Eutimizantes. Litio. Cecilio Alamo Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid

Eutimizantes. Litio Cecilio Alamo Catedrático de Farmacología Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid 100310

TRASTORNO BIPOLAR Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000. MANIA HIPOMANIA EUTIMIA DEPRESIÓN MENOR DEPRESION MAYOR

EL ESPECTRO DEL TRASTORNO BIPOLAR Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000. MANIA HIPOMANIA EUTIMIA DEPRESIÓN MENOR DEPRESION MAYOR

TIPOS DE TRASTORNO BIPOLAR Trastorno Bipolar I Episodios maníacos o mixtos (episodio manía con disforia), acompañados o no de episodios depresivos. Trastorno Bipolar II Episodios de depresión con brotes ocasionales de hipomanía (síntomas maníacos leves) o episodios mixtos TRASTORNO CICLOTÍMICO Periodos hipomaníacos CON Periodos depresivos (alternos) Intensidad leve y duración del proceso 2 años CICLADORES RÁPIDOS O IMPREDECIBLES Manía+depresión, 4 veces/año

FASE MANÍACA Manifestaciones clínicas

FASE DEPRESIVA Manifestaciones clínicas Falta de energía Tristeza, anhedonia (72%) Sentimiento de inutilidad y culpabilidad Problemas de sueño (insomnio o hipersomnia) Falta de concentración Cambio de hábitos de ingesta Pensamientos de suicidio o muerte Retraimiento Sentimientos de incapacidad, de desesperanza Ideas de suicidio. Sensación de no poder recibir ayuda de nadie.

Los pacientes bipolares presentan síntomas depresivos durante un tercio de su vida n=146 12,8 años de seguimiento Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.

CONCEPTO DE REGULADOR DEL HUMOR, EUTIMIZANTE, ORTOTÍMICO, ESTABILIZADOR DE LOS ESTADOS DEL ANIMO... MANIA HIPOMANIA RH Disminuyan la vulnerabilidad a ulteriores episodios de manía o depresión sin exacerbar el episodio actual o la fase de mantenimiento (Sachs; 1996) EUTIMIA DEPRESIÓN MENOR RH Li ECT RH DEPRESION MAYOR RH Modificado de Frank y cols. Biol Psychiatry. 48 (6): 593-604. 2000.

Niveles de evidencia: (++): basados en Ensayos Clínicos Controlados frente a Principio activo y Placebo. (+): basados en Ensayos Clínicos en los que no se ha usado el placebo (evidencia menor). CONCEPTO DE ESTABILIZADOR DEL HUMOR MODELO INSPIRADO EN LITIO Eficacia en: Manía Aguda Depresión Aguda Profilaxis de Episodios Maníacos y Depresivos. MODELO UNITARIO Eficacia en: una fase del trastorno bipolar (Manía o depresión), sin agravar otras fases MODELO EXHAUSTIVO Eficacia en: NO FÁRMACOS Manía Antipsicóticos (?) Quetiapina (?) Depresión Síntomas afectivos agudos Síntomas psicóticos agudos Síntomas conductuales Síntomas cognitivos Prevención de episodios maníacos, depresivos y mixtos Hay que emplear Coadyuvantes: Ansiolíticos, Hipnóticos LITIO (++) Carbamazepina (+) Manía: Valproato (++) Olanzapina (++) Ziprasidona (++) Carbamazepina (+) Risperidona (+) Oxcarbazepina (+) Depresión: Lamotrigina (++)

EUTIMIZANTES O REGULADORES DEL HUMOR TRASTORNO BIPOLAR LITIO Antipsicóticos 2.3.3.1. Antipsicóticos clásicos o neurolépticos 2.3.3.2. Antipsicóticos atípicos 2.3.3.2.1. Risperidona 2.3.3.2.2. Olanzapina 2.3.3.2.3. Quetiapina 2.3.3.2.4. Ziprasidona 2.3.3.2.5. Clozapina Anticonvulsivantes 2.3.2.1. Antiepilépticos clásicos 2.3.2.1.1. Carbamazepina 2.3.2.1.2. Ácido valproico 2.3.2.2. Nuevos antiepilépticos 2.3.2.2.1. Lamotrigina 2.3.2.2.2. Topiramato 2.3.2.2.3. Gabapentina 2.3.2.2.4. Tiagabina 2.3.2.2.5. Oxcarbazepina 2.3.2.2.6. Levetiracetam

