Jose Gutierrez, MD, MPH Assistant Professor of Neurology Columbia University Medical Center New York, NY

» American Heart Association grant number 13CRP14800040 (PI Gutierrez)» NIH NIMH 5R25MH080663-05 (PI Morgello)

» Describir la intrínseca relación entre oferta y demanda en el sistema cerebral arterial» Describir la heterogeneidad de la remodelación arterial cerebral y su distribución normal» Considerar la configuración macroscópica de las arteria cerebrales como un factor de riesgo cerebrovascular

La correspondencia entre la demanda y la oferta es un principio básico de la vida.

-Cardiomegalia -Arterias inferiores al corazón tienen lúmenes pequeños con una muscular gruesa. -Las carótidas tiene válvulas similar a las venosas para evitar flujo retrogrado -PAM usualmente > 200 mmhg Goetz et al. Circ Res. 1960;8:1049-1058

Evolución en acción Carnívoros Mordida fuerte = músculos faciales fuertes

Evolución en acción Diogo et al. Anat Rec, (2012).

Evolución en acción Creighton Medical School, Omaha, Nebraska. The explorers journal, winter 2006/2007.

La anatomía arterial corresponde a las necesidades de cada sistema y los cambios adaptativos necesarios se traducen en una histopatología única. La demanda dicta la oferta

Anatomía cerebral: -La médula oblonga y los núcleos lenticular y globo pálido están proporcionalmente bien representados Aporte sanguíneo: -Porción caudal del sistema carotideo -No hay circulación independiente Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971)

Anatomía cerebral: -El putamen y el núcleo caudado alcanzan máxima representación. Aporte sanguíneo: -Porción cefálica del sistema carotideo -Comunicación primitiva entre las arterias vertebrales y la artería basilar. Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971)

Aporte sanguíneo cerebral en diferentes especies Anatomía cerebral: -cerebral cortex Aporte sanguíneo: -El sistema circulatorio anterior y posterior están completamente funcionales, anastomosis distal comunican ambos sistemas -Tres patrones: Aporte igualitario, predominantemente carotideo o predominantemente posterior. Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971)

Aporte sanguíneo cerebral en diferentes especies Anatomía cerebral: -Lóbulo frontal Aporte sanguíneo: -Grupo I: El sistema carotideo y vertebral contribuyen al aporte cerebral. -Sin embargo, la mayoría del aporte sanguíneo infratentorial es dado por la circulación posterior mientras que la mayoría del flujo del cerebro es dado por las carótidas -ACI to BA diámetro ratio 2:1 Kier, L. In: Radiology of the skull and brain, (1971) Gutierrez et al. J Neuroimaging. (2013)

Menshawi, Mohr & Gutierrez. 2014 Datos no publicados

Embriogénesis cerebral humana

Circulación posterior El rápido crecimiento del lóbulo occipital determina la configuración de la parte posterior del polígono de Willis La solución hemodinámica mas eficiente en energía es la conexión de la ACP con el sistema vertebro-basilar. Menshawi, Mohr & Gutierrez (2014). Datos no publicados

Polígono de Willis -Las arterias del polígono de Willis tiene calibres similares en la cuarta semana de gestación. -A medida que el cerebro crece a velocidades diferentes, los diámetros arteriales cambian con mayor diámetro par la arterias que mayor aporte dan al cerebro. -Estos cambios en diámetro se llevan acabo mediante complejos estímulos biológicos que dependen del crecimiento del tejido irrigado por dicha arterias. (Lazorthes et al. 1971) (Streeter et al. 1918)

Objetivo 1: Describir la intrínseca relación entre oferta y demanda en el sistema cerebral arterial

1. Angiogénesis 2. Vasculogenesis 3. Remodelación

Angiogénesis Los angioblastos forman estructuras tubulares que eventualmente formaran los vasos sanguíneos. Las células precursoras mesodérmicas son transformadas en hemangioblastos bajo la influencia del factor proangiogénicos (FGF, VGEF, TGF-b, scl/tat-1etc) Risau, W. Nature. (1997)

Vasculogénesis -Los angioblastos migran a la porción cefálica del embrión para formas un plexo vascular perineural que dará origen a la circulación cerebral. Walls et al. PLoS ONE. 2008

Remodelación» Los estructuras tubulares primitivas pueden convertirse en arterias o venas» El desarrollo tisular es el marcapaso de la formación de los vasos sanguíneos como también para la conexión cardiaca.» La oxigenación del tejido es el principal mecanismo para la formación de vasos. Walls et al. PLoS ONE. 2008.

