Garantía de calidad Calidad:conjunto de atributos o cualidades que constituyen la manera de ser de una cosa. Atributos básicos para definir la calidad de un producto farmacéutico: Identidad Pureza Potencia o riqueza Eficacia Seguridad Estabilidad. Garantía de calidad Suma total de actividades organizadas con el objetode garantizar que los medicamentos poseen la calidad requerida para su uso. Normas de correcta fabricación NCF: Good manufacturing practices GMP Buenas prácticas de laboratorio BLP: Good laboratory practices GLP. Control de calidad
Normas de Correcta Fabricación Gestión de la calidad Personal Locales y equipos Documentación Producción Control de calidad Fabricación y análisis por terceros Reclamaciones y retiradas de productos Autoinspección Normas de Correcta Fabricación Lote: cantidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto elaborada en un proceso serie de procesos de forma que debe ser homogénea. A fines del control del producto terminado un lote de una especialidad farmacéutica comprende todas las unidades producidas a partir de la misma masa inicial de producto que ha sufrido una única serie de operaciones de fabricación o en le caso de producción continua, todas las unidades fabricadas en un periodo de tiempo determinado.
Gestión de la calidad El sistema de garantía de calidad debe asegurar que: Los medicamentos se diseñan y producen siguiendo las GMP. Las especificaciones del producto están claramente determinadas. Las responsabilidades del personal directivo están claramente definidas. Se realizan todos los controles tanto sobre el producto de partida como sobre el producto intermedio y final. Todos los procesosestan validados. Certificación final por el Director Técnico Sistema adecuado de almacenamiento y distribución Procedimiento de autoinspección. Personal Organización: Director Técnico Responsable Fabricación Responsible Control de Calidad Los deberes y responsabilidades de cada empleado estan claros y detallados por escrito. Cualificación y experiencia Entrenamiento Higiene y salud.
Locales y equipos Diseño de la planta: almacen y producción Almacén: Recepción Cuarentena Aprobados Rechazados Zona de pesada despacho Locales y equipos Diseño de la planta: almacén y producción producción: Diseñada de manera que se eviten contaminaciones cruzadas. La zona de control de calidad debe estar separada del area de producción Zonas auxiliares Equipos.
Documentación Especificaciones: requisitos que deben cumplir los materiales y los productos obtenidos Fórmula patrón, método patrón e instrucciones de acondicionamiento Procedimientos (limpieza, muestreo, ensayos) Protocolos: recogen la historia de cada lote incluyendo todas las circunstancias que pueden afectar a la calidad del mismo. Especificaciones Materias primas: Denominación y código de referencia Referencia de la farmacopea corresp. Proveedores aprobados Normas de muestreo y ensayo Condiciones almacenamiento Periodo máximo de almacenamiento
Especificaciones Producto terminado: Denominación y código de referencia Fórmula. Descripción forma farmacéutica y envase Instrucciones de muestreo y ensayo Requisitos cualitativos y cunatitativos y límites de aceptación Condiciones almacenamiento Periodo de caducidad Producción Normas generales Prevención contaminación cruzada Validación Materias primas Productos intermedios y a granel Materiales acondicionamiento Condiciones de acondicionamiento Productos terminados Productos rechazados, recuperados, devueltos
Control de calidad Departamento independiente. Es responsable de la documentación. Debe realizar los muestreos y ensayos y reflejarlos en los protocolos. Valida y aplica todos los procedimientos de control. Realiza los estudios de estabilidad. Conserva las muestras de referencia. Investiga las reclamaciones. Autoriza la salida del producto. Control de calidad de procesos Proceso: combinación de personas, equipo, materia prima, métodos y medio ambiente empleados para producir un determinado producto. Seleccionar la variable a controlar: Distribución normal Causas de variabilidad Inherente: variabilidad inevitable debida a multiples causas no controlables o detectables Asignable: producidad por causas que puden ser detectadas y corregidas.
