NELARABINA ATRIANCE? (GlaxoSmithKline) LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE CÉLULAS T La leucemia puede ser aguda, progresando rápidamente y con muchas células inmaduras neoplásicas, o crónica, que progresa lentamente con células leucémicas de apariencia más madura. La leucemia aguda es un cuadro neoplásico específico de células hemopoyéticas de tipo pluripotencial. Es decir, se trata de una expansión de un clon de células linfoides malignas. Se pueden clasificar en dos grandes grupos: las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) y las leucemias mieloblásticas agudas (LMA), también conocidas, por contraposición a las anteriores, como leucemias no linfoblásticas agudas (LNLA). Esta última forma es la más correcta, aunque no necesariamente la más utilizada, ya que el término mieloblástica es excesivamente restrictivo para clasificar a un grupo de leucemias que incluyen formas de predominio monoblástico, eritroide o megacariocítico. La leucemia linfoblástica aguda representa el 80% de los casos de leucemia acuda en niños y el 20% de todos los casos de leucemia. La incidencia es mayor en niños siendo máxima entre los 3 y los 5 años y se reduce en la adolescencia, aunque vuelve a aumentar a partir de los 50 años de edad. Afecta a un número ligeramente superior de niños que de niñas. Su incidencia es mayor en la raza blanca que en la negra. Si bien los hermanos de los niños leucémicos exhiben un riesgo ligeramente mayor de desarrollar la enfermedad, la incidencia es relativamente baja (no más de 1:500). En la leucemia linfoblástica aguda las células malignas han perdido su capacidad para madurar y diferenciarse, sustituyendo de forma gradual a las células hematopoyéticas normales. La causa del deterioro genético de las células neoplásicas linfoides no es única, sino más bien es el resultado de múltiples de eventos diferentes y separados. Los factores más habitualmente implicados en el desarrollo de la leucemia aguda son la radiación ionizante, los medicamentos y productos químicos contaminantes, anomalías citogenéticas y oncogenes, enfermedades genéticas concomitantes y virus. El desarrollo de anticuerpos monoclonales y policlonales a partir de antígenos celulares relacionados con la diferenciación celular (CD) permite hacer una clasificación inmunológica de las leucemias. Dichos antígenos, asociados con el linaje celular, expresados en los blastos linfoides de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de la infancia, caracterizan el inmunofenotipo de la LLA de linaje T o LLA-T (CD7+, CD3+), del linaje B o LLA-B (CD19+, CD22+, CD79+). La Leucemia Linfoblastica Aguda de células T (LLA-T) no tiene subtipos, a diferencia de los. Todos los blastos expresan el antígeno de superficie CD7 y los citoplasmáticos CD3, CD2, CD5, CD6, CD45 y TDT. Entre el 40 y 45% de los blastos T pueden expresar CD10 y CD21. El sexo masculino, la avanzada edad, altas cifras de leucocitos y la invasión del sistema nervioso central, masa mediastinal, linfadenopatias y esplenomegalia son características de LLA T. Es de mal pronóstico y mala respuesta al tratamiento, siendo la morfología FAB L2 la más común. Las LLA-T representan el 15-20% de las leucemias linfoblásticas agudas de la infancia, y el 25% de las de adulto. El linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) se trata de una variante linfomatosa de la LLA-T, en la que existe un predominio de la forma extramedular de la enfermedad (hay menos de un 25% de formas blásticas en la médula ósea). El LLB-T representa el 10-20% de todos los casos de linfoma no-hodgkin de niños y el 1% de adultos.
