Prevención del cáncer

M. Marzo-Castillejo, B. Bellas-Beceiro, M. Nuin-Villanueva, P. Cierco-Peguera, M. Moreno-Baquerano y L. Rubio-Toledano Grupo de Prevención del Cáncer del PAPPS. Actualizaciones 2005 Introducción El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes en los países occidentales. En España se estima que en el año 2002 se diagnosticaron 161.765 casos nuevos de cáncer, 91.217 en varones (tasa ajustada en la población mundial de 307,6 por 100.000 habitantes) y 63.983 en mujeres (tasa ajustada de 179,1) 1. La mayoría de los cánceres es más frecuente a medida que aumenta la edad. En los varones, los cánceres que presentan una mayor incidencia son los de pulmón, próstata, colon y recto, vejiga urinaria y estómago (tabla 1). En las mujeres, los más habituales son los de mama, colon y recto, cuerpo de útero, ovario y estómago (tabla 1). En España, a pesar de que en la última década la tendencia de la incidencia de los cánceres de esófago, estómago, laringe, testículo y endometrio ha sido hacia la disminución, en los años más recientes la incidencia de la mayoría de los cánceres se ha incrementado 1. El cáncer es la segunda causa de muerte después de las enfermedades cardiovasculares y en el grupo de edad de 35 a 64 años constituye la primera causa. En el año 2002 en España fallecieron por cáncer 93.236 personas 1. El número de defunciones en varones fue de 58.589 (tasa ajustada 173,6) y los cánceres con mayor mortalidad, los de pulmón, colon y recto, próstata y estómago (tabla 1). En las mujeres se produjeron 34.647 defunciones (tasa ajustada 81,8) y los cánceres de mama, colon y recto, estómago, pulmón y páncreas presentaron la mortalidad más elevada (tabla 1). En las figuras 1 y 2 se presenta la tendencia de la mortalidad para diversos cánceres 1. Para disminuir la morbimortalidad por cáncer hay diversas estrategias de prevención 2. Las estrategias de prevención primaria van encaminadas a disminuir la incidencia del cáncer mediante cambios en los factores de riesgo asociados con su desarrollo 1. Las estrategias de prevención secundaria o de cribado tienen como objetivo detectar la enfermedad antes de que ésta se manifieste clínicamente, con la finalidad de poder ofrecer un tratamiento precoz que permita mejorar su pronóstico 2. Se estima que más del 80% de los cánceres en las poblaciones occidentales se puede atribuir a causas ambientales, definidas como las diversas prácticas dietéticas, sociales y culturales 2. Hoy por hoy no están identificadas todas las posibles causas y de momento se conocen determinantes del riesgo sólo para la mitad de los cánceres. Entre los factores de riesgo identificados se incluyen: tabaco, alcohol, dieta, exposición solar, radiaciones ionizantes, carcinógenos ocupacionales, contaminación atmosférica, agentes infecciosos, diversos aspectos de la vida sexual y reproductiva, herencia y el nivel socioeconómico 2. Actualmente hay evidencia sobre la eficacia del cribado de cáncer de mama, de cérvix y colorrectal. En la tabla 2 se presenta el Código Europeo Contra en Cáncer, un conjunto de recomendaciones dirigidas a toda la población de los estados miembros de la Unión Europea 2. En este artículo revisamos y actualizamos la evidencia científica 3 sobre prevención del cáncer, que avala las recomendaciones del PAPPS 2005, para los cánceres de mama, cérvix, endometrio, colorrectal, próstata y piel. Cáncer de mama Entre las mujeres de los países occidentales, el cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente y la primera causa de muerte. En España, en el año 2002, la incidencia estimada ajustada por la población mundial era de 50,9 por 100.000 habitantes; las tasas eran más