(Gibbons & Dzau, 1994)

Brain Arterial Remodeling Study (BARS) MHBB, N=189 140 HIV +, 50 HIV Miami brain bank, N=18 5 HIV +, 13 HIV NY Psychiatric Institute Macedonian tissue collection N=104 HIV - NYPH brain bank N=25 ALZ +, HIV - N=336 cerebros 2279 arterias de gran calibre 1488 penetrantes Una de las colecciones mas grandes de arterias cerebrales!

Brain Arterial Remodeling Study (BARS)

Gutierrez & Rundek. Carotid Wall Imaging. (2014)

Gutierrez et al. Front vasc Physiol (2014)

» Las arterias intracerebrales tiene vasa vasorum Ocasionalmente Vasa vasorum es mas frecuente en las arterias vertebras y en el contexto de enfermedad de la intima Gutierrez et al. Unpublished data Especímenes obtenidos del BARS

» Las arterias cerebrales generalmente no tienen capa elástica externa, pero hay excepciones. Segmento proximal de la arteria vertebral. Gutierrez et al. Unpublished data Especímenes obtenidos del BARS Segmento proximal de la división superior de la cerebral media

» No tiene en la gran mayoría de los casos capa elástica externa (> 98%)» Le proporción media de las coronarias es menor que la de las arterias cerebrales ( 35 vs. 45%)» El patrón de resistencia al flujo sanguíneo es reducido en el cerebro al igual que en el riñón Hassler, O. Acta anatomica, 1962 De Groot et al. PLoS One, 2006

» El polígono de Willis ofrece sistema colateral único en el cuerpo humano» El cerebro es el único órgano que puede autorregular el flujo sanguíneo dentro de ciertos parámetros de PAM.» Las arterias cerebrales tienen limitada o nula capacidad de compensación a la formación de placa aterosclerosa mediante dilatación. Hassler, O. Acta anatomica, 1962 De Groot et al. PLoS One, 2006 Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014

» A consecuencia de las particularidades del sistema circulatorio cerebral, los supuestos sobre la biología arterial cerebral deben de ser revisados.

» El Northern Manhattan Study (NOMAS) es un estudio poblacional que incluye > 3,000 individuos libres de EVC clínica.» 1,291 participantes fueron invitados a hacerse un IRM de cráneo que incluyó angiografía.» Esta población esta siendo seguido de manera prospectiva.

Todos los diámetros de las arterias cerebrales de gran calibre fueron medidos con un software especial creado para este propósito. Gutierrez et al. Clin Neuroimaging, 2012

» Como todos los fenómenos naturales, las medidas antropomórficas sigue una distribución normal o quasi normal.

» Quienes están en los extremos?» Dilatación: NOMAS: BARS: Mujeres e Hispanos Mujeres, fumadores y en aquellos con IM previo» Estrechamiento: NOMAS: BARS: Hombres y en ausencia de hipertensión (ajustado) Hombres y con dislipidemia

Gutierrez et al. Datos no publicados Especímenes obtenidos del BARS

Objetivo 2: Describir la heterogeneidad de la remodelación arterial cerebral y su distribución normal

» El estimulo fisiológica para la remodelación interna, o hacia dentro es menos intuitivo» Una posible causa seria que la perdida de tejido distal conlleva a la reducción de demanda sanguínea y eventual atrofia o hipotrofia de la pared arterial» Sin embargo, la remodelación interna es el fenotipo más mortal, la aterosclerosis, es la causa más frecuente de eventos vasculares en humanos Por qué?

» Aunque como ya vimos el aumento de flujo conlleva a la dilatación arterial, dentro de la misma arterial las fuerzas de cizallamiento son distribuidas de manera asimétrica, especialmente en las bifurcaciones. Farmakis et al. Curr Med Res Opin. 2004.

