PROTOCOLO Eurotherm3235Trial VERSIÓN 7 11 de enero de 2011

Estudio de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos sobre la hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) para reducir la PIC después del traumatismo craneoencefálico PROTOCOLO Eurotherm3235Trial VERSIÓN 7 11 de enero de 2011 Investigador Jefe: Profesor Peter Andrews Financiado por: La Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos Patrocinado por: La Universidad de Edimburgo y el Sistema Nacional de Salud de Lothian

Índice del protocolo Título Nº de página 1.0 Introducción 1 1.1 Antecedentes 1-6 1.2 Justificación del estudio 6-7 2.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2.1 Hipótesis 8 2.2 Preguntas de investigación 8 2.3 Criterios de valoración del estudio 8 2.3.1 Principal 8 2.3.2 Secundarios 8 3. DISEÑO DEL ENSAYO 3.1 Diseño del ensayo 9-10 3.2 Calendario del proyecto 11 4. POBLACIÓN DEL ESTUDIO 4.1 Tamaño de la muestra 11 4.2 Criterios de inclusión 11-12 4.3 Criterios de exclusión 12 5.0 SELECCIÓN E INCLUSIÓN DE LOS PARTICIPANTES 5.1 Identificación de los participantes 12 5.2 Consentimiento de los participantes 12-13 5.3 Selección de la elegibilidad 13 5.4 ALEATORIZACIÓN 5.4.1 Aleatorización 13 5.4.2 Asignación del tratamiento 13 5.4.3 Retirada anticipada 14 6.0 RECOGIDA Y COMPROBACIÓN DE LOS DATOS 14-16 7.0 ESTADÍSTICA Y ANÁLISIS 7.1 Cálculo del tamaño de la muestra 16-17 7.2 Análisis principal propuesto 17 7.3 Otros análisis previstos 17-18 7.4 Análisis económico 18 8.0 REACCIONES ADVERSAS 8.1 Definiciones 18-19 8.2 Detección y registro de las RAG 19 8.3 Evaluación de las RAG 19 8.4 Notificación de las RAG 19-20 8.5 Procedimientos de seguimiento 20 9.0 Gestión del ensayo y disposiciones de supervisión 9.1 Grupo gerente del proyecto 20

9.2 Gestión del ensayo 20-21 9.3 Comité de dirección del ensayo 21 9.4 Comité de supervisión de datos de seguridad 22 9.5 Inspección de registros 22-23 9.6 Seguimiento del estudio 23 10. MÓDULO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS 10.1 Realización ética del estudio 23 10.2 Responsabilidades del investigador 23-24 10.2.1 Consentimiento informado 24 10.2.2 Personal del centro del estudio 24 10.2.3 Registro de los datos 24 10.2.4 Documentación del investigador 24 10.2.5 Formación en las BPC 24-25 10.2.6 Confidencialidad 25 10.2.7 Protección de datos 25 11. RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO 11.1 Enmiendas del protocolo 25-26 11.2 Violaciones y desviaciones del protocolo 26 11.3 Conservación de los registros del estudio 26 11.4 Final del estudio 26 12. COMUNICACIÓN, PUBLICACIONES Y NOTIFICACIÓN DE LOS RESULTADOS 12.1 Política de autoría 26-27 12.2 Publicación 27 13. BIBLIOGRAFÍA 27-30 LISTADO DE ANEXOS Anexo 1 Anexo 2 Anexo 3 Anexo 4 Anexo 5 Anexo 6 Anexo 7 Anexo 8 Anexo 9 Anexo 10 Anexo 11 Anexo 12 Anexo 13 Anexo 14 Anexo 15 Anexo 16 Anexo 17 Directriz sobre la inducción y mantenimiento de la hipotermia Directriz sobre la detección del temblor Cuestionario extendido de la escala de resultados de Glasgow (GOSe) Carta para el paciente que se enviará con el GOSe Procedimiento de consentimiento Hojas de información Documentos de consentimiento Formulario de selección Formulario de aleatorización Formulario de retirada del paciente Cuadernos de recogida de datos Escala modificada de handicap de Oxford Carta para el médico de familia Carta para el mejor contacto Cuestionario abreviado de la escala de resultados de Glasgow (GOS) Carta recordatoria que se enviará con el GOS Gráfica de Lund-Browder

Anexo 18 Anexo 19 Anexo 20 Formulario de reacción adversa grave Composición del grupo de dirección del ensayo Composición del comité de monitorización de datos de seguridad

1.0 INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes El traumatismo craneoencefálico (TCE) es una de las causas principales de muerte y de discapacidad severa en el mundo. Cada año se producen 1.000.000 de hospitalizaciones por TCE en la Unión Europea (UE). Produce la mayor parte de las 50.000 muertes por accidentes de tráfico y deja 10.000 personas severamente discapacitadas: tres cuartas partes de estas víctimas son jóvenes [1]. Además, el TCE origina 290.000 hospitalizaciones, 51.000 muertes y deja 80.000 personas con discapacidades neurológicas permanentes anualmente en Estados Unidos [2]. La consecuencia de esto es un impacto emocional y físico devastador y una enorme carga económica [3]. Se ha demostrado que la hipotermia terapéutica mejora el resultado después de una parada cardiaca [3], por lo que las directrices del Consejo Europeo de Reanimación y de la Sociedad Americana del Corazón [4;5] recomiendan el uso de hipotermia en estos pacientes. Asimismo se cree que la hipotermia mejora el resultado neurológico después de la asfixia neonatal [6]. Las poblaciones de pacientes con parada cardiaca y asfixia neonatal acuden con rapidez a los servicios sanitarios y su diagnóstico no suele suponer ningún dilema, por lo que se puede implementar hipotermia sistémica terapéutica relativamente pronto. Debido a esto, la hipotermia en estas dos poblaciones es similar a la de los modelos de laboratorio, donde se comienza la hipotermia sistémica terapéutica muy pronto después de la lesión, con resultados muy alentadores [7]. La necesidad de reanimación y de tomografía computarizada (TC) para confirmar el diagnóstico en pacientes con TCE son factores que retrasan la intervención con estrategias de reducción de la temperatura. Tradicionalmente, los tratamientos del TCE se han centrado en restaurar y mantener una perfusión cerebral adecuada, evacuar quirúrgicamente hematomas grandes en caso necesario y prevenir o tratar con prontitud el edema [3]. La inflamación cerebral se puede monitorizar determinando la presión intracraneal (PIC), y en la mayoría de los centros se utiliza la PIC para dirigir los tratamientos y monitorizar sus logros. El uso de hipotermia en el TCE deberá entenderse dentro de este contexto. Fisiopatología La isquemia desempeña un papel fundamental en todas las formas de lesión cerebral y por tanto la prevención de la lesión isquémica (o secundaria) es clave en todas las estrategias 1