elevadas a partir de los 40 años y mucho más importantes a partir de los 50 años. Para este mismo año 2002, la tasa ajustada de mortalidad fue de 15,9 por 100.000 mujeres (5.914 defunciones) 2. En comparación con otros países europeos, la incidencia y la mortalidad por cáncer de mama ocupan una posición baja (tabla 3) y, al igual que en otros países, la tendencia de la mortalidad en los últimos años es la disminución (fig. 2). En la etiología y el desarrollo del cáncer de mama están implicados diversos factores 4,5. La historia familiar de cáncer de mama es un factor de riesgo establecido y se han identificado mutaciones en genes susceptibles de cáncer de mama (BCRA1, BCRA2 p53, PTEN, ATM, NBS1, LKB1); sin embargo, las formas genéticas representan una pequeña proporción de estos cánceres. Los factores de riesgo que más contribuyen son la edad y el área geográfica. Los factores reproductivos, como la edad temprana de la menarquia, la edad tardía de la menopausia, la nuliparidad y la edad tardía al nacer el primer hijo incrementan el riesgo, mientras que una edad temprana al nacer el primer hijo, la multiparidad y la lactancia materna prolongada son factores protectores. El tratamiento hormonal (TH) y los anticonceptivos orales incrementan el riesgo. Entre los estilos Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 47

Marzo-Castillejo M, et al. TABLA 1 Incidencia estimada y mortalidad por cáncer en España. Año 2002 Varones Mujeres Incidencia Mortalidad Prevalencia Incidencia Mortalidad Prevalencia Casos Tasa Ajustada Casos Tasa Ajustada 5 años Casos Tasa Ajustada Casos Tasa Ajustada 5 años Cavidad oral 4.036 13,5 898 3,0 12.350 959 2,3 242 0,6 3.136 Nasofaringe 365 1,4 175 0,6 1.273 129 0,4 43 0,1 422 Otros nasofaringe 1.988 7,4 840 3,0 4.653 124 0,4 60 0,2 352 Esófago 1.845 6,1 1.577 5,1 2.205 261 0,6 247 0,6 434 Estómago 5.161 15,7 3.928 11,4 9.011 3.046 7,2 2.491 5,4 5.900 Colon y recto 12.418 36,8 6.553 18,5 36.376 9.546 22,5 5.206 11,3 29.292 Hígado 3.027 9,2 2.898 8,4 2.756 1.339 2,9 1.583 3,3 1.144 Páncreas 2.129 6,6 2.141 6,4 1.125 1.750 3,9 1.842 4,0 891 Laringe 3.765 12,8 1.864 5,9 14.016 147 0,5 64 0,2 629 Pulmón 17.983 55,8 16.253 49,2 20.214 2.038 5,4 1.870 4,7 2.575 Melanoma 1.458 5,3 383 1,3 5.662 1.747 5,5 326 0,9 8.103 Mama 15.855 50,9 5.914 15,9 69.993 Cérvix 2.103 7,6 739 2,2 8.306 Cuerpo de útero 3.856 10,4 1.109 2,4 15.168 Ovario 3.265 9,9 1.679 4,3 9.159 Próstata 13.253 35,9 5.857 14,9 44.100 Testículo 418 1,9 37 0,2 1.782 Riñón 2.778 9,2 1.062 3,2 8.905 1.307 3,7 578 1,4 4.540 Vejiga urinaria 10.705 33,0 3.353 9,1 40.546 1.510 3,5 723 1,4 5.367 Cerebro 1.643 6,4 1.206 4,3 2.105 1529 5,0 1.072 3,0 1.903 Tiroides 390 1,7 75 0,2 1.559 1.154 4,1 195 0,4 4.901 Linfoma no hodgkiniano 3.070 11,1 1.252 4,0 9.685 2.476 6,9 1.154 2,7 7.997 Enfermedad de Hodgkin 508 2,3 141 0,5 1.915 403 1,7 95 0,3 1.538 Mieloma múltiple 1.089 3,2 842 2,4 2.692 1.042 2,4 785 1,7 2.818 Leucemia 2.446 8,8 1.580 5,0 6.844 1.916 6,0 1.272 3,3 5.279 Todos menos piel 97.765 307,6 58.589 173,6 245.382 63.983 179,1 34.647 81,8 203.736 Tasas ajustadas por la población mundial. Fuente: Ferlay et al 1. de vida, el consumo de alcohol, la carne cocinada y las grasas saturadas se asocian con un incremento del riesgo, mientras que la dieta rica en frutas y verduras se asocia con una reducción. La obesidad representa un aumento de riesgo en las mujeres posmenopáusicas, pero es un factor protector en las mujeres premenopáusicas. La actividad física en la adolescencia contribuye a disminuir el riesgo. Factores como la elevada densidad de la mama en la mamografía, la historia de enfermedad benigna de la mama, las radiaciones ionizantes, la estatura