Cáncer de mama metastásico Manejo sistémico

Cáncer de mama metastásico Manejo sistémico DRA. GABRIELA ALAMILLA GARCÍA COORDINA: DR. RODRIGO ESPINOSA

Temario INTRODUCCIÓN Qué pacientes se benefician del tratamiento? Cuál es el mejor manejo sistémico? QUIMIOTERAPIA Monoterapia vs Poliquimioterapia Cuál es el régimen óptimo? ANTRACICLINAS TAXANOS COMBINACIONES SEGUNDAS LINEAS TERAPIAS BLANCO TRIPLE NEGATIVO a futuro CONCLUSIONES

Epidemiología INCIDENCIA 1 millón 677 casos MORTALIDAD: 521,817 GLOBOCAN, 2012

Epidemiologia EUA <10% EC IV Países en desarrollo: 50-70% ELA y M+ SGm: 2-4 años 20-30% recurrencia de la enfermedad 10-15% desarrollaran metástasis en 3 años JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010 NATURE REVIEWS 2005; VOL 5: 591-602 THE ONCOLOGIST 2005;10(SUPPL 3):20 29

INCAN 4% 15% 14% ESTADIFICACIÓN CLÍNICA 2007-2012 19.3% 2% 11% 16% 18.5% EC 0 EC I EC IIA EC IIB EC IIIA EC IIIB EC IIIC EC IV CLÍNICA TUMORES MAMARIOS, PROGRAMA DE GASTOS CATASTRÓFICOS, INCAN 2014

Cáncer de mama metastásico Es una enfermedad heterogénea Incurable, pero tratable Amplia variedad de tratamientos Objetivos del tratamiento difieren de acuerdo a cada paciente Controversial en su manejo Manejo multidisciplinario EJC SUPPLEMENT 9, NO. 2 (2011) 11-15 ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1 18, 2014

Porcentaje Sitios de metástasis NATURE REVIEWS CANCER 5, 591-602 (AUGUST 2005)

Subtipos moleculares BREAST CANCER (2012) 19: 200-205

Incidencia de metástasis Evolución de acuerdo a subtipos moleculares n=3726 (1986-1992) Seguimiento: 14.8 años Tiempo desde el diagnóstico (años) JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010

SITIOS DE METASTASIS SUBTIPO SNC (%) HÍGADO (%) PULMÓN (%) ÓSEO (%) GANGLIOS LINFÁTICOS (%) PLEURA/PERITONEO (%) Luminal A 2.2 7.9 6.7 18.7 4.5 7.8 Luminal B 4.7 13.8 13.4 30.4 9.6 14.7 Luminal B Her2 + 7.9 21.3 17.7 30.9 10.5 16 Her2 + 14.3 23.3 24.1 30.1 13 16.2 Basal like 10.9 9.3 18.5 16.6 17.2 12.8 TN No basal 7.2 10.7 12.5 15.1 12.3 9.2 p <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010

GENERALIDADES Recurrencia de acuerdo a RH RH + (n=199) RH (n=112) Tasa de recurrencia >5 años (23.6%) Tasa de recurrencia >5 años (7.1%) BREAST CANCER (2012) 19: 200-205

Quién se beneficia del tratamiento? Factor pronóstico Favorable Desvaforable Reto terapéutico Evaluar factores de riesgo y pronósticos Toxicidad Preferencias del paciente. Estado funcional Bueno Pobre Numero de metástasis Óseo, tejidos blandos Visceral, SNC Sitios de mets Pocas Múltiples RH Positivo Negativo Estado de Her2/neu Negativo Positivo PLE >2 años < 2 año s Terapia adyuvante previa Terapia paliativa previa NO SI NO SI HEMATOL ONCOL CLIN N AM 21 (2007) 257 272 ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771 1785, 2009

Objetivos Paliación de síntomas Mejorar la supervivencia global Mantener calidad de vida Prolongar tiempo a la progresión Respuesta al tratamiento THE ONCOLOGIST 2005; 10 (SUPPL 3): 20-29

Manejo óptimo BAJO EVALUACIÓN DEL RIESGO MODERADO / ALTO SI Presencia de RH NO NO Sobre-expresión de HER-2 Neu SI >2 años Periodo libre de enfermedad <2 años Limitada Numero de metástasis Extensa Tejidos blandos y hueso Sitio de metástasis Visceral NO Involucro de órganos vitales SI HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA THE ONCOLOGIST 2004, 9: 617-632

Crisis visceral Una disfunción orgánica grave según la evaluación de signos, síntomas y estudios de laboratorio, así como la rápida progresión de la enfermedad. No implica únicamente la presencia de metástasis viscerales, pero si un importante compromiso visceral, llevando a la indicación clínica de una terapia más rápida y eficaz, sobre todo si a la progresión probablemente no será posible otra opción de tratamiento. ESO-ESMO 2ND INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES FOR ADVANCED BREAST CANCER ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1 18, 2014

Manejo óptimo SISTÉMICO ER + y/o RP PLE prolongado HT TRASTUZUMAB / TERAPIA ANTI HER2 HER 2 NEU + METÁSTASIS ÓSEAS QT ER - y/o RP PLE corto Rápida progresión Visceral Terapia endocrina refractaria BISFOSFONATOS / DENOSUMAB BREAST CANCER RESEARCH 2007, 9(SUPPL 1):S20

Quimioterapia

Cual es el mejor tratamiento NEJM

Monodroga vs Poliquimioterapia RESPUESTAS GLOBABLES CON MONOTERAPIA Fármaco 1ª línea (%) 2ª línea (%) Adriamicina 40-50 32-36 Epirrubicina 52-68 25-35 Paclitaxel 29-63 19-57 Docetaxel 47-65 39-58 Capecitabine 20-30 20-27 Gemcitabine 23-37 13-41 Vinorelbine 40-44 17-36 BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT (2005) 89 :S9-S15

Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer Estudio Esquema Número pacientes Mediana TR (%) Mediana FT (m) SV (m) Sledge et al. Paclitaxel Doxorrubicina Doxo + TXL 229 224 230 34 36 47 6 5.8 8 22.2 18.9 22 Cresta et al. Docet Doxo Doxo Docet Doxo + Docet 42 39 42 52 61 63 7.8 7.6 8.3 34 (SLP) Conte et al. Epi Pacli Epi + Pacli 94 108 58 59 10.8 11 (SLP) 26 20 Alba et al. Doxo Docet Doxo + Docet 54 54 61 51 10.5 9.2 22.3 21.8 THE ONCOLOGIST 2005, 10:20-29

Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Carrick S, Parker S, et al. Meta-analisis 43 estudios N: 9742 55% recibian Tx por 1ª vez SG N:7147 HR: 0.88 a favor de la combinación IC: 0.83-0.93 P: <0.00001 Taxano vs combinación N: 2646 HR: 0.82 a favor de la combinación IC: 0.75-0.89 P: <0.00001 Antraciclina vs combinación N:2985 HR: 0.94 sin diferencia IC: 0.86-1.02 P: <0.15 SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.

Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Carrick S, Parker S, et al. Tiempo a la progresión N:6501 HR: 0.78 a favor de la combinación IC: 0.74-0.82 P: <0.00001 Taxano vs combinación N: 2302 HR: 0.72 a favor de la combinación IC: 0.67-0.79 P: <0.00001 Antraciclina vs combinación N:2352 HR: 0.82 a favor de la combinación IC: 0.75-0.89 P: <0.00001 SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.

Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Carrick S, Parker S, et al. Tasa de respuesta N:9044 RR: 1.29 a favor de la combinación IC: 1.14-1.45 P: <0.0001 Taxano vs combinación N: 2578 RR: 1.03 sin diferencia IC: 0.72-1.48 P: 0.87 Antraciclina vs combinación N:3798 RR: 1.19 a favor de la combinación IC: 1.06-1.34 P: 0.003 SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.

Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Carrick S, Parker S, et al. Toxicidad 36 estudios con datos G3/4 Leucopenia: RR: 1.49 en contra de la combinación Alopecia, nausea y vómito y muertes relacionadas al trtatamiento sin diferencia. Conclusiones: Los regímenes de QT combinados muestran ventaja en SG, TR y tiempo a la progresión, a coste de mayor toxicidad. SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.

Secuencia

Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Dear RF, McGeechan K, et al. Meta-analisis SG SLP Tasa de respuesta 12 estudios N: 2317 Objetivo: combinación vs mismos agentes de forma secuencial HR: 1.04 sin diferencia IC: 0.93-1.16 P: 0.45 N: 846 HR: 1.11 en contra de combinación IC: 0.99-1.25 P: 0.8 RR: 1.16 a favor de la combinación IC: 1.06-1.28 P: 0.001 COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.

Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review) Dear RF, McGeechan K, et al. Toxicidad Neutropenia febril mas alta en la combinación RR: 1.32 IC: 1.06-1.65 P: 0.01 Toxicidad Sin diferencia Neutropenia Nausea y vómito Muertes relacionadas al tratamiento Conclusiones: La QT secuencial tiene una ligera ventaja en SLP con menor toxicidad, aunque la tasa de respuesta es mayor con la combinación; sin diferencias en SG COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.

Duración del tratamiento

Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al. Sin evidencia adecuada del número de ciclos de QT Respuesta Tolerancia Preferencias del médico Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados comparando un número fijo de ciclos de QT Vs mantener QT mas allá del número estándar en 1ra línea de tratamiento 11 estudios N: 2,269 Supervivencia global Objetivos: Supervivencia libre de progresión J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011

Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al. Estudio Autor (Año) Régimen de QT Numero de pacientes Meses de seguimiento Numero de ciclos B. corto B. Largo Coates (1987) AC o CFM x3 Vs AC o CMF hasta PE 308 48 3 PE Harris (1990) Mitoxantrona x 4 Vs Mitoxantrona hasta PE 43 18 4 PE Muss (1991) FAC x 6 Vs CMF x12 145 65 6 18 Ejlertsen (1993) FEC x8 Vs FEC x24 359 48 8 18 Gregory (1997) VAC/VEC/MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x6 107 36 6 12 Falkson (1998) Doxorrubicina x 6 Vs CMFPTH hasta PE 195 72 6 PE French Epirrubicin Study Group (2000) FEC x 4 Vs FEC x 12 417 120 4 12 Nooij (2003) CMF x 6 vs CMF hasta PE 204 72 6 PE Gennari (2006) AT/ET 6/8 TXL 8 215 36 6 16 Mayordomo (2009) Ex 3 TXL x3 vs Ex 3 TXL x3 + TXL hasta PE 190 24 6 PE Alba (2010) AT x 6 vs Adria liposomal hasta PE 155 56 6 PE J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011

Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Alessandra Gennari, Martin Stockler, et al. SLP La QT extendida se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de progresión del 36% (HR 0.64; 95% IC, 0.55 a 0.76; p<0.001) SG La duración más larga de la QT fue asociada con una reducción estadísticamente significativa del 9% en el riesgo de muerte (HR 0.91; 95% IC, 0.84 a 0.99; p=0.046) J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011

Manejo con antraciclinas

Antraciclinas Agentes mas efectivos en CMM: Respuestas 30-50% como agentes únicos En combinación aumentan las tasas de respuesta y SLP La mejor combinación con taxanos SIN TX PREVIO: agente único ó en combinación Doxorrubicina (60-75 mg/m2 cada 3 sem ó 20 mg/m2 sem) Epirrubicina (75-100 mg/m2 cada 3 sem ó 20-30 mg/m2 sem) CON TX PREVIO: >12 meses Dosis acumulada Adriamicina: 450 550 mg/m2 Epirrubicina: 800 1000 mg/m2 EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11 15 ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771 1785, 2009