» En modelos animales, en los cuales los efectos de las fuerzas de cizallamiento pueden ser mediadas mas cuidadosamente, la intima prolifera en áreas de baja tensión o en áreas con mayor gradiente de fuerzas de cizallamiento.» La hiperplasia de la intima que ocurre en el contexto de tensiones de cizallamiento asimétrica sobre la pared no se revierte.» Las razones para este crecimiento compensatorio ahora podría sonar mas lógicos.

» Se cree que la patología arterias cerebral es similar a la patología de arterias de similar calibre fuera del sistema nervioso central. Por ejemplo, se asume que las arterias cerebral pueden compensar la formación de placas de colesterol mediante dilatación arterial. Glagov et al. NEJM, 1987.

(Glagov et al. NEJM, 1987)

Pasterkamp et al. ATVB. (2004)

» Sin embargo, no existe evidencia de que las arteria cerebrales tiene este mismo comportamiento.» De lo contrario, las arterias cerebrales mas pequeñas sufren reducción de lumen directamente proporcional al crecimiento de la placa. Gutierrez et al. 2014

Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014.

All arteries N=1,400 By Quintiles Table 1. Arterial stenosis as determinant of the internal elastic lamina (IEL) proportion* Arterial size (mm) Model 0 Beta coefficient (P-value) 1.09-7.29 0.44 (0.86) First (lowest) 1.09-2.20-24.6 (<0.0001) Second 2.21-2.63-1.12 (0.82) Third 2.63-3.10-6.26 (0.21) Fourth 3.11-3.74 2.01 (0.57) Fifth (highest) 3.74-7.29 16.7 (<0.001) Model 1 Beta coefficient (P-value) -1.85 (0.47) -28.01 (<0.0001) -0.53 (0.91) -6.72 (0.19) 1.81 (0.63) 13.4 (0.006) Model 2 Beta coefficient (P-value) -1.85 (0.48) -27.3 (<0.0001) -0.28 (0.95) -7.24 (0.15) 1.95 (0.60) 12.4 (0.003) Model 3 Beta coefficient (P-value) -2.96 (0.14) -23.65 (<0.001) 1.23 (0.81) -6.14 (0.23) 0.07 (0.98) 5.99 (0.13) Model 0: Univariate. Model 1: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity. Model 2: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, and smoking. Model 3: Adjusting for age, sex, and race/ethnicity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, smoking and arterial size and location. *Exponential transformation was used to achieve normalization. Gutierrez et al. Atherosclerosis, 2014.

Placa aterosclerótica como mejor ejemplo de remodelación interna Stroke. 2008;39: 2396-2399.

Stroke 1998;29:433-438 ACI estenosis: ACM, ACA o ACP estenosis: 20% progresa, 14% involuciona 61% progresa, 28% involuciona Stroke 2001;32:2898-2904 MCA estenosis: 33% progresa, 7.5% involuciona Stroke 2005; 36(4):782-786. MCA estenosis progresión: Casos sintomáticos ICLAA: Sintomático=20.7%, asintomático=5.0% 28.8% progresa, 15.4% involuciona

En WASID, individuos con estenosis > 70% tuvieron el riesgo mayor de infarto cerebral recurrente Sin embargo, la mayoría (60%) de los pacientes de WASID tuvieron su primer infarto cerebral con estenosis < 70% En paciente que sufren eventos cardiacos, la mayoría de los eventos clínicos ocurren en estenosis < 50% Kasner et al. 2006 Chimowitz et al. 2006 Little et al. 1998 Ambrose et al. 1986

Aproximadamente 800,000 EVC ocurren al año en EU, PERO solo uno de cada cuatro son infartos recurrentes.