alta, los valores elevados de prolactina, los valores elevados del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) y un nivel socioeconómico más elevado también incrementan el riesgo. Para calcular el riesgo individual se han desarrollado diferentes modelos de predicción que permiten estimar la probabilidad de que una mujer con determinados factores de riesgo presente un cáncer de mama en un período 6. El modelo de Gail es el más utilizado, tanto para predecir el riesgo absoluto individual de una mujer como para la inclusión de pacientes en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) 7,8. Otros modelos valoran el riesgo en subgrupos de mujeres de elevado riesgo y con mutaciones en los genes BRCA y, por tanto, son menos aplicables a la población general 8. La aplicación de estos modelos, aunque todavía presentan diversas dificultades para una buena discriminación individual 7, tiene su papel en la identificación de las mujeres con riesgo elevado, ya que éstas pueden beneficiarse de las intervenciones que han demostrado su eficacia a través de ECA: vigilancia intensiva, quimioprevención con agentes hormonales (tamoxifeno, raloxifeno) 9, ooforectomía y mastectomía profiláctica. 48 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS 50 40 30 20 10 Cavidad oral y nasonaringe Esófago Estómago Colon, recto y ano Vesícula biliar Páncreas Laringe Pulmón Melanoma de piel Próstata Vesícula Leucemia 0 1951 1960 1970 1980 1990 2001 FIGURA 1 Evolución de las tasas de mortalidad por cáncer en España. Varones, 1951-2001. Fuente: Ferlay et al 1. 20 15 10 5 Esófago Estómago Colon, recto y ano Páncreas Laringe Pulmón Melanoma Mama Útero Cérvix Vesícula 0 1951 1960 1970 1980 1990 2001 FIGURA 2 Evolución de las tasas de mortalidad por cáncer en España. Mujeres, 1951-2001. Fuente: Ferlay et al 1. El cribado de cáncer de mama con mamografía ha sido recomendado durante décadas y está avalado con más de 40 años de investigación 6,10. A partir del metaanálisis de Kerlikowske et al 11 publicado en 1995 se afirma que el cribado reduce la mortalidad por cáncer de mama en las mujeres de 50 a 74 años (riesgo relativo [RR] = 0,73; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,63-0,84). Estos resultados no se confirmaron en la revisión sistemática (RS) de Olsen et al 12, en la que los autores señalan que de 8 ECA disponibles, sólo 3 son de calidad suficiente y que la combinación de ellos no muestra una reducción de la mortalidad 12. Dos nuevas RS, una realizada por la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) para la US Preventive Service Task Force (USPSTF) 13,14 y otra por un grupo de trabajo de la International Agency Research on Cancer (IARC) 15 han corroborado los resultados de Kerlikowske et al 11. La AHRQ afirma que el cribado reduce la mortalidad por cáncer de mama en las mujeres > 50 años (RR = 0,78; IC del 95%, 0,70-0,87) y que el número de mujeres que es necesario cribar para prevenir una muerte por cáncer de mama tras un promedio de 14 años de seguimiento es de 838 (IC del 95%, 494-1.676) 13. Para el grupo de mujeres < 50 años el tema sigue siendo controvertido 6,10. El metaanálisis de Kerlikowske et al 11,a los 7-9 años de seguimiento no indicaba una reducción de la mortalidad (RR = 1,02; IC del 95%, 0,82-1,27]), pero sí se apreciaba, aunque de forma no significativa, a los 10-12 años de seguimiento (RR = 0,83; IC del 95%, 0,65- Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 49