The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastatic breast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines and non-anthracyclines Wei-Wu Chen, Dwan-Ying Chang, et al. Retrospectivo Ene 2001 Dic 2006 CMM (s/tx previo con antraciclinas) n=253 2 líneas de tratamiento QT con antraciclinas N: 109 (43%) QT sin antraciclinas N: 144 (57%) Media de edad fue: 53.5 años 60% RH positivos 48% Her2neu positivo Mediana de seguimiento 30.4 meses Media de líneas de tx 4.2 THE BREAST 22 (2013) 1148-1154

porcentaje porcentaje The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastatic breast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines and non-anthracyclines Wei-Wu Chen, Dwan-Ying Chang, et al. msg: 33.3m Vs 34.2m (p=0.179) meses mtf2: 13.3m Vs 12.7m (p=0.104) meses THE BREAST 22 (2013) 1148-1154

First-Line Chemotherapy for HER-2 Negative Metastatic Breast Cancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment Alessandro Morabito Efectividad de antraciclinas como primer línea de tratamiento en CMM o recurrente en pacientes vírgenes a tratamiento y quienes recibieron adyuvancia 4 Estudios QT Adyuvante SIN QT Adyuvante Con Antraciclinas SIN antraciclinas (CMF mayoría) THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288-1298

First-Line Chemotherapy for HER-2 Negative Metastatic Breast Cancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment Alessandro Morabito Estudio No. px Tx Adyuvante Tipo SG (m) TP (m) TR (%) Kardinal et al. (1988) 425 *Sin QT (379) QT: CMF (32) Melfalan (10) Basada antraciclinas (2) Otros (2) FAC 19.6 17.5 10.6 9.4 59 50 Venturini et al. (1996) 326 *Sin QT (144) QT CMF (143) Basada antraciclinas (39) FEC 21.1* 15.3 15.8 11.4* 8.8 6.6 58* 43 44 Pierga et al (2001) 1430 *Sin QT (992) QT CMF (190) Basada antraciclinas (165) Basada en antraciclinas 26* 19 14* 10 66* 56 Gennari et al (2004) 291 *Sin QT (101) QT CMF (109) Basada antraciclinas (81) ET 27.5 23.8 20.2 12.5 11 10.2 68 63 67 THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288-1298

Manejo con taxanos

Probabilidad (%) Taxanos La mortalidad en las pacientes reclutadas de 1995 a 2001 disminuyo en un 20-30%, coincidiendo con la introducción de los taxanos a los esquemas de QT en CMM SG (análisis retrospectivo) 6 estudios:1983-2001 años EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11 15

Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFP Combination Chemotherapy as Front-Line Therapy in Untreated Metastatic Breast Cancer n: 209 EC IV QT Adyuvante Sin QT Paliativa Paclitaxel 200 mg/m2/21 d Ciclofosfamida 100 mg/m2/d D1-14 Metotrexate: 40 mg/m2 D1 y D8 5FU: 600 mg/m2 D1 y D8 Prednisona 40 mg/m2/d D1-14 J CLIN ONCOL.1999.17:2355-2364

Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFP Combination Chemotherapy as Front-Line Therapy in Untreated Metastatic Breast Cancer SVLP SVG Paclitaxel CMF p RO 29% 35% 0.37 SVLP 5.3 m 6.4 m 0.25 SVG 17.3 m 13.9 m 0.068 RC 2% 6% RP 27% 29% E.A. G3-4 PTX CMF p Neutropenia 67% 73% 0.91 Trombocitopenia 1% 12% 0.0001 Nausea/Vómito 1% 8% 0.003 Mucositis 3% 6% 0.0002 Neuropatía 10% 0% 0.0001 Alopecia 76% 24% 0.0001 J CLIN ONCOL.1999.17:2355-2364

Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, With Trastuzumab for all HER-2 Overexpressors and Random Assignment to Trastuzumab or Not in HER-2 Nonoverexpressors: Final Results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840 (CALGB 9840) N: 735 Objetivo 1 : RO Objetivo 2 : SG, SLP Paclitaxel 80 mg/m2/semanal Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal Paclitaxel 175 mg/m2/3 semana Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal Todos Px Semanal 3 Semanas p OR RR 42% 29% 0.0004 1.75 TPT 9 m 5 m 0.0001 1.43 SVG 24 m 16 m 0.0092 1.28 J CLIN ONCOL.2008.26:1642-1649

Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, (CALGB 9840) *semanal *trisemanal TPT *Trastuzumab *No Trastuzumab TPT HER (-) p: 0.0001 p: 0.28 HER (-) Semanal 3 Semanas p RR 38% 32% 0.28 TPT 7 m 6 m 0.28 SVG 22 m 20 m 0.32 3 semanas Semanal p Neutropenia 15% 9% 0.017 Neutropenia Febril 4% 3% Neuropatia Sensorial 12% 24% Neuropatía Motora 4% 9%

Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review) Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E Revisión sistemática de la literatura 21 estudios, 3643 pacientes Objetivo: comparar esquemas con taxanos vs no taxanos HR / OR (IC 95%) Total de eventos Taxanos Control Sobrevida global HR: 0.91 (0.84-0.98) 1383/1947 1238/1696 P=0.01 Tiempo a la progresión Respuestas globales HR: 0.86 (0.80-0.92) 1560/1861 1405/1606 P=<0.0001 OR: 1.34 (1.18-1.52) 1037/2150 813/1922 P=<0.00001 p TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.

Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review) Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E Estudios de primera línea HR / OR (IC 95%) Taxanos Total de eventos Control p Sobrevida global HR: 0.92 (0.84-1.02 882/1218 723/976 P=0.11 Tiempo a la progresión Respuestas globales HR: 0.99 (0.90-1.09) 1021/1218 860/976 P=0.88 OR: 1.28 (1.10-1.50) 743/1509 574/1278 P=<0.00001 TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.