Causas de variabilidad Aleatorias o inherentes Muchas causas individuales. No pueden eliminarse del proceso. Si sólo hay variabilidad aleatoria el proceso tiene un funcionamiento óptimo Asignables Son pocas pero una causa asignable puede producir varqaciones importantes Pueden detectarse y se debe eliminar Si existen el proceso no es estable y no funciona de manera óptima. Gráficos de control Un gráfico o carta de control es una comparación gráfica y cronológica de alguna característica de calidad del producto, con unos límites prefijados que indican la capacidad del proceso. Gráficos de control por variables Gráficos de control por atributos
Gráficos de control por variables Se controla una característica de calidad medible sobre una escala continua, mediante un parámetro centralizado y un parámetro de dispersión Diseño y construcción de un gráfico de control Elegir la variable a medir Determinar el punto de medida Elegir tipo de gráfico Decidir la línea central y los límites superior e inferior de control
Ejemplos gráficos de control por variables Descriptive Statistics A Valid N (listwise) N Minimum Maximum Mean Std. Deviation 40 440.19 558.66 499.7998 23.35353 40 580 560 LSC= X+3 SD 540 Peso mg 520 500 480 X 460 440 420 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 LIC=X-3*SD Gráficos de control por atributos Se controla una variable que en general tiene dos posible valores: aceptable o rechazable, cumple o no cumple etc. Gráfico p: fracción de unidades defectuosas Gráfico 100p porcentaje de unidades defectuosas Gráfico np: número de unidades defectuosas Gráfico c: número de defectos por muestra Gráfico u: número de defectos por unidad.
Gráficos de control por atributos Defecto: cualquier disconformidad con las especificaciones Críticos: anulan la utilidad de la unidad Principales:reducen notablemente la utilidad Secundarios:poco efecto apreciable Unidad defectuosa: la que contiene uno o más defectos Fracción defectuosa (p): uni.defectuosas/uni.inspeccionadas Procentaje defectuoso 100*p Gráfico p y 100p (fracción defectuosay porcentaje defectuoso) p=fracción defectuosa 100*p=porcentaje defectuoso p (1 p) σ p = n porcentaje defectuoso 100*p 10 8 6 4 2 0 σ 100 p 100 p (100 100 p) = n LSC = p+ 3 LIC = p 3 p (1 p) n p (1 p) n 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 muestra
Gráfico n*p (número de unidades defectuosas ) n*p=número de unidades defectuosas n=número de unidades que componen la muestra Número unidades defectuosas n*p 18 16 14 12 10 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 muestra σ = p n (1 p) LSC = pn + 3 p n (1 p) LIC = pn 3 p n (1 p) Gráfico c: grafico de control por defectos c=número de defectos observados en cada muestra/número de muestras σ = c c LSC = c+ 3 c LIC = c 3 c Gráfico u: control de defectos por unidad u=nº de total defectos observados en cada muestra/nº de unidades por muestra σ = u u/ n LSC = u+ 3 u/ n LIC = u 3 u/ n
Muestreo: Control de calidad del lote Inspección 100% Caro:coste, tiempo No garantiza ausencia de defectos Ensayos no destructivos Necesario para defectos críticos Inspección por muestreo estadístico:factores Tamaño de la muestra Número de muestras Tiempos de muestreo Puntos o zonas de muestreo Muestreo estadístico La calidad del lote se estima a partir de la muestra. Para ello es necesario que: La muestra sea homogénea La muestra sea aleatoria (todas la unidades tienen la misma probabilidad de ser elegidas) El tamaño de la muestra depende de: Porcentaje máximo de defctos admisibles Riesgo de error que se tolera Garantía que ofrece el proveedor Tamaño del lote
Muestreo estadístico: Plan de muestreo N=tamaño del lote n=numero de unidades de la muestra Ac=número de aceptación Re=Ac+1=número de rechazo Riesgos del muestreo: Riesgo α o riesgo del fabricante: Riesgo de que un lote bueno sea rechazado Riesgo β o riesgo del consumidor: Riesgo de que un lote sin la calidad adecuada sea aceptado Muestreo estadístico: Plan de muestreo El plan de muestreo ideal es aquel que garantiza que los lotes buenostienenalta probabilidad de ser aceptados y los defectuosos alta probabilidad de ser rechazados. La relación entre la probabilidad de aceptación de un lote y su calidad real (es decir la proporcion real de defectos) es la Curva Característica de Operacion.(CCO)
Probabilidad aceptación lote Pa 120 100 80 60 40 20 NCA:porcentaje de unidades defectuosas con alta probabilidad (95%)de ser aceptado. Equivale a la calidad media. CL: máximo porcentaje de unidades defectuosas que puede admitirse 0 0 2 4 6 8 10 12 14 porcentaje de defectuosos α=100-pa β=10% NCA:nivel de calidad aceptable CL:Calidad límite