Estatinas e Inhibidores ECA en Profilaxis de Stroke Dr Claudio Sacks Pinchevsky Universidad de Valparaíso
"Y bien, Doctor, no es cierto que cuando una persona muere durante el sueño, no se entera hasta la mañana siguiente?"
Pueden extrapolarse los datos de profilaxis secundaria coronaria a los pacs con ECV? ATE se relaciona a IS y a MI. Pacs que sufren ACV tienden a repetir eventos cerebrales. Pacs que sufren eventos cardíacos tienden a repetir eventos coronarios.
Diferencias ACV-IM Las causas de ACV son más heterogeneas que las causas de IM. La población de pacientes con ACV es, en promedio, 10 años mayor que la que sufre IM Las hemorragias son complicaciones devastadoras de ACV pero no de IM IM se asocian a DOLOR: Consulta Temprana Anatomía Patológica IM: Hemorragia Intraplaca Movimiento miocárdico? Outcome: Mortalidad v/s Recuperación funcional
Importante Un acv no es un infarto miocárdico en el cerebro
" Estaba usted presente cuando se tomó su foto?"
Factores de riesgo conocidos de ACV Factor RR Reduc riesgo con Tto HTA 4.0(50a)-1.0(90 a) 38% Tabaco 1,8 50% en 1 año Diabetes 1.8 a 6.0 Control HTA riesgo Est Carot A 2.0 50% FANV 2.6 a 4.0 68% warf, 21% AAS Dislipidemia 1.8 CT 240-279 20-30% estatinas en 2.6 CT >280 CHD Goldstein LB, Circulation 2001:103; 163-82
" Fue usted o su hermano menor quien murió en la guerra?"
Inhibidores ECA y stroke En los 80 se demostró la efectividad del control de la HTA en la reducción de riesgo de tener un ACV. Efectos observados: Red. P diast RRR 5 34% 7,5 46% 10 56% MacMahon S et al. Lancet 1990; 335:765-774 Rodgers A et al. Lancet 1998:352:1801-1807
Es necesario demostrar que la baja de la presión reduce el riesgo.
Es la HTA sistólica pura riesgosa? SHEP: Demostró que tanto la presión sistólica aislada como la presión diastólica son factores de riesgo independientes: Perry et al. JAMA 2000;284:466-471. ACV fatales y no fatales: Reducción 36% IM fatales y no fatales : Reducción 27% Perry et al. JAMA 1991;265:3255-3264
Relación entre P art y ACV Rodgers et al: BMJ.1996;313:147
" A que distancia estaban uno del otro los vehículos en el momento de la colisión?"
En los 90 y 2000 Se observó que la reducción del riesgo obtenida se evidenciaba también en rangos de normotensión. Los efectos obtenidos con iecason mayores a los observados al comparar su efecto con otros antihipertensivos de igual efectividad y potencia
Se asumió que los ieca y los inhibidores del receptor de angiotensina tienen un efecto distinto al provocado sólo por la reducción en la presión arterial.
Angiotensina, Prot G asociadas AT 1: Media vasoconstricción, prolif vascular e inflamación: Efecto Deletéreo AT 2: Media vasodilatación, promueve apoptosis e inhibe proliferación: Efecto Protector Hypertension 2001;37:1388-93 Hypertension 2003;41:50-5
Mecs de acción AngiotensinaII
Fisiopatología de eje RAA Factores genéticos: Altos niveles de ECA de angiotensina podrían aumentar la suceptibilidad a ser hipertenso. Función endotelial: Ang II induce disfunción endotelial e inestabilidad de placas disminuyendo la actividad de NO Estrés Oxidativo: Ang II aumenta la producción de superoxidos, disminuye la SOD, aumenta la oxidación de LDL Balance hemostático: Disminuye agentes fibrinolíticos, aumenta el PAI 1 y factor tisular, baja tpa endógeno
Inflamación: Ang II aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular y de agentes proinflamatorios. Función vascular: Aumentan los niveles de Ca intracelular, aumentan la hipertrofia del músculo liso, aumentan el remodelamiento patológico e incrementan la aterogénesis.
Pregunta: " De modo que la fecha de la concepción (de su bebe) fue el ocho de agosto?" Respuesta: "Si" Pregunta: " Y que estaba usted haciendo en ese momento?"
Inhibidores ECA en Prevención de ACV PROGRESS HOPE LIFE VALUE SCOPE ONTARGET TRANSCEND Perindopril Ramipril Losartan Valsartan Candesartan Telmisartan Telmisartan
PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study) Lancet 2002; 359, 995-1003 6105 pacientes, historia de ACV o TIA en 5 años previos. Perindopril 4 mg y/o Indapamida 2 ó 2.5mg Hipertensos (62%) y Normotensos Seguimiento a 4 años.