neuroprotectoras [3]. A continuación se origina una cascada de procesos compleja a nivel celular después de un periodo de isquemia que comienza minutos u horas después de la lesión y perdura durante 72 horas o incluso más. Por esto, es posible que haya una ventana de oportunidad de varias horas, o incluso días, durante la cual es posible mitigar la lesión mediante tratamientos como la hipotermia [3]. Revisión de la evidencia clínica En total se han efectuado 29 estudios clínicos para evaluar los efectos de la hipotermia en el TCE. De estos estudios, 27 se realizaron en pacientes adultos y 18 de estos incluyeron grupos de control. Los datos de un estudio piloto posteriormente se incluyeron en un estudio más grande, por lo que quedaron 17 estudios. Como se ha señalado anteriormente, los protocolos de los estudios fueron considerablemente diferentes, y no todos fueron (correctamente) aleatorizados [3]. En total, 131 pacientes fueron incluidos en dos estudios realizados con pacientes con PIC normal. Solo uno de estos estudios notificó datos de resultados (a los 3 meses) y los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos (buen resultado en 21/45 (hipotermia) frente a 27/46 pacientes (controles), p=0,251) [8]. Dieciocho estudios, con datos de resultados disponibles de 2096 pacientes, utilizaron hipotermia en pacientes con PIC alta refractaria a los tratamientos convencionales (normalmente sedación/analgesia, parálisis, terapia osmótica y, algunas veces, barbitúricos) [9-26]. Los resultados se resumen en la Figura 1 más adelante. Todas las reducciones observadas en la PIC ocurrieron durante el enfriamiento. Trece de estos estudios notificaron mejorías significativas en el resultado asociadas a la hipotermia [10;12-14;16;17;19-25]. Todos los estudios se realizaron en centros especializados en traumatismos neurológicos, con experiencia en la aplicación de hipotermia y en el manejo de sus efectos secundarios. Diez fueron estudios monocéntricos [10;12;14;16;17;20;22-25] y tres multicéntricos (todos efectuados en China) [14,20,22]. En otros cuatro estudios [11;15;18;21], se observó una tendencia hacia un mejor resultado, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. La interpretación de estos resultados es complicada debido a que los estudios incluyeron a diferentes categorías de pacientes, con diferentes tipos de lesiones y utilizaron protocolos de tratamiento con grandes diferencias [27]. La mayoría utilizó como criterio de inclusión una PIC alta, aunque algunos utilizaron criterios de TC. La duración del enfriamiento 2

osciló entre 24 horas y más de 5 días, y las velocidades de recalentamiento también fueron distintas. Algunos estudios utilizaron la PIC como orientación de la profundidad y duración del tratamiento, aunque las respuestas a la hipertensión intracraneal de rebote fueron diferentes [3]. El uso de cointervenciones, tales como terapia osmótica, sedación, analgesia, parálisis, objetivos de la presión arterial media (PAM) y presión de la perfusión cerebral (PPC), también varió considerablemente [3]. Todos estos factores pueden afectar al resultado después del TCE en general y a la posible eficacia del enfriamiento en particular. Por tanto, la interpretación, comparación y agregación de los resultados de estos estudios representan varios retos complejos. Por el contrario, uno de los dos estudios grandes multicéntricos, aleatorizados y controlados no demostró que la hipotermia terapéutica mejorara el resultado a los 6 meses del TCE (RR de un mal resultado 1; IC del 95% 0,8-1,2; p=0,99) [9]. Un número significativamente mayor de pacientes hospitalizados con hipotermia que fueron aleatorizados a normotermia y, por tanto, recalentados, presentó un mal resultado (78% n=31), en comparación con los pacientes con hipotermia y tratados con hipotermia (61% n=38) (p=0,09). En el análisis posterior quedó claro que aunque este estudio estaba bien diseñado desde el punto de vista metodológico, había una importante variabilidad entre centros en cuanto al efecto del tratamiento de hipotermia, edad de los participantes, severidad de las puntuaciones de la enfermedad entre los grupos, manejo de la hipertensión intracraneal y manejo hemodinámico e hídrico [28]. La hipotermia terapéutica en el grupo de hipotermia se inició relativamente tarde y a una velocidad de enfriamiento lenta (tiempo medio hasta alcanzar la temperatura objetivo >8 horas) en todos los centros. Se produjo hipotensión (de duración >2 horas) e hipovolemia con una frecuencia tres veces mayor en el grupo de hipotermia. Asimismo se produjo bradicardia asociada a hipotensión con una frecuencia cuatro veces mayor en este grupo y también se observaron trastornos hidroelectrolíticos e hiperglucemia con más frecuencia en el grupo de hipotermia [9]. Todas estas complicaciones son efectos secundarios conocidos de la hipotermia. La mayoría de ellos se puede prevenir fácilmente con un cuidado intensivo bueno y no deben considerarse consecuencias inevitables del tratamiento con hipotermia. Ya que incluso los episodios muy breves de hipotensión o hipovolemia pueden afectar negativamente al resultado en el TCE, esta y otras cuestiones pueden haber afectado 3