Marzo-Castillejo M, et al. TABLA 2 Código Europeo contra el Cáncer, 2003 TABLA 3 Incidencia estimada y mortalidad por cáncer mama en países de la Unión Europea. Mujeres, año 2002 Estilos de vida No fume; si fuma, déjelo lo antes posible. Si no puede dejar de fumar, nunca fume en presencia de no fumadores. Evite la obesidad. Realice alguna actividad física de intensidad moderada todos los días. Aumente el consumo de frutas, verduras y hortalizas variadas: coma al menos 5 raciones al día. Limite el consumo de alimentos que contienen grasas de origen animal. Si bebe alcohol, ya sea vino, cerveza o bebidas de alta graduación, modere el consumo a un máximo de dos consumiciones o unidades diarias, si es varones, o a una, si es mujer. Evite la exposición excesiva al sol. Es especialmente importante proteger a niños y adolescentes. Las personas que tienen tendencia a sufrir quemaduras deben protegerse del sol durante toda la vida. Aplique estrictamente la legislación destinada a prevenir cualquier exposición a sustancias que pueden producir cáncer. Cumpla todos los consejos de salud y de seguridad sobre el uso de estas sustancias. Aplique las normas de protección radiológica. Programas Las mujeres a partir de los 25 años deberían realizarse pruebas de detección precoz del cáncer de cuello de útero. Las mujeres a partir de los 50 años deberían realizarse una mamografía para la detección precoz de cáncer de mama. Los varones y las mujeres a partir de los 50 años deberían realizarse pruebas de detección precoz de cáncer de colon. Participe en programas de vacunación contra el virus de la hepatitis B. Fuente: Boyle P et al 2. 1,06) 11. La RS realizada por la IARC indica que la evidencia es limitada 15. Por el contrario, la RS de la AHRQ muestra una reducción de la mortalidad en el grupo de mujeres < 50 años (RR = 0,85; IC del 95%, 0,73-0,99]), aunque con un número de mujeres cribadas para prevenir una muerte por cáncer de mama y tras un promedio de 14 años de seguimiento mucho más elevado: 1.792 (IC del 95%, 764-10.540) 13,14. Los recientes resultados del UK Age Trial diseñado específicamente para valorar los beneficios del cribado en las mujeres jóvenes, en sus resultados provisionales y a partir de variables subrogadas, sugieren una reducción de la mortalidad (rango de 0,89 [IC del 95%, 0,78-1,01] a 0,90 [IC del 95%, 0,80-1,01]) 16. La evidencia para el grupo de mujeres mayores, al no haber incluido un suficiente número de ellas en los diferentes ECA, es insuficiente para justificar el cribado poblacional con mamografía en este grupo de edad 14.La RS de Barrat concluye que el beneficio del cribado en el grupo de mujeres de 70 a 79 años, si se compara con el grupo de 50 a 69 años, se reduce un 40-72% 17. Este beneficio disminuye más a medida que aumenta la edad de las mujeres y se reduce su calidad de vida 10. En los diferentes ECA, el intervalo de la mamografía ha variado entre los 12 y los 33 meses y no se ha demostrado que la mamografía anual sea más eficaz que la realizada cada 2 años 13. Algunos autores sugieren, a partir de los resultados del Swedish Two-County Trial, que el cribado Incidencia estimada Mortalidad Casos Tasa ajustada * Casos Tasa ajustada* Alemania 55.689 79,8 17.994 21,6 Austria 4.635 70,5 1.637 20,6 Bélgica 7.429 92,0 2.712 27,7 Dinamarca 3.879 88,7 1.390 27,8 España 15.855 50,9 5.914 15,9 Finlandia 3.609 84,7 834 17,4 Francia 41.957 91,9 11.643 21,5 Grecia 4.543 51,6 1.569 15,4 Holanda 10.447 86,7 3.767 27,5 Irlanda 1.874 74,9 688 25,5 Italia 36.634 74,4 11.345 18,9 Luxemburgo 282 82,5 75 19,3 Portugal 4.309 55,5 1.542 17,0 Reino Unido 40.928 87,2 13.303 24,3 Suecia 6.583 87,8 1.516 17,3 *Tasa ajustada por 100.000 habitantes (población estándar mundial). Fuente: Ferlay et al 1. anual puede estar justificado en las mujeres de 40 a 49 años, pero sin disponer de ninguna evidencia directa 13. Las diversas RS no muestran que la