PROGRESS
PROGRESS Perindopril redujo el riesgo de ACV mayores o menores, isquémicos o hemorrágicos, tanto en hipertensosos como en normotensos
Preguntas pendientes Pueden extrapolarse los beneficios a la práctica neurológica diaria?. Es sólo la reducción de la presión arterial la responsable del efecto, independientemente de la droga utilizada? Deberíamos empezar a bajar la presión en pacs normotensos con isquemia cerebral, aún en ancianos?.
HOPE (Heart outcomes prevention Evaluation) N Eng J Med 2000; 324:145-53 9297 pacientes de alto riesgo vascular, enf coronaria previa, stroke, EAP o DM + otro F Riesgo. Normotensos: espontáneos o tratados con BB, diuréticos
HOPE Reducción de 32 (16-44)% en RR de stroke. Efecto hipotensor muy débil: 3,8/1.4 mmhg. Después de ajustar por reducción de presión se obtiene una redución de riesgo de 28%.
HOPE Beneficios en toda la escala de Psis y diast. El tratamiento redujo el riesgo de tener ACV en todos los pacientes. Redujo riesgo de infartos y hemorragias Efecto consistente en otros tratamientos
HOPE: Mejora funcional
LIFE(Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension). Lancet 2002;359:995-1003 9193 pacientes, hipertensos primarios Atenolol v/s Losartan Seguimiento a 4,8 años
LIFE Mismo efecto hipotensor ambas drogas 25% (11-37, p=0.001) reducción de RR de stroke para Losartan v/s Atenolol. 13% (2-23) reducción de RR de stroke, MI o muerte (outcome primario). 25% reducción de incidencia de DM
Pregunta: " Dice usted que las escaleras bajaban al sótano?" Respuesta: "Si" Pregunta: " Y esas escaleras, también subían?"
Consideraciones sobre ieca Efecto adicional a drogas antitrombóticas y antiaterogénicas, incluyendo aspirina. Mientras más específico es el mecanismo de acción de un medicamento, más difícil es diferenciar uno de otro, salvo en farmacocinética y potencia. Estudios de consistencia permiten plantear extrapolabilidad de los datos. No existen estudios que comparen el efecto de 2 medicamentos simultáneamente.
Práctica diaria Pacientes afectados por ACV o TIA deberían ponerse en tratamiento antihipertensivo, tanto medicamentoso como no medicamentoso, transcurrido un lapso razonable (aun no definido) desde desde su evento. Debe evitarse la hipotensión en el periodo inmediato a un ACV, pero transcurrido un lapso prudente, debería iniciarse el tratamiento.
Cuánto bajar la presión? Dado que no existe un punto de inflexión conocido en la curva de presión sistólica o diastólica v/s riesgo, podría estimarse que es peligroso tener presión arterial. Recomendación empírica de AHA: <130/85 (120/80 en diabéticos)
Proyecciones ONTARGET: 23400 pacientes con aterotrombosis sintomática coronaria, ACV o EAP. Ramipril v/s Telmisartan v/s ambos. 5.5 años
Pregunta: " Como terminó su primer matrimonio?" Respuesta: "Por muerte" Pregunta: " Y por la muerte de quien terminó?"
Relación Colesterol y ACV No hay dudas de la relación entre dislipidemia y enfermedad coronaria. La relación entre dislipidemia y ACV es menos clara.
Estatinas 4S demostró efectividad de la Simvastatina en pacs coronarios LIPID y CARE demostraron la efectividad de la Pravastatina en la profilaxis secundaria de ACV en pacs coronarios. Reducción de 19 a 32%. ACV end point secundario, pocos casos.
The Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet.2002; 360: 7-22 20.536 pacientes alto riesgo Simvastatina, 40 mg/día Colesterol total mayor a 135 mg/dl.
Efectos de simvastatina en P1
Efectos de simvastatina en P1
HPS: Importante Demostró la efectividad de 40 mg de Simvastatina en prevención de eventos vasculares mayores en población con TIA o ACV sin y con enfermedad coronaria, en diabéticos y en portadores de enfermedad arterial periférica, en población añosa y en mujeres. Los beneficios en esta población son independientes de los niveles de lípidos plasmáticos al ingreso al estudio. La reducción de los eventos no se asocia a un incremento de la incidencia de hemorragias. El efecto es independiente de otras terapias (HTA, aspirina, cardioprotectores).