LITIO El Litio es la sustancia más ligera de los metales alcalinos, ( del griego "Lithos" que significa piedra o roca). Es el fármaco más sencillo, desde el punto de vista químico, De los utilizados en terapéutica psiquiátrica. En 1920 se usa el bromuro de litio como antiepiléptico y como hipnótico. En 1940 en USA, como sustitutivo de la sal en pacientes cardíacos e hipertensos. En 1949 John F. Cade descubre los efectos de las sales de litio en los casos de manía. En 1959 se demuestra la eficacia de las sales de litio en los accesos maníacos y en los accesos melancólicos En 1965 los amplios trabajos de Schou dejan clara la eficacia del litio en psiquiatría. Se desconoce su función fisiológica. Mecanismo de acción desconocido El litio es el primer fármaco intraneuronal. litio actúa simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivos, sin afectar a otros sistemas normofuncionantes

Mecanismos de Acción del LITIO Efecto sobre el ritmo circadiano Litio prolonga todos los ritmos circardianos desde plantas a humanos. (ciclo sueno- vigilia, temperatura corporal, secreción de cortisol, etc.) Los ritmos circadianos se encuentran alterados en los trastornos afectivos.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA ACCIÓN DEL LITIO SOBRE ACTIVIDAD DE LA ADENILATO CICLASA El Litio estabiliza las PG(tanto estimuladora como inhibitoria) en su forma inactiva, sin modificar su cantidad ni actividad en estado basal. Modelo Bimodal: * Condiciones basales (G ai predomina) existe una inhibición tónica de producción de AMPc. * Activación de Receptor acoplado a A.C., se estimula la G as aumentando el AMPc. Li aumenta niveles de AMPc. (EFICACIA DEPRESIÓN) Li disminuye los niveles de AMPc. (EFICACIA MANIA) Lenox y Frazer, 2002

Mecanismos de Acción LITIO * Efecto sobre la neurotransmisión SISTEMA COLINERGICO: incremento concentración, síntesis y recambio de acetilcolina SISTEMA CATECOLAMINERGICO: disminuye concentración, almacenamiento y liberación dopamina y noradrenalina SISTEMA SEROTONINERGICO: incremento de captación de triptofano en sinapsis ->aumenta síntesis de serotonina

Litio y movimientos iónicos a través de la membrana celular Bomba Na+/K+ ATPasa dependiente, Disminución de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en pacientes bipolares. * aumento de la excitabilidad neuronal, responsable MANÍA. * disminución de la liberación de neurotransmisores, DEPRESIÓN Tratamiento crónico con litio normaliza bomba Na+/K+ ATPasa (El-Mallakh y Wyatt, 1995 Li y cols., 1997); Alamo y cols., 2006

INFLUENCIA DEL LITIO SOBRE FACTORES PROTECTORES Y APOPTÓSICOS NEURONALES Bcl-2: Proteína Neurotrófica (Regeneración de axones) y Neuroprotectora ( Radicales libres, isquemia, glutamato, deprivación factores de crecimiento, proteína -amilóide.) Factores tróficos: ( perk 42, perk 44, prsk, pcreb, and pbad) Neurona adulta Litio Valproato Neurona inmadura Lamotrigina GSK-3 Inhibe PI-3-Kinasa/Akt, Factores de transcripción, (Vía supervivencia celular) Fosforiliza Proteína TAU. Apoptósis Li X, Bijur GN, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta, mood stabilizers, and neuroprotection. Bipolar Disord. 2002 Apr; 4(2): 137-44. Bijur GN, De Sarno P, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3beta facilitates staurosporine- and heat shock-induced apoptosis. Protection by lithium. J Biol Chem. 2000 Mar 17; 275(11): 7583-90.