significativamente a los resultados de este ensayo [29-31]. Un posible problema fue que algunos centros participantes tenían muy poca o ninguna experiencia en el uso de la hipotermia. Los centros grandes, familiarizados con las técnicas de enfriamiento, mostraron resultados neurológicos aparentemente favorables, mientras que los centros más pequeños mostraron malos resultados. Inducción de la hipotermia El uso más ampliamente aceptado de la hipotermia es después de una parada cardiaca. Dos estudios aleatorizados y controlados en este grupo de pacientes han demostrado mejorías neurológicas significativas en los pacientes tratados con hipotermia muchas horas después de la lesión, cuyos ritmos cardiacos iniciales estaban en fibrilación ventricular o en taquicardia ventricular [32;33]. Datos posteriores de un amplio estudio de pacientes después de haber sufrido un infarto de miocardio sugieren que el tamaño del infarto se redujo en los pacientes que fueron enfriados a <35ºC antes de la intervención coronaria [34]. Por tanto, sugieren que unas velocidades de enfriamiento más rápidas pueden ser beneficiosas para el resultado de los pacientes. Los métodos de enfriamiento pueden dividirse a grandes rasgos en técnicas de enfriamiento de superficie (externo) y de enfriamiento central [35]. El estudio anterior utilizó solo aparatos de enfriamiento externo y se observó que muchos pacientes no alcanzaron la temperatura objetivo lo suficientemente rápido antes de comenzar la intervención coronaria [34]. A pesar de los avances tecnológicos en los aparatos de enfriamiento externo y la introducción de catéteres endovasculares para el enfriamiento central, se sigue necesitando una media de 2 o 3 horas para alcanzar las temperaturas de 32ºC-34ºC [35]. Los aparatos de enfriamiento externo que hay actualmente son relativamente grandes y engorrosos. Esto, junto con la necesidad de personal con conocimientos especializados en el manejo de la hipotermia terapéutica, puede impedir el uso de esta técnica fuera de la Unidad de Cuidados Intensivos [35]. Un estudio reciente investigó la viabilidad, la velocidad y las tasas de complicación de la perfusión intravenosa de líquidos refrigerados para inducir rápidamente la hipotermia en pacientes con diversas lesiones neurológicas [35]. Los resultados mostraron que una perfusión de 1500 ml de suero salino al 0,9%, administrada a lo largo de 30 minutos, en pacientes sin choque cardiaco, redujo la temperatura central de 36,9 ± 1,9ºC a 34,6 ± 1,5ºC a los 30 minutos y a 32,9 ± 0,9ºC a los 60 minutos. La monitorización 4

continua de la tensión arterial, el ritmo cardiaco, la presión venosa central, los gases arteriales y los niveles séricos de electrolitos, plaquetas y leucocitos no mostró reacciones adversas significativas [35]. Cuando se desarrolla hipotermia, el organismo intenta inmediatamente contrarrestar la caída de temperatura para mantener la homeostasis [36]. Uno de los mecanismos fundamentales de producción de calor es el temblor, lo que puede dar lugar a un aumento del consumo de oxígeno del 40%-100% que puede ser perjudicial en esta población de pacientes. Se sabe que los sedantes aumentan el flujo sanguíneo periférico, lo que a su vez aumentará la transferencia de calor desde el compartimento central al periférico, reduciéndose así la temperatura central [36]. Por tanto, el temblor puede contrarrestarse con la administración de sedantes, anestésicos, opioides y/o paralizantes [36]. Sin embargo, cabe destacar que la capacidad y la efectividad de los mecanismos de regulación de la temperatura corporal disminuyen con la edad. Los pacientes más jóvenes, por lo tanto, reaccionarán antes y con más intensidad que los pacientes mayores. Por este motivo, al inducir la hipotermia en pacientes más jóvenes suele ser necesario utilizar dosis altas de sedantes a fin de contrarrestar los mecanismos de regulación [36]. Metanálisis Se han publicado 6 metanálisis entre los años 2000 y 2008 [37-42]. Estos incluyen diferentes números de ensayos, con procedimientos de aleatorización y ciego de calidad variante. En todos se encontró una tendencia hacia efectos positivos de la hipotermia en el resultado neurológico, aunque solo se alcanzó significación estadística en dos revisiones: RR del resultado neurológico mejorado de 0,78 (IC del 95% 0,63-0,98) [37] y RR de 0,68 (IC del 95% 0,52-0,89) [38]. El metanálisis más reciente [42] incluyó 8 ensayos que estudiaron grupos de pacientes comparables en la línea basal. Se demostró que la hipotermia redujo la mortalidad en un 20%, aunque no tuvo significación estadística (RR de 0,80; IC del 95% 0,59-1,09). El análisis de subgrupos mostró que este efecto fue significativamente mayor cuando se mantenía la hipotermia durante >48 horas (RR 0,51; IC del 95% 0,33-0,79). Asimismo, se asoció la hipotermia a un aumento no significativo del 25% en el resultado neurológico cuando se determinó con la escala de resultados de Glasgow a los 6 meses (RR 1,25; IC del 95% 0,96-1,62). A pesar de no alcanzar la significación estadística, los resultados 5

mostraron un aumento de la probabilidad de mejorar el resultado neurológico cuando se mantenía el enfriamiento durante >48 horas (RR 1,91; IC del 95% 1,28-2,85). Otro hallazgo clave de este metanálisis es que la hipotermia solo fue significativamente beneficiosa en aquellos pacientes que no habían recibido terapia con barbitúricos (RR 0,58 IC del 95% 0,40-0,85). Se puede criticar de estos metanálisis que la mayoría no tuvo en cuenta las importantes diferencias en los grupos de pacientes (por ejemplo, pacientes con o sin hipertensión intracraneal) y las diferencias en los protocolos de tratamiento, a excepción del uso de hipotermia. Únicamente uno diferenció entre los estudios que incluyeron a pacientes con PIC normal y los que incluyeron a pacientes con hipertensión intracraneal, y no encontró ninguna mejoría neurológica asociada a la hipotermia [41]. Dos evaluaron los efectos de la duración del tratamiento y la velocidad de recalentamiento [37;38], y concluyeron que el enfriamiento durante >48 horas y velocidades de recalentamiento de 24 horas, o 1ºC cada 4 horas, fueron los factores claves en la reducción de la mortalidad (RR 0,70; IC del 95%, 0,56-0,87) y la mejora del resultado neurológico (RR, 0.79; IC del 95% 0,63-0,98), respectivamente. 1.2 Justificación del estudio La evidencia de investigaciones anteriores muestra que el tratamiento con hipotermia terapéutica para reducir la hipertensión intracraneal puede mejorar el resultado del paciente después del TCE. Un metanálisis reciente ha demostrado la relación clave entre la duración del tratamiento con hipotermia y la velocidad de recalentamiento con el resultado del paciente. Se observó un mejor resultado del paciente cuando se mantuvo la hipotermia entre 48 horas y 5 días y el recalentamiento de los pacientes se efectuó lentamente (1ºC cada 4 horas). Parece ser también importante la experiencia que se tenga con el enfriamiento si se quieren evitar las complicaciones que pueden contrarrestar los beneficios de la hipotermia. El ensayo Eurotherm3235Trial investigará la relación entre la hipotermia terapéutica para la reducción de la PIC después de un TCE y el resultado del paciente. En el ensayo participarán pacientes con TCE que tienen una PIC >20 mmhg resistente a la terapia de estadio 1 (ver Figura 1). 6