Pregunta: " Su presencia esta mañana es la consecuencia de la citación que envié a su abogado?" Respuesta: "No, así es como me visto cuando voy al trabajo"
Efectos observados Pravastatina 40mg: % Risk reduction 0 10 20 30 40 Total mortality LIPID 22% In patients with MI or unstable angina First MI WOS- COPS 31% In patients with high cholesterol Recurrent MI CARE 24% In post-mi patients with average cholesterol PTCA/ CABG CARE 27% In post-mi patients with average cholesterol Stroke CARE 31% In post-mi patients with average cholesterol Shepherd et al. N Engl J Med 1995;333:1301-1307. The LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. Sacks et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009.
Efectos observados Pravastatina 40 mg % Risk reduction 0 10 20 30 40 Women Elderly ( 65 years) 32%* Diabetics CARE CARE CARE LIPID 25%* Unstable angina patients 29% Mixed hyperlipidaemia LIPID 24% 50 46%* * CHD death, non-fatal MI, CABG, or PTCA CHD death and non-fatal MI Lewis et al: J Am Coll Cardiol 1998;32:140-146; Lewis et al: Ann Intern Med 1998;129:681-689; Goldberg et al: Circulation 1998;98:2513-2519; The LIPID Study Group: N Engl J Med 1998;339:1349-1357
Pregunta: " Esta usted cualificado para proporcionar una muestra de orina?" Respuesta: "Lo he estado desde mi más tierna infancia."
Pravastatin vs Atorvastatin: Effects on Lipids TG TC LDL HDL-C Atorvastatin 80 mg 42% 54% 0.1% 25% Pravastatin 40 mg 24% 34% +6.2% 10% Results of The CURVES Study, a muliticentre, open-label, 8-week study to evaluate the comparative dose efficacy of the HMG-CoA reductase inhibitors. Jones P et al. Am J Cardiol 1998;81:582-87.
PROVE IT: PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) Study Chairman: Eugene Braunwald, MD Distinguished Hersey Professor of Medicine and Faculty Dean for Academic Programs Harvard Medical School Principal Investigator: Christopher Cannon, MD Associate Physician, Cardiovascular Division Brigham and Women s Hospital Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School
PROVE IT: PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) Primary objectives: To demonstrate clinical equivalence of pravastatin and atorvastatin in reducing major cardiovascular events in patients with ACS and To demonstrate the superiority of the antimicrobial agent gatifloxacin compared with placebo in reducing major cardiovascular events in patients with ACS
PROVE IT: Study Design Double-blind, randomized trial in 4,000 patients with ACS <10 days and total cholesterol <240 mg/dl Standard medical therapy Pravastatin 40 mg qhs Atorvastatin 80 mg qhs Gatifloxacin Placebo Gatifloxacin Placebo Follow-up visit 30 days Average follow-up 2 years
PROVE IT: Endpoints Primary endpoint: Death MI stroke rehospitalisation for unstable angina revascularisation Secondary endpoints: Lipids Inflammatory markers Antichlamydial antibodies
Sample Size Pravastatin atorvastatin equivalence comparison: 4000 patients (2000 patients per arm) Assuming a 22% event rate at 2 years in both arms One-sided alpha = 0.05 87% power 925 events Non-inferiority Risk Ratio = 1.17 Equivalence declared only if two regimens are within an absolute event rate of 1.2% (eg 22% for pravastatin vs 23.2% for atorvastatin)
PROVE IT
Pregunta: " Le dispararon en medio del follón?" Respuesta: "No, me dispararon entre el follón y el ombligo."
Explicaciones posibles No existe relación Medición de parámetro inadecuado (colesterol total, colesterol total/hdl, LDL, LDL ox, etc) End point: Stroke total, incluyendo isquémicos y hemorrágicos Estudios en población coronaria
Pregunta: "Doctor, antes de realizar la autopsia, Verificó si había pulso?" Respuesta: "No" Pregunta: " Verificó la presión sanguínea?" Respuesta: "No" Pregunta: " Verificó si había respiración?" Respuesta: "No" Pregunta: "Entonces, Es posible que el paciente estuviera vivo cuando usted comenzó la autopsia?" Respuesta: "No" Pregunta: " Cómo puede usted estar tan seguro, Doctor?" Respuesta: "Porque su cerebro estaba sobre mi mesa, en un tarro" Pregunta: "Pero podría, no obstante, haber estado aún vivo el paciente?" Respuesta: "Es posible que hubiera estado vivo y ejerciendo de abogado en alguna parte."