Antraciclinas & Taxanos

Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al. Estudio Brazo control Brazo taxano No. px Meta-análisis para valorar las ventajas de taxanos en CMM Objetivos: SLP; SG, TR 11 estudios N: 3953 TX COMBINADO PACLITAXEL UKCCCR AB01 AGO EORT 10961 CCEI Pacli BCSG DOCETAXEL TAX 307 TAX 306 Estudio francés CCC P.B. Epi + CFA Epi + CFA Adria + CFA 5FU + Adria + CFA 5FU + Adria + CFA Adria + CFA 5FU + Adria + CFA 5FU + Epi + CFA Epi + Paclitaxel Epi + Paclitaxel Adria + Paclitaxel Adria + Paclitaxel Docetaxel + Adria + CFA Adria + Docetaxel Adria + Docetaxel Epi + Docetaxel 3034 1763 705 516 275 267 1271 484 429 216 142 TX MONODROGA PACLITAXEL ECOG E1193 EORTC 10923 DOCETAXEL TAX 303 Adria Adria Adria Paclitaxel 175 Paclitaxel 200 Docetaxel 100 919 821 490 331 98 98 J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008

Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al. SLP Combinación Monodroga Antrac Taxanos Antrac Taxanos RC 6% 10% 6% 4% Tx combinado HR: 0.92 p: 0.031 Monodroga HR: 1.19 p: 0.011 RP 40% 48% 33% 29% EE 34% 26% 37% 40% PE 13% 7% 16% 20% SLP 6.9 m 7.7 m 7.2 m 5.1 m SG 19.2 m 19.8 m 18.8 m 19.6 m TPT 10.9 m 10.5 m 11.8 m 12.6 m SG SG: HR:0.97 p: 0.34 J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008

Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM-9903) Phase III Study Características de los pacientes Fase III Aleatorizado, multicentrico N: 144 OP: valorar toxicidad OS: TR, SLP, SG. Adriamicina: 75 mg/m2/3 sem 3 ciclos (2) Adriamicina: 50mg/m2 + Docetaxel: 75 mg/m2/3sem 6 ciclos Docetaxel 100 mg/m2/3 sem 3 ciclos (4) Adriamicina previa, reducción: 2 ciclos secuencial 50% concomitante J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593

Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM-9903) Phase III Study A T (n=75) AT (n:69) RC 12% 6% RP 49% 45% RG 61% 51% 0.20 EE 19% 17% PE 17% 19% Duración respuesta 8.7m 7.6m SGm 22.3m 21.8m 0.41 P Toxicidad G3/4 A---T (%) AT (%) p Tox hematológica Anemia Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febril Tox NO hematológica Anorexia Astenia Cardiovascular ICC Constipación Diarrea Fiebre Infección Mucositis Nauseas Neurotoxicidad Vomito 1.3 1.3 10.7 2.6 29.3 1.3 6.7 3 0 1.3 2.7 1.3 1.3 12 8 4.1 8 1.4 2.9 13 1.4 47.8 0 15.9 4 3 5.8 10.1 5.8 7.2 7.2 4.3 4.3 8.7.02.05.05.04 J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593

Antraciclinas + Paclitaxel Referencia N ESQUEMA RG(RC) TTP SG Jassem et al, J Clin Oncol 2001;19:1707-1715 Biganzoli et al, J Clin Oncol 2002;20:3114-3121 Luck et al, Am Soc Clin Oncol 2000;19:73ª AGO Carmichael et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22ª UKCCCR 267 AP FAC 275 AP AC 560 EP EC 705 EP EC 68%(19) 55%(8) 58% 54% 46% 41% 67 56 8.3m 6.2m 5.9m 6.0m 39 sem 33 sem 6.5 6.7 23.3m 18.3m 20.6m 20.5m NA 13.7 13.8

Antraciclinas + Docetaxel Referencia N ESQUEMA RG (RC) TTP SVG Mackey et al, 484 TAC 55%(7) 7.2m 21m Proc AM Soc Clin Oncol FAC 44%(3) 6.7m 22m 2002;21:35a Nabholtz et al, 429 AT 59% (10) 8.6m 22.5m J Clin Oncol AC 47%(7) 7.3m 21.2m 2003;21:968-975 Bontelbal et al, 215 AT 62% 8.1m 22.6m Eur J Cancer Suppl FAC 38% 6.6m 16.1m 2003;1:S202.

Segundas líneas

Monoterapia AGENTE RESPUESTA DOCETAXEL 48% IXABEPILONA 12-48% CAPECITABINA 20-36 % GEMCITABINA 14-37 % VINORELBINE 25-47 % MITOMICINA C 21% CISPLATINO 13% HEMATOL ONCOL CLIN N AM 2007;21:257-272

Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patients with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes: a systematic review Linda J M Oostendorp No hay estándar de tratamiento 22 estudios N: 2046 Evaluar eficacia y seguridad Capecitabine (10) Vinorelbine (9)* Gemcitabina (3) Adriamicina liposomal (1) TPT SVLP SVG RO Capecitabina 3.9 m 4.2 m 13.5 m 57% Vinorelbine 3.6 m 3.8 m 12.6 m 49% Gemcitabina 1.9 m 4.5 m 9.8 m 35% Adriamicina Liposomal 2.9 m 10.4 m 38% LANCET ONCOL 2011; 12: 1053 61

Capecitabine

Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER- 2-negative metastatic breast cancer. O Shaughnessy, Kaufmann M, et al. ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.

Capecitabine monotherapy: review of studies in firstline HER-2-negative metastatic breast cancer. O Shaughnessy, Kaufmann M, et al. Respuestas objetivas 20-25% Enfermedad estable 30-43% SVm: 10-15 meses ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.

Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results Fase III N=501 Tx previo con antraciclinas OP: SLP OS: SG SG 14.5 vs 11.5 m (p=0.0126) Docetaxel 100 mg/m2 c/3 s Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem Capecitabine 1250 mg/m2 c/12 hrs D1-14 c/3 sem SLP 6.1 vs 4.2 m (p=0.0001) J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002

Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results Respuestas objetivas Conclusión: Capecitabine + docetaxel ofrece beneficio en : SG, SLP y RO Perfil de toxicidad manejable Una buena opción en pacientes tratados previamente con antraciclinas J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002

Capecitabine + Taxanos ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVG O Shaughnessy J Clin Oncol 2002;20:2812-2823 256 Xel: 1,250 mg + DTX 75m c/3 sem DTX: 100mg/m2 c/3sem 42% 30% 6.1m 4.2m P=0.016 14.5m 11.5m P=0.001 Beslija S et al Eur J Cancer Suppl 2005;3:118 (abst407) 100 DTX: 100 mg/m2sc progresión Xel 1.250g c/3 sem Xel 1.250 g + DTX: 100mg/m2 c/3 sem 40% 68% 7.7m 9.3 m P=0.001 19m 22m P=0.006 Soto et al, J Clin Oncol 2006; 24 (suppl) Abst 570 345 Xel. 1.250 g progresión DTX: 100mg/m2 ó PTX: 175 mg/m2 46% SIMILAR 9 M SIMILAR 24 M Xel 850 mg + DTX: 75 mg/m2 Xel: 850 mg + PTX: 175 mg/m2 65% 74%

Gemcitabine

Gemcitabina En primera línea: RO 25-30% En esquemas combinados (2a línea después de taxanos) Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48% Duración de respuesta: 4.8m PROC AM SOC CLIN ONCOL 2003;22:7

Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment Fase III Aleatorizado 1:1 N: 529 OP: SG OS: TP (tiempo a la progresión), TR, DR, SLP, Toxicidad Hasta PE, toxicidad inaceptable o decisión del paciente. Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s n: 263 Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s Gemcitabina 1250 mg/m2 D1 y 8 c/3s n: 226 J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008

Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment Gemcitabine/Paclitaxel (n:266) Paclitaxel (n:263) N % N % Respuesta completa 21 7.9 12 46 Respuesta parcial 89 33.5 57 21.7 Tasa de respuesta 110 41.4 69 26.2 IC 95% 35.4-47.3 20.9-31.6 p 0.0002 Conclusión: La combinación ofrece beneficio en SG, SLP y respuestas objetivas, con toxicidad manejable Es una opción para pacientes tratadas previamente con antraciclinas J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008

Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With Metastatic Breast Cancer GD CD p Fase III Aleatorizado 1:1 N: 305 6ciclos OP: SLP Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8 Docetaxel: 75 mg/m2 D1 c/3 sem Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8 Capecitabine: 2500 mg/m2 D1-14 RG 32% 32% 0.931 RC 5% 3% RP 27% 29% RG 1º L 43% 29% 0.051 RG 2º L 14% 36% 0.008 Durac Resp 7.75 m 9.07 m 0.047 EE 49% 40% PE 13% 14% J CLIN ONCOL.2009.27:1753-1760

Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With Metastatic Breast Cancer SLP TFT SG p: 0.121 p: 0.059 p: 0.983 J CLIN ONCOL.2009.27:1753-1760

Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial SVLP G/V V p SVLP m 6 m 4 m 0.002 FASE III n: 252 QT Previa: Antraciclinas + Taxanos OP: SLP OS: SG, TR, DR, toxicidad SVG m 15.9 m 16.4 m 0.80 RC 6% 6% NS RP 39% 27% NS EE 35% 32% NS PE 40% 58% 0.022 D. Resp 4.8 m 3.7 m 0.10 Vinorelbine: 30 mg/m2 D1, D8 Gemcitabina: 1200mg/m2S D1, D8 N: 125 Vinorelbine: 30 mg/m2sc D1, D8 N: 127 p: 0.028 Efecto Adverso G3-4 V/G V Neutropenia 47% 28% Anemia 3.5% 3 % Trombocitopenia 4% 1% Alopecia 21% 21% Fatiga 25% 11% Neuropatia 3% 3% Vómito 2% 2% LANCET ONCOL 2007; 8: 219 25

Vinorelbine

Vinorelbine Respuestas Objetivas Pacientes previamente tratados: 47% Pacientes no tratados: 35-53% Prolongación de la supervivencia Combinación con doxorrubicina no es superior que como agente único Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y Capecitabine NEJM

Otros agentes

Ixabepilona

Phase II Study: Ixabepilone Monotherapy in Resistant MBC Análogo de Epotilona B Promueve la polimerización de microtubulos Aprobado como monoterapia para MBC refractario a antraciclinas, taxanos y capecitabine Pacientes elegibles: (N = 126) Con progresión de la enfermedad y haber recibido previamente antraciclinas, taxanos y capecitabine Intervención: Ixabepilone 40 mg/m 2 monoterapia administrada en infusión de 3-hr el D1 cada 3 semanas Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.

Ixabepilone: Efficacy and Safety Outcomes Eficacia (N = 113) OR: 11.5% SD 6 m: 13.3% DOR: 5.7 m PFS: 3.1 m OS: 8.6 m Seguridad (grade 3/4) Neuropatía periferica (14%) Fatiga/astenia (14%) Mialgia (8%) Estomatitis/mucositis (7%) Leucopenia (49%) Neutropenia (54%) Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.

Proportion Not Progressed Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: OS Phase III trial N = 1221 1.0 0.8 Ixabepilone + capecitabine Median OS mos (95% CI) 6.2 (5.6-6.8) 0.6 0.4 Capecitabine 4.4 (4.1-5.4) 0.2 0 0 8 16 24 32 40 Mos SPARANO JA, ET AL. J CLIN ONCOL. 2010;28:3256-3263.

Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: PFS Age Race KPS Mod/Sev liver function at baseline Visceral disease Prior chemo metastatic Anthracycline resist. Taxane resistance HER2 receptor status ER Receptor ER-PR-HER2- Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3256-3263. <50 0.84 (0.68 to 1.04) 0.80 (0.68 to 0.94) 0.82 (0.71 to 0.95) 1.22 (0.63 to 2.38) 0.65 (0.45 to 0.94) <50 White Black Asian Other 70-80 90-100 Positive Other Yes No Yes No Yes No Yes No Positive Other Positive Other Yes No 0.25 5.00 Favors I + C 1.0 Favors C 0.64 (0.29 to 1.42) 0.74 (0.58 to 0.95) 0.83 (0.71 to 0.96) 0.63 (0.39 to 1.01) 0.83 (0.72 to 0.95) 0.82 (0.71 to 0.95) 0.78 (0.59 to 1.03) 0.84 (0.72 to 0.97) 0.64 (0.47 to 0.87) 0.90 (0.70 to 1.16) 0.77 (0.66 to 0.89) 0.85 (0.70 to 1.02) 0.75 (0.63 to 0.91) 0.66 (0.46 to 0.93) 0.84 ( 0.73 to 0.97) 0.96 (0.80 to 1.14) 0.64 (0.53 to 0.78) 0.64 (0.48 to 0.84) 0.86 (0.74 to 1.00)

Capecitabine ± Ixabepilone in Metastatic TNBC: Pooled Analysis Pooled triple negative subgroup from 2 phase III trials* (n = 443) Efficacy Ixa + Cape (n = 191) Cape (n = 208) ORR, % 31 15 CR 3 1 PR 28 14 Median PFS, mos 4.2 1.7 HR (P value) 0.63 (<.0001) Efficacy Ixa + Cape (n = 213) Cape (n = 230) Median OS, mos 10.3 (n = 213) 9.0 (n = 230) HR (P value) 0.87 (.18) *CA 163-046 and CA 163-048. Rugo HS, et al. SABCS 2008. Abstract 3057.

Aleatorización Phase III EMBRACE Trial of Eribulin vs TPC for Heavily Pretreated MBC Criterios de inclusión: Cancer de mama avanzado o metastasico 2-5 lineas previas de tx: 2 para enfermedad avanzada Haber recibido previamente antraciclinas y taxanos Progresion 6 mdesde la última QT Neuropatia grado 2 2 : 1 Eribulin mesylato 1.4 mg/m 2 los días 1 y 8 cada 3 wks TX de elección Ciualquier monoterapia aprobada, RT o MSM OP: OS OS: PFS, ORR, seguridad Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.

OS (%) Phase III EMBRACE Trial: Overall Survival 100 80 HR: 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P =.041) Eribulin (n = 508) TPC (n = 254) Deaths: 274 (54%), eribulin; 148 (58%), TPC 60 40 20 OS: 13.1 vs 10.6 mos PFS: 3.7 vs 2.2 mos Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923. 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Mos

Study 305: EMBRACE Subset Analysis of OS by Disease Characteristics* Overall results [1] (n = 762) HR (95% CI) Receptor status No. of organs involved ER/PgR+ (n = 528) ER/PgR- (n = 187) HER2+ (n = 123) HER2- (n = 565) ER/PgR/HER2- (n = 144) 2 (n = 537) > 2 (n = 217) Sites of disease Visceral (n = 624) Nonvisceral (n = 130) Favors Eribulin *Intent-to-treat population; based on a stratified Cox analysis including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata. Original analysis based on 55% events in the intent to treat population [2] 1. Twelves C, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-18. 2. Menis J. Breast Cancer. 2011;3:103-111. 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 Favors TPC

Phase III EMBRACE Trial: Grade 3/4 Adverse Events AE, % Eribulin (n = 503) TPC (n = 247) Neutropenia 45 21 Leukopenia 14 6 Anemia 2 4 Febrile neutropenia 4 1 Asthenia/fatigue 9 10* Peripheral neuropathy 8 2* Nausea 1* 2* Dyspnea 4* 3 Hand foot syndrome < 1* 4* *Grade 3 only. The incidence of fatal adverse events related to treatment was 1% in both arms Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.

Study 301: TNBC Treatment With Eribulin vs Capecitabine Open-label, randomized, multicenter phase III study of eribulin mesylate vs capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes Patients (N = 1102) Locally advanced or MBC 3 prior chemotherapy regimens ( 2 for advanced disease) Prior anthracycline and taxane in (neo)adjuvant setting or for locally advanced or MBC Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2 2- to 5-min IV on Days 1, 8 every 21 days Capecitabine 1250 mg/m 2 BID orally on Days 1-14 every 21 days Coprimary endpoint OS and PFS Secondary endpoints Quality of life ORR Duration of response 1-, 2-, and 3-yr survival Tumor-related symptom assessments Safety parameters Population PK/PD Kaufman PA, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6. Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.

Probability of OS Study 301 Eribulin vs Capecitabine: OS 1.0 Events/n Median, Mos 95% CI 0.8 0.6 Eribulin 446/554 15.9 15.2-17.6 Capecitabine 459/548 14.5 13.1-16.0 HR: 0.88 (95% CI: 0.77-1.00; P =.056) 0.4 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Eribulin vs capecitabine OS rates: 1 yr, 64.4% vs 58.0% (P =.04); 2 yr, 32.8% vs 29.8% (P =.32); 3 yr, 17.8% vs 14.5% (P =.18) Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601. Mos

Study 301: OS by Receptor Status in a Prespecified Subgroup Analysis Subgroup HR (95% CI) Median OS, Mos Eribulin Cape Overall 0.879 (0.770-1.003) 15.9 14.5 HER2 Status Positive 0.965 (0.688-1.355) 14.3 17.1 Negative 0.838 (0.715-0.983) 15.9 13.5 ER Status Positive 0.897 (0.737-1.093) 18.2 16.8 Negative 0.779 (0.635-0.955) 14.4 10.5 Triple Negative Yes 0.702 (0.545-0.906) 14.4 9.4 No 0.927 (0.795-1.081) 17.5 16.6 0.2 0.5 1.0 2.0 Favors Eribulin Favors Capecitabine Kaufmann P, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6.