En 194 cadáveres del BARS estudiamos la relación entre estenosis definida por el lumen y el fenotipo ateroesclerótico Nuestra hipótesis es que el lumen per se no es sensible a la presencia de placas ateromatosas. Gutierrez et al. 2014- Datos no publicados

Gutierrez et al. 2014- Datos no publicados

En un modelo estadístico ajustando por variable demográficas y vasculares, la presencia de ateromas y no de estenosis fue predictiva de infartos cerebrales Estudio transversal Gutierrez et al. 2014- Datos no publicados

» Hormonas vasoactivas como la angiotensina II y la endotelina como también la formación de productos finales de glucosilacion estimula la producción de citoquinas y factores de crecimiento celular.» La inflamación en la pared celular puede llevar a aterosclerosis acelerada y remodelación arterial patológica.» Hipercolesterolemia esta fuertemente asociada con la formación de ateromas» En paciente con hipercolesterolemia, hay una inhibición de la fibrinólisis por plasmina. Reddy et al. 2006 Stary et al. 1995

H&E CD68 + Espécimen del BARS Gutierrez et al.

Remodelación inducida por tabaquismo» Disminución en la disponibilidad de oxido nítrico» Incremento de VCAM e ICAM» Fibrinogenemia» Incremento en triglicéridos y LDL con disminución de LDL (Stary, Chandler et al. 1995)

En resumen, la aterosclerosis es el fenotipo arterial más estudiado El lumen por si solo no refleja en su totalidad la carga ateroesclerótica cerebral La fisiopatología de la aterosclerosis cerebral desde el punto de vista patológico no esta totalmente bien entendida, lo que limita un abordaje mas preciso y temprano de esta enfermedad

» En un modelo animal, incremento agudo carotideo induce incremento en el diámetro de las carótidas en un 37% en solo 4 semanas.» El aumento de diámetro corresponde con fragmentación de la CEI y aumento de MMP-9. (Sho, Nanjo et al. 2004) (Tronc, Mallat et al. 2000) (Gutierrez et al. 2011)

El flujo sanguíneo induce la expresión de inos. Consecuentemente, la inhibición de inos bloquea la acción dilatatoria de la MMP-9. Una vez que el vaso se dilata, el estimulo mecánico disminuye y esto para la progresiva dilatación arterial. Fuerza de cizallamiento en la pared induce elastogenesis, proliferación de células de musculo liso, y la migración de pericitos a la pared arterial. (Resnick and Gimbrone 1995 (Tronc, Mallat et al. 2000)

Flujo WSS Factor tisular PDGF enos TGF Canales de K Calcio intracelular y activacion de MAPK Expresión de MMP Vasodilatación Producción de matriz Migración de músculo liso FN-kb (Resnick and Gimbrone 1995 (Tronc, Mallat et al. 2000)

» Flujo circunferencial es un estimulo importante para la proliferación de musculo liso y activación endotelial» Incremento crónicos en el flujo sanguíneo conlleva a incremento de la tensión de cizallamiento arterial, activación de macrófagos e invasión de la pared arterial mediante la expresión de factor quimioatracción» Los macrófagos son capaces de producir MMP que parcialmente disuelven la matriz extracelular que permite el pasaje de sustancias paracrinas hacia la media, la adventicia y eventualmente a los astrocitos. (Resnick and Gimbrone 1995 (Tronc, Mallat et al. 2000)

» Definida como tortuosidad y/o dilatación arterial, dolichoectasia representa el extremo de la remodelación hacia el exterior de las arterias.» Tradicionalmente descrita en hombres de edad mayor, generalmente hipertensos, muy pocos estudio poblacionales existen.

» Sin embargo, la definición de DE usada por la mayoría de autores incluye un diámetro arteria cerebral > 2 DS sin tomar en cuanta factores morfológicas que pueden afectar los diámetros cerebrales Table II R 2 =0.03 variable Parameter Standard t Value Pr > t Estimate Error Intercept 4.330 0.529 8.180 <.0001 Male sex 0.134 0.067 2.000 0.046 Total cranial volume (cm 3 ) 0.001 0.000 2.460 0.014 Height (inches) -0.069 0.032-2.150 0.032 Weight (lbs) -0.018 0.012-1.550 0.121 Body surface area (m 2 ) 3.383 2.153 1.570 0.116 Non-Hispanic black 0.005 0.075 0.060 0.949 Hispanic 0.007 0.062 0.120 0.905 Non-Hispanic white REF

» Ajustando por el tamaño de la cabeza, las mujeres y nos los hombres tiene diámetros arterias las mayores y son mas propensas a DE. DE puede ocurrir como compensación a estenosis cerebral o arteria hipotrofias en el circulo de Willis Gutierrez et al. Cerebrovasc Dis, 2013.