Tanto la LLA-T como el LLB-T son dos neoplasias agresivas que, si no son adecuadamente tratadas, progresan rápidamente hacia un desenlace fatal. El tratamiento actual de la leucemia linfoblástica aguda consiste en la administración de quimioterapia antineoplásica para destruir las células leucémicas. El empleo de combinaciones a base de daunorubicina, vincristina, prednisolona y asparaginasa produce excelentes resultados en una gran proporción de pacie n- tes, con una tasa de mielosupresión aceptable. Es recomendable una terapia de mantenimiento continuado durante 2 años, con el fin de reducir el riesgo de recurrencia. Actualmente cerca del 99% de los niños con diagnóstico de LLA alcanzan remisiones iniciales completas tras cuatro a seis semanas de tratamiento y se estima que alrededor del 80% de los niños pueden curarse. En el caso de ausencia de recaída dentro de los tres años siguientes a la conclusión de la terapia, las posibilidades de curación completa son elevadas. Con todo, es necesario realizar un tratamiento profiláctico neurológico, generalmente a base de radioterapia craneal y la administración intratecal de metotrexato, con el fin de evitar el secuestro meníngeo de las células leucémicas, dado que éstas puedan cruzar la barrera hematoencefálica, pero la mayor parte de los agentes antineoplásicos no. Por otro lado, tanto la LLA-T como el LLB-T son consideradas como especialmente resistentes al tratamiento quimioterápico, por lo que requieren terapias iniciales más agresivas. De hecho, el 25-30% de los niños tratados inicialmente experimentan recaídas durante los meses siguientes o son refractarios al tratamiento. En este sentido, se considera que solo un 10-20% de los pacientes con recaídas durante los primeros seis meses tras el tratamiento tienen probabilidades de supervivencia a largo plazo, frente a un 30-40% de aquellos que tardan más de un año en recaer. La tasa de curación en adultos es inferior que en los niños. No existe un consenso general sobre el tratamiento de los pacientes con LLA-T y LLB-T refractarios o con recaídas frente a tratamientos previos. Aunque el único medicamento autorizado actualmente es la clofarabina 1, la mayor parte de los pacientes con una primera recaída son tratados de nuevo con una nueva terapia de reinducción mediante una comb inación ant i- neoplásica, alcanzándose tasas de remisión completa por encima del 80% en niños y en un 30-76% en adultos. Esta terapia de reinducción quimioterápica suele ir seguida de un trasplante de médula ósea o de células progenitoras, consiguiéndose tasas de hasta un 70% de supervivencia a largo plazo, especialmente en niños. ACCIÓN Y MECANISMO La nelarabina es un agente antineoplásico, nucleósido antimetabolito análogo de la guanosina, que inhibe la síntesis y regeneración de ADN e induce la apoptosis en células susceptibles, impidiendo con ello la multiplicación de series celulares con elevada tasa de proliferación, como es el caso de los clones linfoides tumorales. La nelarabina es un profármaco del ara-g, al que se convierte in vivo mediante la acción de la adenosina desaminasa (ADA), para ser fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina cinasa y la desoxicitidina cinasa, formando el metabolito 5 -fosfato y pasar posteriormente a su forma activa trifosforilada, la 5 -trifosfato (ara-gpt). Ara-GTP se acumula selectivamente y durante más tiempo en los linfocitos T que en otros tipos de linfocitos, dando lugar a la inhibición de la síntesis de ADN, como consecuencia de la inhibición de diversos tipos de ADN polimerasa (?,?,?,?, y 1 Introducida en España en 2007 (Evoltra ).
?), requeridos para los procesos de finalización del proceso de elongación de la cadena de ADN en los procesos de síntesis y reparación de ADN. ASPECTOS MOLECULARES La nelarabina es un antimetabolito de la guanosina. En realidad, se trata de un profármaco de ara-g (9-?-D-arabinofuranosilguanina), un potente antineoplásico pero cuya escasa hidrosolubilidad le hace poco útil terapéuticamente. Por el contrario, nelarabina es hidrosoluble y es rápidamente convertida in vivo en ara-g, para pasar posteriormente a su forma activa trifosforilada, la 5 -trifosfato (ara-gpt), la cual es capaz de sustituir al sustrato natural del ADN, la desoxiguanosina trifosfato (dgtp). Todo ello es debido a la gran similitud estructural con la propia base nucleica natural. La nelarabina está estrechamente relacionada con otros agentes antileucémicos, y muy especialmente con clofarabina, cladribina y fludarabina. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la nelarabina han sido adecuadamente contrastadas, aun teniendo en cuenta que la leucemia linfoblástica aguda de células T y el linfoma linfoblástico de células T son enfermedades raras y, por tanto, la disponibilidad de datos clínicos es muy limitada. Se dispone de dos únicos estudios, de carácter abierto, sin aleatorización y no comparativo, de fase II; realizados sobre pacientes con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células T o linfoma linfoblástico precursor de células T, ambos refractarios o recidivantes frente a una o varias terapias previas de inducción quimioterápica. El primero de los estudios (Berg, 2005) se llevó a cabo sobre un conjunto de 106 pacientes pediátricos (?21 años; mediana de 11,5 años), a los que se agrupó en cuatro estratos clínicos: primera recaída (I; >25% de formas blásticas en médula ósea), segunda recaída (II), afectación neurológica (III) y recaída extramedular (IV). Los pacientes recibieron dosis de 400-1200 mg/m 2 al final los grupos I/II recibieron mayoritariamente una dosis de 650, mientras que los de los grupos III/IV recibieron una dosis de 400 mg/m 2 en infusión IV durante 1 h, a lo largo de 5 días, en ciclos de 21. Los pacientes de los grupos II, III y IV recibieron además una combinación de citarabina, metotrexato y prednisona por vía intratecal. El criterio primario de eficacia empleado en el estudio fue la tasa de respuestas completas (RC), definida como la evidencia de ausencia de actividad tumoral hematológica: existencia de? 5% de blastos en médula ósea y recuperación completa de los recuentos normales de citología sanguínea, un mes después del tratamiento de inducción antitumoral. Como respuesta parcial (RP) se definió la existencia de?25% de formas blásticas en la médula ósea, en cualquier momento. En el caso de los linfomas linfoblásticos, se consideró como criterio de eficacia la tasa de pacientes con reducción? 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones medibles. Como criterios secundarios se emplearon la tasa de recaídas (medular, sangre periférica, ne u- rológica o extramedular), tiempo transcurrido hasta la respuesta y duración de la misma, y superviviencia global (desde el inicio del tratamiento hasta la muerte). Los resultados de este primer estudio mostraron una tasa respuesta completas del 42% en los pacientes del estrato clínico I (una recaída) y del 13% en la del II (dos o más recaídas), mientras que la respuesta global (completas + parciales) fue del 55% (I), del 27% (II), 33% (III) y 14% (IV). Adicionalmente, la duración mediana de la respuesta fue de 273,3 (I) y de 12,3 semanasa (II), mientras que la tasa de supervivencia al cabo de un año desde el inicio del tratamiento fue del 33% (I) y del 14% (II). Un 18% del conjunto de los pacientes tratados experimentaron episodios de neurotoxicidad grave (grados 3/4). El otro estudio indicado (DeAngelo, 2007) fue realizado en un grupo de 39 pacientes adultos (? 16 años; mediana de 34 años; 82% varones) refractarios a al menos un tratamiento antitu-
moral multiagente previo o que hubiesen experimentado alguna recaída de una remisión previa completa. Un 67% de los pacientes presentaban leucemia linfoblástica aguda y un 33% linfoma linfoblástico. Los pacientes recibieron una dosis de 1500 mg/m 2 durante los días 1, 3 y 5 de ciclos de 21 días. La tasa de respuestas completas fue del 18%, con independencia del número de terapias de inducción previamente realizadas, con un 23% adicional de respuestas parciales, totalizando un 41% de tasa de respuesta global. En este sentido, la tasa de respuesta parcial fue mayor en el grupo de pacientes con una única terapia previa (27%) que en aquellos con varias (21%). Tampoco se observaron diferencias marcadas entre las tasas globales de respuesta en los pacientes según tuviesen leucemia (42%) o linfoma (38%). La mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la respuesta antitumoral completa fue de 2,9-11,7 semanas, oscilando su duración entre 51 y 212 semanas (1 terapia previa), y entre 15 y más de 195 semanas (más de una terapia previa). La mediana de la supervivencia libre de enfermedad fue de 20 semanas, y la de supervivencia global fue de 20,4. La tasa global de supervivencia al cabo de un año fue del 31% (36% y 29%, según las terapias previas). La nelarabina es un fármaco tóxico, con más de un 90% de los pacientes que experimentan eventos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento. La toxicidad neurológica es la más importante, especialmente en la población pediátrica, y supone un factor limitante para la posología en algunos pacientes. Además, no siempre se consigue la reversión de los efectos adversos neurotóxicos. Los eventos adversos más frecuentemente descritos en los estudios clínicos mencionados son fatiga (39%), náuseas (31%), anemia hipocrómica (25%), trombopenia (21%), neutropenia (20%), somnolencia (20%), vértigo (17%), hipoestesia (16%), neuropatía sensorial periférica (12%), parestesia (11%) y ataxia (8%). La tasa de efectos adversos graves (grados 3/4) es muy variable y depende en buena medida de la dosis. ASPECTOS INNOVADORES La nelarabina es un agente antineoplásico, nucleósido antimetabolito análogo de la guanosina, que inhibe la síntesis y regeneración de ADN e induce la apoptosis en células susceptibles, impidiendo con ello la multiplicación de series celulares con elevada tasa de proliferación, como es el caso de los clones linfoides tumorales. Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T y linfoma linfoblástico de células T que no hayan respondido a que hayan recaído tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia. La nelarabina es un profármaco del ara-g, el cual, tras un proceso de fosforilación se transforma en Ara-GTP, que se acumula selectivamente y durante más tiempo en los linfocitos T que en otros tipos de linfocitos, dando lugar a la inhibición de la síntesis de ADN, como consecuencia de la inhibición de diversos tipos de ADN polimerasa (?,?,?,?, y?), requeridos para los procesos de finalización del proceso de elongación de la cadena de ADN en los procesos de síntesis y reparación de ADN. La eficacia de la nelarabina en las condiciones autorizadas ha sido razonablemente demostrada, aun teniendo la dificultad de ser enfermedades raras, como corresponde a un medicamento huérfano. Por ello, su experiencia clínica es limitada y los ensayos clínicos disponibles dos estudios clínicos abiertos de fase II son metodológicamente poco exigentes, al no disponer de ningún grupo de comparador de control. Se han obtenido, en general, buenas tasas de respuesta completa y global (completa + parcial) en pacientes recidivantes o refractarios a terapias multiagentes de inducción, dependientes de la edad y del número de terapias previas empleadas. En este sentido, en pacientes con una sola terapia de inducción previa se alcanzaron tasas de respuesta completa del 42% (55% respuesta global) en población pediátrica, y del 18% (27%) en adultos, mientras que en pacientes con
dos o más terapias previas, estas tasas fueron del 13% (45%) en niños y del 18% (39%) en adultos. Todo ello, con tasas de supervivencia al cabo de un año del 33% (un tratamiento previo) y del 14% (dos o más) en población pediátrica, y del 36% y 29% en población adulta. La nelarabina es un fármaco tóxico, siendo la toxicidad neurológica es la más relevante somnolencia, parestesia, vértigo, neuropatía sensorial periférica, etc., especialmente en la población pediátrica, y supone un factor limitante para la posología en algunos pacientes. Además, no siempre se consigue la reversión de los efectos adversos neurotóxicos. No se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con otros medicamentos ind i- cados en este tipo de pacientes. El más próximo es la clofarabina, cuya experiencia clínica documentada de la clofarabina es aún más limitada, habida cuenta de que solo se dispone de un único estudio 2 abierto en población pediátrica con leucemia linfoblástica aguda, en el que se describe una tasa de remisiones en un 30% (20% completas y 10% parciales), si bien en pacientes refractarios o recidivantes tras al menos dos tratamientos previos con otros fármacos. Por otro lado, hay que considerar que la nelarabina ha sido estudiada específicamente en leucemia linfoblástica aguda y linfoma linfoblástico de precursores de células T, mientras que los datos clínicos disponibles de clofarabina se refieren a una población patológicamente menos homogénea. Todo ello hace que estos datos correspondiente a los resultados de ambos fármacos no sean comparables. En definitiva, la magnitud de la respuesta observada con nelarabina en pacientes refractarios o recidivantes con terapias de inducción antitumoral previas, afectados de leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico de precursores de células T, es clínicamente relevante. Asimismo, los datos clínicos parecen indicar que el uso de nelarabina no condiciona la realización de un futuro trasplante de médula o de células precursoras; en este sentido, la duración de la respuesta conseguida en la mayoría de los pacientes podría facilitar la búsqueda de donantes adecuados. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio 3 Año Fludarabina Beneflur Bayer (Schering) 1995 Cladribina Leustatin Janssen Cilag 1997 Clofarabina Evoltra Bioenvision 2007 VALORACIÓN NELARABINA ATRIANCE (GlaxoSmithKline) Grupo Terapéutico (ATC): L01BB. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. Citostostáticos. Antimetabolitos: análogos de la purina. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T y linfoma linfoblástico de células T que no hayan respondido a que hayan recaído tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar.??? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar, con posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor (trasplante de médula ósea o de células precursoras) y utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el? tratamiento estándar ha fracasado anteriormente. Novedad molecular: Mecanismo de acción parcialmente diferente ( con dianas terapéuticas parcialmente coincidentes con otros? fármacos). 2 Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al. Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2006; 24(12): 1917-23. 3 Comercializador actual
BIBLIOGRAFÍA - Berg SL, Blaney SM, De vidas M, et al; Children's Oncology Group. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3376-82. - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Atriance. EMEA /H/C/752. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 3 de diciembre de 2007). - DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007; 109(12): 5136-42. - Kisor DF. Nelarabine: a nucleoside analog with efficacy in T-cell and other leukemias. Ann Pharmacother. 2005; 39(6): 1056-63. - Kisor DF. Nelarabine use in leukemias. Drugs Today (Barc). 2006; 42(7): 455-65. - Kline J, Larson RA. Nelarabine in the treatment of refractory T-cell malignant diseases. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(13): 1791-9.