PD/toxicity/death Phase II Eribulin Plus Capecitabine in MBC Enrollment Key inclusion criteria: Up to 3 prior regimens (any setting) Prior anthracycline (unless CI) Prior taxane No prior capecitabine Measurable tumor disease PS 0-1 Advanced/ metastatic breast cancer (n = 42) Eribulin 1.4 mg/m 2 on Days 1, 8 + Capecitabine 1000 mg/m 2 BID on Days 1-14 for 21-day cycles Tumor assessments performed once every 6 wks End of study visit within 30 days of last treatment dose Endpoints: ORR Safety, tolerability DOR, CBR Exploratory: PK/PD Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04.

Phase II Eribulin Plus Capecitabine Prior anthracycline and taxane required Up to 3 prior chemotherapy regimens Measurable disease N = 42 pts ORR: 43%; CBR (ORR + SD 6 mos): 57% Median PFS: 7.2 mos (all pts), 7.1 mos (HER2- pts) Toxicities: 21% grade 1 hand foot syndrome; 5%/8% grade 2/3 hand foot syndrome Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04. Smith J, et al. SABCS 2014. Abstract P3-09-09.

Terapia blanco

RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al. Fase III Aleatorizado (2:1) n=1237 OP: SLP Capecitabine n=615 Tax/Antra n=622 Bevacizumab Placebo Beva Placebo Bevacizumab: 15 mg/kg cada 3 sem hasta PE o toxicidad inaceptable Capecitabine: 1000 mg/m2 c/12 hrs D1-14, c/ 21 días Docetaxel 75-100mg/m2 c/3 sem Abraxane 260 mg/m2 c/3 sem FAC: 500/50/500 mg/m2 c/3 sem FEC: 500/90-100/500 mg/m2 AC 50-60/500-600 mg/m2 EC 90-100/500-600 mg/m2 c/3 sem J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011

Supervivencia Supervivencia RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al. Taxanos / Antraciclinas Tiempo Capecitabine Tiempo (m) J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011

RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer Nicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al. TRO (%) Duración respuesta (m) SG a 1 año (%) Capecitabine Placebo Beva Tax/Antra Placebo Beva 23.6 35.4 37.9 51.3 0.0097 0.0054 7.2 9.2 7.1 8.3 74.4 81 83.2 80.7 0.076 0.44 CONCLUSIONES: Cape + Beva: 31% reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 12% mejoría en TR Tax/Antra + Beva: 36% reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 14% mejoría en TR SIN BENEFICIO EN SG J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011

RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Metastatic Breast Cancer Adam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al. Fase III Aleatorizado (2:1) Taxano (44%) Gemcitabine (23%) QT + Beva* (n=459) Bevacizumab: 10 mg/kg c/2w 15 mg/kg c/3w Tx previo n=684 OP: SLP Capecitabine (21%) Vinorelbine (11%) QT + Placebo (n=225) El Tx se continuo hasta PE J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011

Supervivencia RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative Metastatic Breast Cancer Adam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al. Quimioterapia Bevacizumab Placebo HR SLP Taxanos (m) 8.0 5.8 HR 0.64; 95% IC, 0.49-0.84 Gemzar (m) 6.0 5.5 HR 0.90; 95% IC, 0.61-1.32 Capecitabine (m) 6.9 4.1 HR 0.73; 95% IC, 0.49-1.08 Vinorelbine (m) 5.7 7.0 HR 1.42; 95% IC, 0.78-2.59 Tiempo (m) J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011

Triple negativo

Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis Meta-análisis Evaluar la eficacia del tratamiento con agentes platinados (CDDP/CBP) 7 Estudios N: 717 Triple negativo (225) No triple negativo (492) 275: tratamiento neoadyuvante 442: tratamiento paliativo ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013

Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis Respuestas Clínicas Completas p=0.53 A favor NTN A favor TN SG a 2 años p=0.85 A favor NTN A favor TN ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013

Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis SLP a 1 año p=0.35 A favor NTN A favor TN QT basada en platino en pacientes con Ca de mama avanzado triple negativo, no ofrece beneficios. ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013

Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple Negative Breast Cancer Estudio fase II Eficacia y seguridad de Iniparib + QT CMTN Tx neo/adyuvante >2 Tx paliativo n=123 OP: TR (RC + RP + EE) N: 62 CBP AUC 2 D1, 8 c/21 días Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8 N: 61 CBP UC 2 D1, 8 c/21 días Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8 Iniparib 4 mg/kg D1, 4, 8 y 11 N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3

Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple Negative Breast Cancer Gemzar/CBP Iniparib (n=61) Gemzar/CBP (n= 62) Valor p SG (meses) 12.3 7.7 HR 0.57, 95% IC, 0.36 0.90; p= 0.01 SLP (meses) 5.9 3.6 HR 0.59, 95% IC, 0.39 0.90; p=0.01 TR globales (%) 52% 32% Tox Hematológica G3/4 (%) *Neutropenia *Anemia *Trombocitopenia Tox No hematológica G3/4 (%) *Fatiga *ALT 7 5 67 23 37 63 15 27 19 2 N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3

TNT: Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC Patients with ER-, PgR-/unknown, and HER2- or BRCA1/2+ metastatic or recurrent LA BC (N = 376) Carboplatin AUC6 q3w x 6 cycles (n = 188) Docetaxel 100 mg/m 2 q3w x 6 cycles ( n = 188) For both arms, crossover upon progression allowed Primary endpoint: ORR in ITT population Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD biomarkers Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.

Response at Cycle 3 or 6 (%) Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): ORR 90 80 70 Carboplatin Docetaxel Crossover 68.0% P =.03 60 50 40 30 20 31.4% P =.44 35.6% P =.73 22.8% 25.6% 33.3% P =.16 36.6% 28.1% 10 0 All Pts (n = 376) C D D C Crossover* (All pts; n = 182) BRCA1/2 Mutation (n = 43) No BRCA1/2 Mutation (n = 273) Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. *Excludes those with no first progression or not starting crossover treatment.