Figura 1: Estadios del manejo terapéutico después de un traumatismo craneoencefálico [37;43] ESTADIO 1 Ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) Ventilación PaO2 11 kpa PaCO2 4,5-5,0 kpa Sedación Analgesia ± parálisis Elevación cabecero de la cama de 30º Líquidos intravenosos ± inotrópicos para mantener presión arterial media (PAM) 80 mmhg Ventriculostomía ± drenaje LCR Eliminación quirúrgica de las lesiones que ocupan espacio ± anticonvulsivantes profilácticos ESTADIO 2 Manitol (mantener osmolaridad sérica <315 m osmoles) Suero salino hipertónico (evitar en pacientes hiponatrémicos, precaución en pacientes con problemas cardiacos o pulmonares) Inotrópicos para mantener la presión de perfusión cerebral (PPC) 60 mmhg Monitorizar niveles de magnesio en sangre y restituir según sea necesario No se permite el uso de barbitúricos ± hipotermia terapéutica ESTADIO 3 Terapia con barbitúricos Craniectomía descompresiva El umbral de tratamiento recomendado por la Fundación de Traumatismo Cerebral (The Brain Trauma Foundation) para el tratamiento de la PIC es de 20 mmhg [37]. Aunque el pronto enfriamiento después de la lesión se considera beneficioso, esto se ve contrarrestado por la falta de beneficio de la hipotermia en ausencia de una PIC elevada. Por lo tanto, para la inclusión de pacientes en este ensayo, no podrán haber transcurrido más de 72 horas tras la lesión. Este posible retraso en el enfriamiento se compensará, en cierta medida, por la inducción de la hipotermia con 20-30 ml/kg de suero salino al 0,9% refrigerado y administrado por vía intravenosa a lo largo de 20-30 minutos. No se especifica una duración máxima de enfriamiento y se continuará con la hipotermia hasta que la PIC deje de depender de la reducción de la temperatura para mantenerse por debajo de 20 mmhg. A continuación, se empezará a recalentar lentamente a los pacientes a una velocidad de 0,25ºC por hora (1ºC cada 4 horas). Se utilizará la escala extendida de resultados de Glasgow para evaluar el resultado del paciente a los 6 meses. Se espera que muchos pacientes con TCE grave tengan un resultado malo. Por tanto, se utilizará este cuestionario de resultados ya que es más sensible a la hora de diferenciar entre categorías de resultados peores después de un TCE. 2 OBJETIVOS DEL ESTUDIO 7

2.1 Hipótesis Protocolo Eurotherm3235trial Versión 7 11 de enero de 2011 Se reducirán la morbilidad y la mortalidad de los pacientes tratados con hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) en comparación con los que solo reciben tratamiento convencional después de un TCE. 2.2 Preguntas de investigación Reduce la hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) la morbilidad y la mortalidad a los 6 meses de un TCE, según la evaluación mediante el cuestionario extendido de la escala de resultados de Glasgow? Reduce la hipotermia terapéutica (32ºC-35ºC) la hipertensión intracraneal? Es la hipotermia terapéutica un tratamiento rentable para mejorar el resultado después de un TCE? 2.3 Criterios de valoración del estudio 2.3.1 Principal Resultado a los 6 meses utilizando el cuestionario de la escala extendida de resultados de Glasgow (GOSE) 2.3.2 Secundarios Mortalidad a los 6 meses Control de la presión intracraneal (PIC) Incidencia de neumonía en ambos grupos Tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y en el hospital Puntuación en la escala modificada de handicap de Oxford al mes, alta del hospital de aleatorización o muerte, lo que ocurra primero Correlación entre el resultado previsto utilizando la escala modificada de handicap de Oxford en el momento del alta hospitalaria y la puntuación del GOSE a los 6 meses de la lesión Aspectos económico-sanitarios (dependiente de financiación externa adicional) 3. DISEÑO DEL ENSAYO 3.1 Diseño del ensayo 8

Se trata de un ensayo pragmático, multicéntrico, aleatorizado y controlado para investigar los efectos de la hipotermia (32ºC-35ºC) en el resultado después de un traumatismo craneoencefálico. El tiempo de reclutamiento del estudio será de 41 meses. Los participantes serán aleatorizados al grupo de control o al grupo de intervención (Figura 3). Los participantes asignados al grupo de control recibirán tratamiento estándar sin hipotermia terapéutica. Los participantes aleatorizados al grupo de intervención recibirán tratamiento estándar con hipotermia terapéutica. La hipotermia se iniciará con 20-30 ml por kilogramo (Kg) de suero salino al 0,9% refrigerado administrado por vía intravenosa y se mantendrá utilizando la técnica de enfriamiento que haya disponible en el centro. Se ha diseñado un flujograma para la inducción y mantenimiento de la hipotermia terapéutica en el grupo de intervención (Anexo 1). La profundidad de la hipotermia (rango: 32ºC-35ºC) estará guiada por la PIC, es decir, cuanto más alta sea la presión, más baja será la temperatura objetivo. Se ha diseñado una directriz para la detección y el tratamiento del temblor en el grupo de intervención (Anexo 2). La directriz se ha diseñado específicamente para este ensayo, recurriendo a: El protocolo del hospital del Mission Hospital, Condado de Orange, California (permiso concedido por Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Condado de Orange, California) El protocolo del hospital del University Medical Centre, Utrecht, Países Bajos (permiso concedido por el Dr. Kees Polderman, UMC, Utrecht, Países Bajos) La escala de valoración del temblor a pie de cama [44] Se mantendrá la hipotermia terapéutica de 32ºC-35ºC durante al menos 48 horas en el grupo de tratamiento. Estudios previos han demostrado que la hipotermia terapéutica de 48 horas de duración como mínimo muestra una tendencia a reducir la mortalidad y mejorar la función neurológica después de un TCE [42]. La hipotermia continuará durante el tiempo necesario para reducir y mantener la PIC <20 mmhg. Las Directrices de la Fundación de Traumatismo Cerebral, 2007, definen la hipertensión intracraneal como una PIC >20 mmhg [37]. Junto con la terapia de hipotermia terapéutica, todos los pacientes del grupo de intervención continuarán recibiendo tratamiento con las terapias de los estadios 1 y 2, según sea necesario, para reducir la hipertensión intracraneal [37;38]. Si la PIC elevada se vuelve resistente a estas terapias a pesar de aumentar la profundidad de la hipotermia, el tratamiento puede elevarse para incluir las intervenciones del estadio 3. En caso de que esto sea necesario, se deberá suspender el tratamiento de hipotermia terapéutica en los pacientes asignados al grupo de tratamiento y se recalentará a los 9