EFICACIA CLÍNICA DEL LITIO Tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (mas eficaz en prevención de episodios maníacos / hipomaníacos, y más equívoco para los depresivos). Los pacientes con manía disfórica responden peor al litio (valproato, Atipicos) Superior al placebo en la depresión bipolar (mejor la lamotrigina). Disminuye el riesgo de suicidio en tratamiento a largo plazo LIMITACIONES CLÍNICAS DEL LITIO COMO EUTIMIZANTE Manía disfórica; cicladores rápidos Historia familiar (1º grado) negativa Secuencia: depresión > manía > eutimia (alto nº de episodios afectivos previos) Comorbilidad con abuso de substancias Perfil de tolerabilidad Control plasmático Interacciones medicamentosas

NECESIDAD DE DETERMINAR LITEMIAS

Efectos Adversos del LITIO (1) Efectos adversos importantes pero en general son manejables Renales El litio se excreta en un 95% por el riñón, evaluar la función renal y controlar ingesta de líquidos, Con un balance negativo de sodio: peligro de intoxicación por litio El tratamiento con litio está contraindicado en la insuficiencia renal aguda. El litio inhibe la acción de la hormona atidiurética: poliuria (nicturia) Polidipsia (aumento de la sed) es secundaria a los cambios de la fisiología renal. Cardiovasculares alteraciones electrocardiográficas dosis dependiente (15% pacientes). Con niveles tóxicos se han descripto arritmias de distinto tipo por cambios en el potasio intracelular, magnesio y calcio. mayor riesgo de intoxicación n pacientes con patología cardiovascular. Tiroides Entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo: hipotiroidismo El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona hipofisaria tirotrofina (TSH) sobre la tiroides. Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH. Vigilancia.

Efectos Adversos del LITIO (2) Neurológicos Al comienzo del tratamiento: trastornos leves como letargo, disforia y Temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. (EA. Mas frecuente (30 y 40 % 1ªs semanas) no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos. Debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita tratamiento; Síntomas de neurotoxicidad (no aparecen con litemias dentro del rango terapéutico) - 1,5 meq/1 (desorientación, somnolencia, disartria) >2 meq/1 grave (alteraciones cerebelosas, disartria, nistagmo, ataxia y convulsiones). Neurotoxicidad grve con litio asociado a haloperidol (dosis altas.

Efectos Adversos del LITIO (3) Aumento de peso modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético. Dermatológicos erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes reactivaciones de procesos psoriásicos. Perdida de cabello y cambios textura ( 42 % de pacientes) Gastrointestinales náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. (primeras semanas) de.en el embarazo y el recién nacido La acción teratogénica primer trimestre de embarazo

DIANAS MOLECULARES DE LOS ANTIEPILÉPTICOS Na+ IAC Na+ Carbamazepina Asp Asp Glu * Estimulación * Perdida de peso * Antidepresivo * Neurogénesis Na+ Valproato T-Ca++ Glu DA Na+ Lamotrigina Asp Glu Ca++VD Topiramato Ca++VD * Empeoramiento Cicladores rápidos * Sedación * Ansiolisis * Aumento de peso Na+ Gabapentina L-Ca++

MECANISMO DE ACCION DE LAMOTRIGINA: Inhibidor canales de Na+ VDependientes Estabiliza membrana neuronal Anticiclador Inhibe canales de Ca++ Potenciación funcionalismo dopaminérgico Hiporregulación de receptores Disminuye liberación de AA EE. Antikindling Efecto protector Degeneración neuronal Efecto antidepresivo Potenciación funcionalismo serotoninérgico Potenciación del efecto del litio Potenciación sistema del inositol trifosfato Antagonista R- HT 3 Efecto antiemético ansiolítico (?)

PERFIL CLINICO DE LAMOTRIGINA PREVENCIÓN DE LOS EPISODIOS DE CAMBIO DEL ESTADO DE ÁNIMO EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR, PRINCIPALMENTE POR LA PREVENCIÓN DE LOS EPISODIOS DEPRESIVOS Escalado de dosis es necesario. NO INTERACCIÓN CON LITIO; ISRS;Clozapina; Risperidona Modificar dosis en asociación a Valproato y Carbamazepina Primer eutimizante en el abordaje de fase depresiva y su prevención.

UNA NUEVA DEFINICIÓN DE EUTIMIZANTE Tipo A (p. ej. litio) Estabilizan desde Arriba Efecto antimaníaco sin inducción de depresión Tipo B (p. ej. lamotrigina) Estabilizan desde abajo Efecto antidepresivo sin inducción de manía Ketter y Calabrese (2002)