SLP % Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Survival 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 SLP PFS: Carboplatin: 3.1 m (95% CI = 2.5 a 4.2) Docetaxel: 4.5 m (95% CI = 4.1 a 5.2) 0 3 6 9 12 15 18 Meses Mediana de SG fue similar con carboplatino (12.4 m) y docetaxel (12.3 m) Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.

Progression free survival, % Carboplatin vs Docetaxel in Adv TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): PFS by BRCA1/2 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 Months from randomization Median PFS, mos Carbo Doc BRCA1/2 mutated 6.8 4.8 BRCA1/2 not mutated Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. Carboplatin + BRCA1/2 mutated Carboplatin + BRCA1/2 not mutated Docetaxel + BRCA1/2 mutated Docetaxel + BRCA1/2 not mutated 3.1 4.6

Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Conclusiones 1. No hay evidencia de tasas de respuesta mayores con carboplatino vs docetaxel en pacientes no seleccionados con TNBC 2. Las tasas de respuesta mayores y una SLP mas prolongada se observaron con carboplatino vs docetaxel en pacientes con BRCA1/2 mutado 3. El estudio genético para BRCA1/2 se sugiere para informar la opciones de tratamiento en pacientes con TNBC metastasico o con historia familiar de CM *Recomendado por NCCN guidelines Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. National Comprehensive Cancer Network Guidelines. 2014.

Phase Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab in Advanced TNBC Pts with recurrent or metastatic ER/PgR-/HER2-, PD-L1+ BC (N = 32) Pembrolizumab 10 mg/kg q2w RP RP o EE Discontinuation permitted Treat for 24 mos or until PD or intolerable toxicity PE Discontinue Pembrolizumab: anti PD-1 antibody with high affinity for receptor Provides dual ligand blockage of PD-L1 and PD-L2 No cytotoxic activity (ADCC/CDC) Clinical activity in multiple tumor types, recent approval in melanoma Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Change From Baseline in Sum of Longest Diameter of Target Lesion (%) Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Tumor Regression 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Confirmed CR (nodal disease) Confirmed PR SD PD Individual Evaluable Pts (n = 23) Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Toxicity Adverse Events in 5%, % N = 32 Any Grade Grade 3-5 Arthralgia 18.8 0 Fatigue 18.8 0 Myalgia 15.6 0 Nausea 15.6 0 ALT increased 6.3 0 AST increased 6.3 0 Diarrhea 6.3 0 Erythema 6.3 0 Headache 6.3 3.1 (1 patient) Potentially immune-related AEs (regardless of attribution): pruritus (n = 3; all grade 1/2), hepatitis (n = 1; grade 3), hypothyroidism (n = 1; grade 2) Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Conclusions Pembrolizumab es seguro y bien tolerado en pacientes multitratadas con TNBC avanzado con PD-L1 positivo ORR: 18.5% Respuestas duraderas: Mediana DOR: no alcanzada (rango: 15-40+ wks) 3 pacientes respondieron al tratamientop por 11 m El estudio Fase II en TNBC avanzado esta planeado para 2015 Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Probability of OS Probability of PFS Gemcitabine and Carboplatin ± Iniparib in Pts With Metastatic TNBC 1.0 ITT HR: 0.85 (95% CI: 0.69-1.04) Median OS, GC/GCI: 11.1/12.2 mos 1.0 ITT HR: 0.79 (95% CI: 0.65-0.98) Median PFS, GC/GCI: 4.1/5.1 mos 0.8 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Pts at Risk, n GC GCI 258 261 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Mos 239 247 GC GCI Log-rank P =.1114 214 229 181 203 151 170 132 151 108 130 87 110 75 97 52 66 26 24 8 11 2 1 0 0 0.6 0.4 GC 0.2 GCI Log-rank P =.0271 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Pts at Risk, n GC 258 GCI 261 171 187 116 138 63 83 Mos 38 53 18 11 6 2 1 0 0 0 Previous treatment in GC group: 58% first line, 42% second line; 87% prior A/T ORR GC: 30% O Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3840-3847.

A futuro

Etirinotecan Pegol (NKTR-102) Polimero conjugado del irinotecan Mas activo y mejor tolerado que irinotecan 1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.

Change in tumor size (%) Etirinotecan Pegol: Maximum Decline in Tumor Measurements* [1] 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 -80-100 7/21 (33%) ORR in TNBC Pts [2] *Includes both dose cohorts. 1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. Phase II study 30% decrease (RECIST) 100% resolution of target lesions

BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC HER2-Negative MBC 2 cytotoxic regimens Prior anthracyclines, taxanes, and capecitabine R NKTR-102 IV every 21 days Treatment of physician s choice ClinicalTrials.gov. NCT01492101.

1. PATNAIK A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 534. 2. MUNSTER PN, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 533. 3. BARDIA A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 535. 4. MAYER IA, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 516. 5. TAN AR, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 531. 6. SOMLO G, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 1021. Otras opciones Agente MA Fase Pacientes Respuestas, % (n/n) Abemaciclib + fulvestrant [1] CDK4/6 inhibitor I HR+ MBC 19.1 (9/47) PR; 29.8 (14/47) SD 24 wks; 21.3 (10/47) SD < 24 wks LEE011 and/or BYL719 + letrozole [2] CDK4/6 inhibitor PI3K inhibitor Ib Postmenopausal ER+ HER2- MBC Preliminary clinical activity Dose escalation continues LEE011 + EVE + EXE [3] CDK4/6 inhibitor mtor inhibitor Ib/II Postmenopausal ER+ MBC; refractory to NSAIs BYL719 + letrozole [4] PI3K inhibitor Ib ER+ HER2- MBC Sorafenib + letrozole [5] Multitarget TKI I/II ABT-888 [6] PARP inhibitor II Postmenopausal HR+ MBC; no prior therapy for MBC BRCA+ MBC; no prior platinum agents 7 (1/14) PR; 50 (7/14) SD 11 (3/26) PR; 27 (7/26) CBR 39 (16/41) PR; 41 (17/41) SD; Median OS: 51.5 mos BRCA1: 20 (4/20) CBR BRCA2: 42 (8/19) CBR