 1 g por dosis individual humana determinada por un método inmunoquímico disponible. Utilizando ovoalbúmina como una preparación de referencia. ENDOTOXINAS BACTERIANAS. MGA Menor de 100 UI por dosis individual humana. VARIACIÓN DE VOLUMEN. MGA Cumple los requisitos. CONSERVACIÓN. Entre 2 y 8 C. No congelar. Proteger de la luz. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 11 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS

12 *Para una mejor comprensión de su solicitud adjunte bibliografía u otros documentos que sustenten sus comentarios. CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM Página 12 de 12 PRODUCTOS BIOLÓGICOS