autoexploración mamaria (AEM) tras instruir a las mujeres sobre su realización disminuya la mortalidad por cáncer de mama 18,19. Las RS concluyen que la AEM incrementa el número de visitas médicas para la evaluación de lesiones benignas y el ratio de biopsias con resultado negativo de forma significativa 18,19. Aunque la exploración clínica (EC) de la mama en algunos programas acompaña a la mamografía de cribado, no se disponen de ECA diseñados específicamente para conocer la eficacia de esta exploración 10,13. Las RS concluyen que la evidencia indirecta no descarta la eficacia de la EC en el cribado del cáncer de mama 13,20. El cribado del cáncer de mama ha de respetar los principios éticos de las intervenciones dirigidas a poblaciones asintomáticas y garantizar una alta calidad 21. La mamografía de cribado requiere un cumplimiento exigente de los estándares de calidad del mamógrafo, la reveladora, la película, el negatoscopio, el entrenamiento de los técnicos en la realización de las mamografías y de los médicos radiólogos que las leen e interpretan 22. Además, es necesario minimizar los posibles efectos adversos del cribado: repetición de las mamografías con el aumento de radiación que ello supone, pruebas diagnósticas y biopsias innecesarias, el dolor y las molestias al realizarse las pruebas, la inadecuada comunicación de los resultados, la falsa seguridad y el retraso en el diagnóstico 21, y evitar la ansiedad que puede producir en las mujeres. 50 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS La mayoría de sociedades científicas y planes de salud recomiendan el cribado del cáncer de mama. El código Europeo contra el Cáncer recomienda la mamografía de cribado a partir de los 50 años 2. En nuestro ámbito, la mayoría de las comunidades autónomas llevan a cabo programas de cribado entre la población de 50 a 69 años, en la que ofrecen una mamografía de cribado cada 2 años. Algunas comunidades autónomas (Castilla-La Mancha, Castilla-León, Comunidad Valenciana, La Rioja y Navarra) atienden a las mujeres a partir de los 45 años 23. Algunas sociedades americanas, entre ellas USPSTF (2000), la American Cancer Society (1997) y el National Cancer Institut (2000), recomiendan iniciar el cribado a partir de los 40 años y sin límite de edad para finalizarlo 14. Los equipos de atención primaria (EAP) tienen una ubicación privilegiada para colaborar en los programas de cribado. Los expertos reconocen que cuando los profesionales de atención primaria participan se obtienen mejores resultados 24. Los EAP pueden ayudar a mejorar la calidad de los programas motivando a las mujeres a participar, dando consejos prácticos a las mismas, comentando el cribado con las mujeres que no participan y discutiendo las implicaciones de las recitaciones y /o biopsia quirúrgica 24. Como resultado de la aplicación de las recomendaciones del cribado, la mortalidad por cáncer de mama en los diversos países occidentales, incluido España 1, ha disminuido. Esta disminución no sólo se explica por el cribado en sí, sino también por las mejoras en el tratamiento del cáncer de mama y en la organización de los servicios sanitarios donde diagnostican y tratan a las mujeres con cáncer de mama 25. Recomendaciones del PAPPS para cáncer de mama Se recomienda cribado con mamografía cada 2 años en las mujeres 50 años. Se recomienda establecer la coordinación necesaria con los programas poblacionales de cribado del cáncer de mama. Cáncer de cérvix El cáncer de cérvix es una de las formas más comunes de cáncer entre las mujeres (el 80% de los casos ocurre en los países en vías de desarrollo), a pesar de la efectividad de la citología del Papanicolaou 26. En España, en