Inicio de la terapia antirretroviral: Cúal es el límite de CD4+ recomendado? Adaptado de Clinical Care Options www.clinicaloptions.com por la Fundación Apoyarte
DHHS 2009: Cuando empezar Recuento de CD4+ < 350 cel/mm³ 350-500 cel/mm³ Recomendación Iniciar TARAE Iniciar TARAE* > 500 cel/mm³ Panel dividido Condiciones clínicas que favorecen el inicio de TARAE a pesar del conteo CD4+ Historia de enfermedad marcadora de SIDA Infección oportunista aguda Embarazo HIVAN Coinfección con VHB si está indicado el manejo de VHB Descenso del recuento de CD4+ > 100 cels/mm 3 por año VIH-1 RNA > 100,000 copias/ml *Panel dividido: 55% recomienda fuertemente y 45% moderadamente. 50% favorece iniciar terapiia en este estado; 50% ven el inicio en este estado como opcional. DHHS. Disponible en: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf.
SMART: Análisis en subgrupo de pacientes que no recibieron TARAE al inicio Pacientes VIH+ con conteo CD4+ > 350 cels/mm 3 (N = 5472) Definiciones para el subanálisis Emery S, et al. J Infect Dis. 2008;197:1133-1144. Brazo diferido TARAE intermitente (n = 2720; 228 no recibiendo TARAE al inicio) Brazo Inmediato TARAE continuo (n = 2752; 249 no recibieron TAR al inicio) Estudio parado prematuramente; seguimiento promedio: 18 meses Diferido: ART iniciado cuando los CD4+ < 250 cels/mm 3, %CD4+ < 15%, o síntomas de VIH Immediato: TARAE iniciado inmediatamente después de aleatorización Desenlaces primarios Enfermedad oportunista o muerte por cualquier causa Enfermedad oportunista fatal o no fatal Eventos no-sida serios Enfermedad oportunista fatal o no fatal + Eventos no-sida serios
SMART: terapia temprana reduce el riesgo de oportunistas y eventos no sida. El grupo de manejo temprano o inmediato experimentó substancialmente menos eventos comparado con el grupo de TARAE diferido. Exceso en el riesgo asociado con la terapia diferida : 5.4 events/100 person-año Evento, n (tasa x 100 Person-año) Brazo diferido (n = 228) Brazo inmediato (n = 249) HR (DC/VS) 95% CI Valor P Op/muerte 15 (4.8) 5 (1.3) 3.5 1.3-9.6.02 Solo oportunistas 11 (3.5) 4 (1.1) 3.3 1.0-10.3.04 Eventos no sida 12 (3.9) 2 (0.5) 7.0 1.6-31.4.01 Agregados* 21 (7.0) 6 (1.6) 4.2 1.7-10.4.002 *Oportunistas + eventos no sida. Emery S, et al. J Infect Dis. 2008;197:1133-1144.
NA-ACCORD: Apoya el inicio de TAR al límite de 500 CD4+ cels/mm 3 NA-ACCORD, iniciado en 2006, incluye 22 cohortes de VIH Análisis comparativo Pacientes que iniciaron vs los que no iniciaron TAR al año y medio del primer conteo de CD4+ con 351-500 cels/mm 3 Pacientes que iniciaron vs los que no iniciaron TAR al año y medio del primer conteo de CD4+ > 500 cells/mm 3 (pero que no empezaron TAR al año y medio del primer conteo 500 cels/mm 3 ) Desenlace primario: Muerte por cualquier causa Kitahata MM, et al. N Engl J Med. 2009;360:1815-1826.
NA-ACCORD: Beneficio en sobrevida con terapia temprana VS diferida Parametro asociado con riesgo de muerte Riesgo Relativo (95% CI) Valor p Diferir TARAE hasta 350 cels/mm 3 (vs inicio a los 351-500 cels/mm 3 ) Sexo femenino Edad mayor (por 10 años) Conteo CD4+ de base* Diferir TARAE hasta 500 cels/mm 3 (vs inicio a los > 500 cels/mm 3 ) Sexo femenino Edad mayor (por 10 años) Conteo CD4+ de base* 0.1 *Incremento por 100 cels/mm 3. Kitahata MM, et al. N Engl J Med. 2009;360:1815-1826. 0.93 1.69 1.21 1.68 1.13 1.94 1.85 1.83 1.0 3.0 <.001.24 <.001.59 <.001 <.001 <.001.03
HR por SIDA o muerte* ART CC: Apoya el inicio al limite de los 350 CD4+ cels/mm 3 Análisis de 15 cohortes de EE UU y Europa (ART Cohort Collaboration) (N = 24,444) 4.0 2.0 1.0 0.5 0 500 400 300 200 100 0 Límite del conteo de CD4 (cells/µl) Comparasión HR* (95% CI) 1-100 vs 101-200 3.35 (2.99-3.75) 101-200 vs 201-300 2.21 (1.91-2.56) 201-300 vs 301-400 1.34 (1.12-1.61) 251-350 vs 351-450 1.28 (1.04-1.57) 351-450 vs 451-550 0.99 (0.76-1.29) Reprinted from The Lancet, 373, When to Start Consortium, Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1- infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. 1352-1363, Copyright 2009, with permission from Elsevier.
Limitaciones importantes de los estudios de cohorte Bajo número total de eventos Resultados afectados por factores de confusión no medidos Potencial sesgo de tiempo Toxicidad y resistencia no incluídas como desenlaces
Promedio CD4+ (cells/mm 3 ) Probabilidad de alcanzar conteo normal de CD4+ con tratamiento de acuerdo al nivel basal 1000 800 Johns Hopkins HIV Clinical Cohort [1] Conteo CD4+ de base > 350 201-350 < 200 1000 800 ATHENA National Cohort [2] 600 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 Años en TARAE 6 400 200 0 Conteo CD4+ de base Coun < 50 351-500 51-200 > 500 201-350 0 48 96 144 192 240 288 336 Semanas desde inicio TARAE 1. Moore RD, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:441-446. Published by The University of Chicago Press. Copyright 2009. University of Chicago Press. All rights reserved. http://www.journals.uchicago.edu/toc/cid/current. 2. Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45:183-192. Reproduced with permission.
Mitad del panel del DHHS recomendó el inicio con recuentos de CD4+> 500 c/mm 3 Argumentos a favor Datos de cohortes mostraban beneficio Infección por VIH no tratada se asocia con eventos No sida Disponibilidad de nuevos regímenes con eficacia mejorada, tolerancia y conveniencia Evidencia creciente de que el tratamiento reduce la transmisión Arguments en contra Datos disponibles no establecen benficio definitivo del inicio temprano Benficios del inicio temprano pueden ser opacados por Riesgo de eventos adversos Riesgo de no adherencia en pacientes asintomáticos Potencial de desarrollar resistencia DHHS. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf.
Estudio START: planeación oportuna del inicio de la terapia Pacientes naïve con conteo CD4+ > 500 cells/mm³ (N = 4000) Tratamiento Inmdiato Tratamiento diferido hasta CD4+ t < 350 cells/mm³ Datos recogidos a los meses 1, 4 y cada 4 meses en adelante hasta los 4.5 años Desenlaces: Eventos asociados a SIDA fatales y no fatales (cardiovascular, hepático, renal y cancer), y mortalidad por todas las causas ClinicalTrials.gov. NCT00867048.