pacientes utilizando la directriz de recalentamiento. Se deberá documentar el motivo de la elevación del tratamiento en el cuaderno de recogida de datos diarios. El criterio de valoración principal del Eurotherm3235trial es el resultado a los 6 meses del traumatismo craneoencefálico utilizando el cuestionario GOSE (Anexo 3). El centro coordinador enviará por correo a los participantes el cuestionario GOSE junto con una carta de acompañamiento (Anexo 4) 6 meses después de la aleatorización. Figura 3: Flujograma del estudio Manejo del traumatismo craneoencefálico Ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) Terapia de estadio 1 PIC >20 mmhg en las 72 horas después de la lesión Comprobar elegibilidad, obtener consentimiento, después ALEATORIZAR al paciente Grupo de control Tratamiento estándar (Estadios 1+2) Sin hipotermia terapéutica Prohibidos los barbitúricos Grupo de tratamiento Tratamiento estándar (Estadios 1+2) HIPOTERMIA 32ºC-35ºC durante 48 horas Perfusión de 20-30 ml/kg de suero salino al 0,9% refrigerado, después técnica de enfriamiento disponible en el centro Prohibidos los barbitúricos Opciones de estadio 3 (en caso necesario) Tratamiento médico continuado Terapia con barbitúricos con monitorización del EEG procesado Craniectomia descompresiva Otra intervención quirúrgica en caso necesario Día 28, alta hospitalaria o fallecimiento Escala modificada de handicap de Oxford Duración de la estancia en la UCI y el hospital Seguimiento a los 6 meses Cuestionario de la escala extendida de resultados de Glasgow 3.2 Calendario del proyecto 10

Fecha Meses Número total de Acción meses Ene 09-Feb 12 1-38 38 Obtener las aprobaciones del CEIC y de I+D Junio 09-Dic 12 6-48 43 Iniciación de los centros del ensayo y del personal Sept 09-Junio 13 9-54 45 Inclusión de los pacientes Marzo 10-Dic 13 15-60 45 Seguimiento de los pacientes Ene 14-Junio 14 61-66 6 Análisis y notificación Calendario de Eurotherm3235Trial Calendario 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 Meses Aprobación CEIC e I+D Iniciación de centros del ensayo y personal Fase de inclusión Fase de seguimiento Análisis y notificación 4. POBLACIÓN DEL ESTUDIO 4.1 Tamaño de la muestra Se incluirá a un total de 1800 pacientes (900 por grupo de tratamiento). Participarán al menos 70 hospitales especializados en el cuidado de pacientes con TCE de todo el mundo, incluidos centros de Bélgica, Alemania, Italia, Países Bajos, España, Suecia y el Reino Unido. 4.2 Criterios de inclusión 1) Considerarse con la edad legal para otorgar el consentimiento para participar en una investigación 2) Traumatismo craneoencefálico primario cerrado 3) Aumento de la PIC >20 mmhg durante 5 minutos tras tratamientos de primera línea sin causa reversible evidente, por ej.: posición del paciente, tos, sedación inadecuada 11

4) 10 días desde el traumatismo craneoencefálico inicial 5) Dispositivo o técnica de enfriamiento disponible durante >48 horas 6) Temperatura central 36ºC (en el momento de la aleatorización) 7) TC cerebral anormal. Esto se define como una TC que muestra hematoma, contusión, edema, hernia o cisternas basales comprimidas. 4.3 Criterios de exclusión 1) El paciente ya recibe tratamiento con hipotermia terapéutica 2) Administración de una perfusión de barbitúricos antes de la aleatorización 3) Poca probabilidad de sobrevivir las siguientes 24 horas en opinión del especialista de la UCI o del neurocirujano que trata al paciente 4) Temperatura 34ºC al ingreso en el hospital 5) Embarazo* * Todas las pacientes en edad fértil que cumplan los criterios de inclusión se someterán a una prueba de embarazo. El investigador o la enfermera de la investigación en la UCI realizarán esta prueba como parte del procedimiento de selección de la elegibilidad. 5.0 SELECCIÓN E INCLUSIÓN DE LOS PARTICIPANTES 5.1 Identificación de los participantes Los participantes elegibles serán identificados por el personal de enfermería y médico de la UCI. 5.2 Consentimiento de los participantes Los pacientes elegibles para este estudio deben tener la PIC alta a pesar de las opciones de tratamiento de estadio 1 para el manejo del traumatismo craneoencefálico. Las opciones de tratamiento de estadio 1 incluyen sedación y ventilación, por lo que los participantes no podrán otorgar ellos mismos el consentimiento informado. Ver el Anexo 5 para el procedimiento de consentimiento, el Anexo 6 para las hojas de información y el Anexo 7 para los documentos de consentimiento. Las hojas de información para los pacientes y los familiares se han diseñado tras consultas con pacientes que han sufrido TCE y sus familiares. Las consultas tuvieron lugar en el centro social del Edinburgh Headway Group, una organización sin fines lucrativos registrada para pacientes con lesiones cerebrales. Podrá encontrarse información relativa a la organización sin fines lucrativos en: http://www.edinburghheadway.org.uk 12

5.3 Selección de la elegibilidad Se completará un registro de selección de todos los pacientes elegibles (Anexo 8). En este formulario, se registrarán datos que incluyen los criterios de inclusión cumplidos, los criterios de exclusión no cumplidos y la fecha de obtención del consentimiento. Se guardará en un armario cerrado con llave en el centro. Estos datos se introducirán asimismo en la base de datos del ensayo mediante el CRD electrónico de modo que la oficina del ensayo pueda monitorizar la velocidad de inclusión y/o de rechazo en cada centro. 5.4 Aleatorización 5.4.1 Aleatorización Los pacientes deben ser aleatorizados lo antes posible después de cumplir los criterios de inclusión. La aleatorización de los participantes a hipotermia o a tratamiento estándar se realizará utilizando un servicio de aleatorización centralizado basado en Internet o un servicio de aleatorización telefónico, dependiendo de la tecnología disponible en cada centro (Anexo 9). La asignación del tratamiento se minimizará utilizando las siguientes covariables basales; 1. Centro del ensayo 2. Edad < o 45 años 3. Puntuación de 1-2 o 3-6 en el componente motor de la escala de coma de Glasgow después de la reanimación 4. Tiempo desde la lesión < o 12 horas 5. Pupilas; ambas reactivas o 1 o ninguna reactiva 5.4.2 Asignación del tratamiento Es imposible mantener el ciego de los investigadores locales con respecto al tratamiento asignado, ya que será clínicamente obvio qué pacientes reciben hipotermia, por ej.: el equipo requerido, la temperatura del paciente, valores sanguíneos, requisitos hídricos. Sin embargo, se garantizará el ciego de las evaluaciones de los datos de los resultados, ya que el centro coordinador enviará el cuestionario GOSE por correo a los participantes. 5.4.3 Retirada anticipada La participación en cualquier ensayo de investigación es voluntaria y, por lo tanto, el participante o su representante legal podrán decidir abandonar el ensayo en cualquier 13