el año 2002, la incidencia estimada ajustada por la población mundial fue de 7,6 por 100.000 habitantes (2.103 casos) y la tasa de mortalidad de 2,2 (739 casos). Las tasas de incidencia más elevadas ocurren en Mallorca (12,0 por 100.000) y Tarragona (9,0 por 100.000), y las más bajas en Navarra (3,7 por 100.000) y Murcia (3,4 por 100.000) 27. En comparación con otros países del mundo, la incidencia y la mortalidad por cáncer de cérvix en España es una de las más bajas (tabla 4), aunque en el transcurso de las últimas 3 décadas se ha producido una tendencia paulatina hacia el aumento (fig. 2). En la etiología y el desarrollo del cáncer de cérvix están implicados diversos factores 28. El virus del papiloma humano (VPH) es un factor causal y necesario para el desarrollo del cáncer escamoso de cérvix y de sus lesiones precursoras 29. El contacto sexual (heterosexual u homosexual) es un requisito necesario para adquirir el VPH en el tracto genital 29. El mayor riesgo de infección por VPH se asocia con el inicio temprano de las relaciones sexuales, la promiscuidad tanto masculina como femenina, el no utilizar preservativo y la no circuncisión 30. En el patrón de prevalencia del VPH de los países occidentales, la infección es más elevada en la edad de mayor actividad sexual y posteriormente se reduce, siendo muy baja hacia los 50 años 29. La prevalencia del VPH es muy diferente entre países y la población española presenta una de las más bajas del mundo, entre un 2 y 3% de las mujeres 30, datos que concuerdan con la baja incidencia de cáncer de cérvix en nuestro medio (tabla 4). Las mujeres portadoras de infecciones por VPH crónicas (el 10-20% de las mujeres infectadas) constituyen el grupo de alto riesgo de desarrollar el cáncer 29. La edad media de las mujeres con lesiones CIN III es de 30 años. Las mujeres con cáncer invasivo son 10 años mayores que las mujeres con CIN III 29. En nuestro medio, un estudio realizado en la década de los noventa describe una frecuencia de 12 casos de CIN III por cada 100.000 mujeres/año, con una edad media de 37 años (IC del 95%, 20-82) 31. La infección por VPH, aunque es un factor causal y necesario, no es suficiente para desarrollar un cáncer de cérvix. La respuesta inmunológica a la infección VPH desempeña un papel crucial en la progresión hacia cáncer (genotipos y variantes virales, carga viral, inmunodepresión por coinfección por virus inmunodeficiencia humana [VIH]) 29. El tabaco, la multiparidad y el uso de anticonceptivos a largo plazo son cofactores de progresión claramente establecidos 29. Otros cofactores descritos menos consistentes son la infección por Chlamydia, la infección crónica del cérvix y la dieta 29. Desde un punto de vista de prevención primaria, es necesario informar y hacer intervenciones que permitan concienciar a mujeres y varones del riesgo de infección por HPV derivado de las relaciones sexuales sin protección, sobre todo con múltiples compañeros 28. En España, según datos de la Encuesta de salud y Hábitos Sexuales de 2003, la edad de inicio de relaciones sexuales es de 18,1 años para los varones y 19,1 años las mujeres 32. En un futuro próximo, la prevención primaria pasa por la introducción de las vacunas, que actualmente están en fase de estudio con resultados favorables 26. Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 51