» DE también puede ocurrir en el contexto de aterosclerosis en las arteria carótidas a nivel del cuello.» El progresivo incremento en los diámetros cerebrales es mayor cuando las colaterales existen a la arteria afectada. En el caso de coexistencia de DE con estenosis, se puede hablar de DE compensatorio, mientras que en los casos en que la mayoría de las arterias están dilatadas, se puede considerar DE primaria. Gutierrez et al. Unpublished data, NOMAS, 2014.

» Primaria: Compensatoria debido a ateroesclerosis Cryptogenica o esencial» Secundaria: Fabry s Marfan Loets-Dietz Ehlers-Danlos Moya-moya Menkes kinky hair Sindrome de tortuosidad arterial VIH Neurofibromatosis Gutierrez et al. 2014

Gutierrez et al. 2014

Effects of extracranial carotid atherosclerosis on the strength of association between DE and demographic and clinical characteristics. Number of arteries (any) with DE Model 0 B coefficient (95% CI) Model 1 B coefficient (95% CI) Number of arteries with DE in the anterior circulation Model 1 B coefficient (95% CI) Number of arteries with DE in the posterior circulation Model 1 B coefficient (95% CI) Age (yrs) 0.03 (0.01 to 0.05) 0.03 (0.01 to 0.05) 0.04 (0.02-0.07) 0.01 (-0.03 to 0.03) Female sex 0.92 (0.40 to 1.44) 0.96 (0.44 to 1.48) 0.93 (0.31-1.55) 1.05 (0.22 to 1.88) Ethnicity Non-Hispanic white Ref Ref Ref Ref Black 0.61 (-0.04 to 1.31) 0.61 (-0.05 to 1.28) 0.64 (-0.10 to 1.38) 0.54 (-0.44 to 1.51) Hispanic 0.44 (-0.22 to 1.09) 0.43 (-0.21 to 1.09) 0.70 (0.04 to 1.36) -0.08 (-1.09 to 0.92) Height (inches) -0.08 (-0.13 to -0.02) -0.07 (-0.13 to -0.01) -0.06 (-0.13 to 0.01) -0.10 (-0.19 to -0.01) Hypertension 0.39 (-0.08 to 0.85) 0.38 (-0.08 to 0.84) 0.15 (-0.29 to 0.59) 0.90 (0.11 to 1.70) Diabetes -0.04 (-0.42 to 0.36) -0.02 (-0.41 to 0.38) -0.16 (-0.59 to 0.28) 0.24 (-0.33 to 0.81) Hypercholesterolemia 0.29 (-0.11 to 0.70) 0.30 (-0.10 to 0.70) 0.33 (-0.14 to 0.81) 0.24 (-0.30 to 0.79) Current smoking 0.25 (-0.20 to 0.70) 0.27 (-0.19 to 0.71) 0.34 (-0.18 to 0.85) 0.09 (-0.59 to 0.79) Myocardial infarction 0.67 (-0.06 to 1.40) 0.73 (0.00 to 1.47) 0.83 (0.08 to 1.58) 0.57 (-0.48 to 1.58) Gutierrez et al. Unpublished data, NOMAS, 2014.

» El riesgo de eventos vasculares esta elevado en los extremos de la remodelación vascular?» Cuales es la patología arterial de la remodelación arterial definida por el lumen?» Podemos identificar la dirección a la cual las arterias cerebrales se remodelan?» Podríamos modificar o inducir remodelación arterial?

Objetivo 3: Considerar la configuración macroscópica de las arteria cerebrales como un factor de riesgo cerebrovascular

Columbia University:» Mount Sinai School of Medicine: Department of Neurology Randolph Marshall Mitchell Elkind David Chung Department of Pathology + Susan Morgello + Jacinta Murray + Christina Chon Department of Psychiatry Andrew Dwork Department of Pathology James Goldman Jean-Paul Vonsattel Department of Radiology Sachin Jambawalikar University of Miami: Department of Pathology Carol Petito Department of Neurology Ralph Sacco Clinton Wright Tatjana Rundek Deborah Mash