momento. En este caso, se debe indicar claramente en un formulario de retirada anticipada (Anexo 10) si los datos anteriormente recogidos pueden seguirse utilizando para el análisis y de qué parte del ensayo se retira el paciente; 1. Retirada completa - la intervención de hipotermia se interrumpirá de forma segura, no se recogerán más datos y los datos previamente recogidos no se utilizarán en el análisis. 2. Retirada completa no se recogerán más datos y la intervención de hipotermia se interrumpirá de forma segura, pero los datos previamente recogidos podrán utilizarse en el análisis. 3. Retirada de la intervención, pero acepta el seguimiento. 4. Retirada únicamente del seguimiento. Si el paciente quiere retirarse del ensayo o su representante legal quiere retirarle, podrán hacerlo libremente sin dar ninguna explicación y sin que repercuta en los cuidados médicos o los derechos legales del paciente [45]. Sin embargo, si el médico encargado de los cuidados médicos del paciente retira al paciente del estudio por motivos médicos, deberá documentarse claramente el motivo de la retirada en el formulario de recogida de datos y deberá cumplimentarse un formulario de reacción adversa grave (RAG), si procede. 6.0 RECOGIDA Y COMPROBACIÓN DE LOS DATOS La recogida diaria de datos comenzará el día de la aleatorización (línea base) para todos los pacientes y continuará hasta retirar el monitor de la PIC. Los datos se recogerán utilizando un cuaderno de recogida de datos electrónico (CRDe) (Anexo 11). Se incluirá la escala modificada de handicap de Oxford (Anexo 12) que se completará en el momento de dar el alta hospitalaria. Los centros con un acceso escaso o sin acceso a Internet tendrán a su disposición copias en papel de todos los CRD. Todos los CRD deben cumplimentarse en inglés y serán gestionados por Lincoln, París. Los datos con ciego y los que puedan identificar a los pacientes se guardarán por separado en bases de datos seguras. Todos los datos que puedan identificar a los pacientes serán guardados por el centro coordinador. En el caso de los centros que utilicen CRD en papel, todos los cuadernos deberán cumplimentarse en inglés, con bolígrafo negro. La corrección de los datos solo podrá realizarse tachando con una línea los datos incorrectos y escribiendo los datos correctos al 14

lado de los incorrectos. No se permiten líquidos correctores. Cualquier cambio de los datos debe llevar la fecha y las iniciales del investigador o de la persona delegada. A continuación, se enviarán por fax los CRD en papel al centro coordinador, donde los datos se introducirán en la base de datos segura. Datos de seguimiento Se enviará por correo una carta al médico de cabecera/médico de familia del paciente, informándole sobre la participación del paciente en el ensayo Eurotherm3235Trial (Anexo 13). El resultado del paciente se evaluará 6 meses después de la lesión utilizando el cuestionario GOSE (Anexo 3). Ya que se trata del criterio de valoración principal del estudio, es esencial obtener esta información. Si el paciente sigue en el hospital 6 meses después de la lesión, la enfermera de la investigación o el investigador podrán visitar al paciente en la habitación para rellenar el cuestionario con el paciente, si procede. Sin embargo, si el paciente ha recibido el alta hospitalaria, el cuestionario será enviado a su domicilio. Un miembro del equipo del ensayo llamará por teléfono al médico de cabecera/médico de familia del paciente a fin de averiguar si el paciente sigue con vida antes de enviar el cuestionario al paciente. Es poco probable que el paciente sea capaz de cumplimentar el cuestionario por sí mismo debido a la naturaleza de la lesión. Por lo tanto, se enviará asimismo una carta a la persona que otorgó el consentimiento en nombre del paciente, invitándole a ayudar al paciente a cumplimentar el formulario y a recordarle el estudio (Anexo 14). Esta carta se enviará al mismo tiempo que el cuestionario GOSE al paciente. Si no hay respuesta del paciente en el plazo de 3 semanas, se le enviará un cuestionario GOS abreviado (Anexo 15) con una carta de acompañamiento (Anexo 16). Si sigue sin responder y el paciente ha recibido el alta hospitalaria, habrá que contactar con el participante directamente por teléfono. Si el paciente no tenía la capacidad para cumplimentar el cuestionario en el momento del alta hospitalaria y no se puede contactar directamente por teléfono, se llamará por teléfono a la persona que dio el consentimiento para la inclusión del paciente en el estudio y se cumplimentará el cuestionario GOS abreviado por teléfono. 15

Sin embargo, si el paciente recuperó la capacidad antes del alta hospitalaria y ha otorgado el consentimiento para continuar en la fase de seguimiento del estudio, pero no se le puede contactar directamente por teléfono, no se realizarán más contactos. Este proceso se abordará durante el procedimiento de consentimiento. El personal en Edimburgo trabajará estrechamente con los investigadores locales para obtener datos lo más completos y exactos posible. Los datos clave, como por ejemplo los criterios de valoración, se introducirán por duplicado al 100% en la base de datos del ensayo. Además, se harán comprobaciones exhaustivas de los intervalos y de la coherencia para mejorar la calidad de los datos. 7.0 ESTADÍSTICA Y ANÁLISIS DE LOS DATOS 7.1 Cálculo del tamaño de la muestra El criterio de valoración principal de este ensayo es el resultado a los 6 meses, determinado mediante el cuestionario GOSE. Seis metanálisis publicados entre los años 2000 y 2008 han proporcionado la evidencia principal. Incluyeron diferentes números de ensayos clínicos y analizaron cada ensayo en función de una evaluación de la calidad de los procedimientos de aleatorización y de ciego. Todos los metanálisis encontraron una tendencia hacia efectos positivos de la hipotermia en el resultado neurológico, aunque solo se alcanzó significación estadística en dos de ellos [37;38]. Uno de los motivos principales del fracaso de los anteriores ensayos de fase III de TCE fue que normalmente se diseñaron con una potencia para detectar una reducción absoluta de malos resultados de aproximadamente el 10%. Este es un objetivo poco realista en vista de la enorme heterogeneidad de la población con TCE. Una reducción absoluta más modesta del 7% sigue siendo clínicamente relevante y es más realista como hipótesis del efecto del tratamiento (corresponde a una proporción de riesgo de 0,75). Dos grupos de 815 proporcionan una potencia del 80% al nivel de significación del 5% (bilateral) para detectar una reducción de malos resultados del 60% al 53% y dos grupos de 900 proporcionarían una potencia del 83% para detectar la misma diferencia al mismo nivel de significación. Tenemos como objetivo incluir a 1800 pacientes en el ensayo principal para tener en cuenta los que no acuden al seguimiento. Cabe destacar que hemos sido conservadores en cuanto al cálculo de la potencia para reducir la probabilidad de que realicemos otro ensayo en este campo con una potencia insuficiente. 16