Marzo-Castillejo M, et al. TABLA 4 Cáncer de cérvix. Magnitud del problema en el mundo. Mujeres, 1998-2002 Incidencia estimada Mortalidad Casos Tasa ajustada* Casos Tasa ajustada* Prevalencia VPH % (edad) Alemania 6.133 10,8 2.967 3,8 7,8 (36 a 70 años) Austria 610 10,9 295 4,1 Bélgica 667 9,4 326 3,4 Dinamarca 439 12,6 230 5,0 18,0 (20 a 29 años) España 2.103 7,6 739 2,2 3 (14 a 75 años) Finlandia 164 4,3 81 1,8 Francia 4.149 9,8 1.647 3,1 15,3 (31 a 76 años) Grecia 578 7,7 239 2,5 Holanda 753 7,3 307 2,3 4,6 (15 a 69 años) Irlanda 164 7,2 88 3,5 Italia 3.418 8,1 1.186 2,2 8,6 (25 a 70 años) Luxemburgo 24 8,7 13 3,9 Portugal 956 13,5 378 4,5 Reino Unido 3181 8,3 1.529 3,1 5,9 (34 a 74 años) Suecia 485 8,2 249 3,1 Mundial Estados Unidos 13.162 7,7 5.214 2,3 22,5 (16 a 75 años) Canadá 1.502 7,7 581 2,5 13,3 (15 a 49 años) Zimbabwe 1.817 52,1 1.492 43,1 42,8 (25 a 55 años) Senegal 804 26,2 640 21,1 43,8 (35 a 83 años) Haití 2.774 87,3 1.484 48,1 Colombia 6.815 36,4 3.296 18,2 14,9 (13 a 85 años) Bolivia 1.831 55,0 987 30,4 *Tasa ajustada por 100.000 habitantes (población estándar mundial). Fuente: Ferlay et al 1 y Schiffman et al 29. La citología de Papanicolaou sigue siendo la prueba de cribado más ampliamente utilizada 33. En los países desarrollados ha mostrado ser efectiva en la reducción de la incidencia y la mortalidad por cáncer de cérvix, tanto en el cribado oportunista como, de forma espectacular, en los programas poblacionales 28,33. En los países donde una gran parte de las mujeres se realizan la citología cada 3-5 años, a través de programas de cribado poblacionales organizados (Finlandia, Suecia, Reino Unido), la incidencia del cáncer cervical se ha reducido en un 80% 34. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo la citología se ha mostrado ampliamente inefectiva 33. Se desconoce la edad óptima de inicio y finalización del cribado. Algunos autores sugieren que el cribado podría iniciarse de forma segura 3 años después del inicio de las relaciones sexuales, o a la edad de 21 años, a pesar del escaso beneficio entre las mujeres que nunca han tenido actividad sexual 34. Otros autores no justifican el cribado antes de los 25 años, ya que el riesgo de cáncer invasivo es muy bajo y la prevalencia de lesiones preinvasivas muy alta 2,35, lo que determinaría un mayor riesgo de sobretratamiento de lesiones menores que con el tiempo pueden regresar espontáneamente 35. Asimismo, también hay escasa evidencia de que el cribado sea beneficioso más allá de los 60 años 2,35, ya que la incidencia de lesiones avanzadas declina a partir de los 50 años 2,35,36. En las mujeres histerectomizadas (incluido todo el cuello del útero) por una lesión benigna, la citología no aporta ningún beneficio 34. Tampoco se dispone de evidencia directa sobre el intervalo óptimo entre las citologías 2,35,36. La mayor parte de cánceres invasivos en poblaciones ampliamente cubiertas por programas de cribado corresponde a mujeres que nunca han participado o que hace más de 5 años que no se les había realizado una citología 2,35. Asimismo, también se ha demostrado que el beneficio obtenido con intervalos menores de 3 años es muy escaso 37. Según los resultados de diversas RS, se estima que la sensibilidad de la citología es del 47-62% y la especificidad del 60-95%, aunque los diversos estudios incluidos presentan deficiencias en su calidad metodológica 33. La reproducibilidad de los resultados depende de la adecuada formación, protocolización y adopción de suficientes controles de calidad en las técnicas de la toma cervical y en la interpretación de las citologías. En los últimos años se han desarrollado nuevos procedimientos de citología y sistemas expertos automatizados para su lectura, con el objetivo de mejorar la sensibilidad de esta prueba 33. También se han estudiado diversas pruebas de cribado visual que, como la VIA, inspección visual directa (test del ácido acético, colposcopia) y el VILI (exa- 52 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS men tras la aplicación