7.2 Análisis principal propuesto Antes de cerrar la base de datos del ensayo para realizar el análisis, se elaborará un Plan de Análisis Estadístico (PAE) detallado que establecerá todos los detalles de los análisis propuestos. El análisis principal seguirá los siguientes principios: El análisis se realizará según el principio de intención de tratar. El efecto del tratamiento estimado se presentará junto con el intervalo de confianza del 95% correspondiente. El análisis del criterio de valoración principal, GOSE a los 6 meses, explotará la naturaleza ordinal de la escala de resultados. En la metodología de los ensayos tanto de TCE como de ictus, existe actualmente un debate de investigación activo sobre qué enfoque debe utilizarse para analizar este tipo de escalas de resultados ordinales, siendo las dos opciones principales el análisis de desplazamiento y la dicotomía móvil. El enfoque preferido se indicará en el PAE, teniendo en cuenta los resultados de la investigación metodológica actualmente en curso. El análisis principal se ajustará conforme a covariables basales clave, que se especificarán en el PAE. El análisis sin ajustar se presentará asimismo como un análisis de sensibilidad. Todos los análisis provisionales de la eficacia revisados por el comité independiente de monitorización de datos de seguridad se interpretarán en estricta conformidad con las directrices de Peto-Haybittle de forma que no se requiera ningún ajuste del valor p final para permitir las pruebas múltiples. 7.3 Otros análisis previstos Se presentará un análisis de subgrupos a priori analizando la relación entre los factores de minimización, incluidos: edad <45 años, puntuación <2 en el componente motor de la escala de coma de Glasgow en la hospitalización tras la reanimación, tiempo desde la lesión <12 horas y resultado. El análisis investigará los efectos de interacción, y se aplicarán niveles más estrictos de significación estadística (p<0,01), reflejando la naturaleza exploradora de estos análisis de subgrupos. En estos análisis, solo se utilizará el criterio de valoración principal. En algunos centros, se llevarán a cabo otros estudios exploradores y observacionales. Los investigadores locales realizarán estos subestudios que requerirán la aprobación de la gerencia del ensayo y los comités de gestión junto con la aprobación adicional del comité ético de investigación clínica. Todos los subestudios deben contar asimismo con financiación externa. 17

7.4 Análisis económico La recogida y el análisis de los datos económicos dependerán de la obtención de financiación externa. Los detalles de este análisis se añadirán cuando se obtenga la financiación externa. 8.0 REACCIONES ADVERSAS El investigador local es responsable de la detección y de la documentación de las reacciones que cumplan los criterios y las definiciones siguientes. 8.1 Definiciones Una reacción adversa (RA) es cualquier suceso médico desafortunado que se produce en un sujeto de investigación clínica. Muchos sucesos desafortunados son de esperar en pacientes que ingresan en la unidad de cuidados intensivos debido a la gravedad de su enfermedad y/o de sus lesiones. El tratamiento de cualquier suceso médico desafortunado forma parte del tratamiento estándar de los pacientes que ingresan en la unidad de cuidados intensivos. Por lo tanto, no se recogerán las reacciones adversas en este estudio. Según el National Research Ethics Service del Reino Unido [46], una reacción adversa grave (RAG) se define como cualquier reacción adversa que: Produce la muerte Pone en peligro la vida Origina la hospitalización o la prolongación de la hospitalización existente Ocasiona una discapacidad o incapacidad persistente o significativa Constituye una anomalía congénita o defecto de nacimiento La muerte es un desenlace de esperar en aproximadamente el 25% de todos los pacientes críticamente enfermos con TCE severo y no se notificará como una RAG en este estudio. Las RAG específicas que se recogerán son: Hemorragia definida como una hemorragia nueva que requiere 2 unidades de concentrado de eritrocitos 18

Inestabilidad cardiovascular definida como tensión arterial sistólica <90 mmhg durante 30 minutos [37;37]. No se recogerá la hipotensión terminal. Quemaduras térmicas >5% de la superficie corporal utilizando la gráfica de Lund- Browder (Anexo 17) Presión de la perfusión cerebral (PPC) <50 mmhg durante 15 minutos Las reacciones inesperadas consideradas RAG que no se describen anteriormente también pueden recogerse utilizando la opción Otras en el formulario de RAG. Se dejará a discreción del investigador principal las reacciones recogidas utilizando esta opción, y deberán describirse con claridad en la sección Circunstancias de la reacción del formulario. 8.2 Detección y registro de las RAG Deben registrarse todas las RAG desde el momento de la aleatorización del paciente hasta 24 horas después de retirar el monitor de la PIC. Al producirse una RAG, es responsabilidad del investigador local revisar toda la documentación (por ejemplo, las historias clínicas) relacionada con la reacción. A continuación, el investigador debe notificar toda la información relevante en el CRD. Todas las RAG también deben documentarse en un formulario de RAG (Anexo 18). 8.3 Evaluación de las RAG El investigador debe hacer una evaluación sobre la probabilidad de que la RAG esté relacionada con el tratamiento conforme a las siguientes definiciones: No relacionada cuando una reacción no se considera relacionada con el tratamiento Posiblemente aunque no puede descartarse la relación con el tratamiento, la naturaleza de la reacción y/o la enfermedad subyacente hacen que sean posibles otras definiciones Probablemente la relación y la ausencia de una explicación más probable sugieren que la reacción podría estar relacionada con la intervención Definitivamente los efectos conocidos de la hipotermia terapéutica sugieren que este es el caso más probable de la reacción 8.4 Notificación de las RAG 19

En cuanto el investigador tenga conocimiento de la existencia de una RAG en un participante del estudio, debe notificar la información a la oficina del Academic and Clinical Central Office for Research & Development (ACCORD) en Edimburgo en el plazo de 24 horas. Se debe cumplimentar el formulario de RAG de la forma más completa posible aportando todos los datos disponibles de la reacción y deberá firmarlo el investigador. Si el investigador no tiene toda la información relacionada con la RAG, no debe esperar a obtener esta información para notificar a la oficina de ACCORD. Una vez que se reciba la información adicional, se podrá actualizar el formulario. La notificación de la RAG debe contener información de la causalidad y si era o no esperada en el momento de la notificación inicial a la oficina de ACCORD. El formulario de RAG debe enviarse por fax a la oficina central de ACCORD en el 00 44 131 242 9447. 8.5 Procedimientos de seguimiento Después del registro y de la notificación iniciales de una RAG, el investigador tiene que realizar un seguimiento de cada participante hasta la resolución de los síntomas. La información de seguimiento de una RAG debe notificarse a la oficina de ACCORD en el momento de la resolución. 9.0 GESTIÓN DEL ENSAYO Y DISPOSICIONES DE SUPERVISIÓN 9.1 Grupo gerente del proyecto El ensayo estará coordinado por un grupo gerente del proyecto, constituido por el beneficiario de la beca y el Investigador Jefe en Edimburgo, los Gerentes del ensayo y asesores. 9.2 Gestión del ensayo La oficina del ensayo está asociada a la Unidad de Ensayos Clínicos de Edimburgo (ECTU) de la Universidad de Edimburgo y proporciona apoyo diario a los centros clínicos. El personal de la oficina del ensayo se responsabiliza de todos los aspectos de la gestión del ensayo. Estas responsabilidades incluyen proporcionar asesoramiento sobre la investigación y apoyo a todos los centros, garantizando la cumplimentación puntual de los CRD en colaboración con todos los centros y la comprobación y análisis de los datos. El personal de la oficina del ensayo se responsabiliza asimismo de la redacción de informes de progreso para el comité de supervisión de datos de seguridad (DSMC), el comité de 20

dirección del ensayo, los comités éticos de investigación clínica y la Asociación Europea de Medicina de Cuidados Intensivos que financia el estudio. La publicación y la difusión de los resultados del estudio estarán coordinadas por ECTU en colaboración con el Investigador Jefe y los Investigadores Principales. Un gerente senior del ensayo supervisará el estudio y rendirá cuentas al Investigador Jefe. Dos gerentes del ensayo supervisarán la realización cotidiana del ensayo, que incluirá: iniciar los centros del ensayo, garantizar que se mantienen y actualizan los registros de formación, supervisar y apoyar a todo el personal del ensayo, visitar a todos los centros participantes, contactar periódicamente con todos los investigadores del ensayo, monitorizar los centros y cerrar de los centros. El secretario/encargado de los datos será responsable de todas las tareas administrativas del ensayo, que incluirán: introducir manualmente los datos de los CRD en papel, monitorizar las respuestas en los cuestionarios de seguimiento, realizar un seguimiento con los investigadores locales de las aclaraciones sobre los datos omitidos y los cuestionaros sin respuestas. La integridad estadística y científica de un ensayo clínico importante mejora con la incorporación de tres estadísticos con funciones distintas: El estadístico del estudio que se encargará de todas las tareas estadísticas, incluidos el análisis formal y la notificación de los datos, el comité de monitorización de datos de seguridad (DSMC) y un estadístico independiente. Este estadístico será realmente independiente y no estará implicado en el ensayo salvo en la redacción de informes provisionales sin ciego para el DSMC en momentos especificados. Si se obtiene financiación adicional, un economista de la salud será responsable del desarrollo de los cuadernos de recogida de datos requeridos para la evaluación económica, el análisis de los datos económicos y la preparación del componente de evaluación económica del informe final. Un programador informático establecerá un sistema de gestión de la base de datos para la realización eficiente del ensayo, que incluirá la aleatorización, el envío puntual de los cuestionarios, la monitorización automática de los formularios, la validación y la limpieza de los datos. 9.3 Comité de dirección del ensayo 21

Un comité de dirección del ensayo establecerá y supervisará la realización y el progreso del ensayo. Otros miembros del grupo de gestión del ensayo podrán acudir como observadores previa invitación del Presidente del Comité de Gestión. Los nombres de los miembros del comité de dirección del ensayo y sus funciones se indican en el Anexo 19. 9.4 Comité de supervisón de datos de seguridad Se establecerá un comité independiente de supervisión de datos de seguridad (DSMC) para supervisar la seguridad de los participantes en el ensayo. Durante el periodo de inclusión en el ensayo, se facilitarán al DSMC análisis provisionales, de forma estrictamente confidencial, junto con cualquier otro análisis que solicite el comité. Conforme a estos análisis, el DSMC informará al comité de dirección del ensayo si, en la opinión del comité, la comparación aleatorizada del ensayo ha proporcionado: a) pruebas más allá de la duda razonable 1 de que la intervención está claramente indicada (o contraindicada) para todos o algunos tipos de pacientes, en cuanto a una reducción neta de morbilidad y mortalidad entre los grupos. b) evidencia que se puede esperar razonablemente que tenga cierta influencia material en el cuidado de las personas que requieren manejo de la PIC en la UCI por parte de médicos que sepan los resultados de este ensayo y de ensayos comparables. c) futilidad de la inclusión. A continuación, el comité de dirección del ensayo decidirá si se debe modificar o no la inclusión en el ensayo. A menos que suceda esto, el comité de dirección del ensayo, el grupo gerente del proyecto, los colaboradores clínicos y el personal de la oficina del ensayo seguirán en condiciones ciegas con respecto a los resultados provisionales. La conducta del DSMC se regirá conforme a los principios del estudio DAMOCLES [47]. Los nombres y la información de contacto de los miembros del DSMC se indican en el Anexo 20. 9.5 Inspección de registros 1 Los criterios apropiados para las pruebas más allá de la duda razonable no pueden especificarse de forma precisa. Podría ser necesaria una diferencia de al menos tres desviaciones estándar en el análisis provisional de un criterio de valoración importante para justificar la finalización o la modificación prematuras de este tipo de estudio. Si se adoptara este criterio, tendría la ventaja práctica de que el número exacto de análisis provisionales no importaría mucho y, por lo tanto, no se propone ningún programa fijo (Peto R et al. Br J Cancer 1976; 34: 584-612). 22