de iodina de lugol), ofrecen resultados más prometedores en los países en vías de desarrollo 33. Estudios observacionales muestran que la citología de base líquida (CBL) reduce el número de resultados falsos negativos, lo que conlleva una reducción de cáncer invasivo y del número de muestras incorrectas, así como del tiempo de recogida de la muestra 38. La CBL también permite estudiar el VPH y ello puede ser de utilidad en el manejo de las mujeres que presentan células escamosas atípicas en la citología 35. La CBL se considera que es coste-efectiva cuando el intervalo de cribado es de 3 años o superior 35,38 y, con un intervalo de cribado de 5 años, podría ser la opción con una mejor relación coste-efectividad. Esta técnica se está utilizando de forma piloto en diversos programas del Reino Unido 39. La prueba de detección del VPH mediante técnicas de biología molecular es más sensible y menos específica que la citología, sobre todo en mujeres jóvenes, y es una prueba útil para el cribado y para identificar aquellas lesiones equivocas en la citología 33. Actualmente están en marcha ECA que evalúan la prueba de detección del VPH como método de cribado inicial, ya sea conjuntamente con la citología o como sustituta de ésta 40. La asociación de ambas pruebas en mujeres con riesgo elevado podría mejorar la eficacia del cribado, complementar la evaluación ante citologías anormales y hacer el seguimiento de las mujeres tratadas por una lesión premaligna 40. El test del VPH es más caro que otras formas de cribado y requiere una infraestructura de laboratorio sofisticada que incluye el equipo, la capacidad de almacenar las muestra en condiciones adecuadas y el personal entrenado 33. El cribado del cáncer de cérvix presenta una amplia variación de recomendaciones 28. La Unión Europea recomienda realizar cribados poblacionales organizados que tengan una amplia cobertura, en los cuales la citología se inicie a los 25 años y se repita cada 3-5 años, hasta los 60 años 2.Al principio de la década de los noventa, algunos de los países europeos con larga tradición en programas poblacionales (Finlandia, Holanda) modificaron sus propias recomendaciones y establecieron el inicio del cribado a los 30 años, con una periodicidad de 5 años y hasta los 60 años 34. La USPSTF recomienda la realización de esta prueba desde el inicio de la actividad sexual hasta los 65 años, con una periodicidad de al menos 3 años 37. A pesar de la escasa evidencia disponible sobre la eficacia de la prueba del VPH en el cribado inicial, el American Cancer Institut, el National Cancer Institut y la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology han consensuado añadir el test a partir de los 30 años 41. La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, la Sociedad Española de Citología y la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia recomiendan añadir esta prueba del VPH a partir de los 35 años 42. Actualmente, en todas las comunidades autónomas se ofrece el cribado oportunista, excepto en Castilla-León, y las coberturas están muy por debajo de los porcentajes europeos 43. Según los resultados de una encuesta telefónica sobre el uso de la citología en España realizada en octubre de 2000, sólo un 50% de mujeres de 40 a 70 años se había realizado una citología de cribado en los últimos 5 años 44. Los criterios de intervención propuestos por el PAPPS son un intento realista de racionalización de la oferta de este servicio preventivo con un abordaje oportunista, una vez valorados su grado de prioridad y los recursos disponibles para su prestación con la máxima calidad y eficiencia. Recomendaciones del PAPPS para cáncer de cérvix Se recomienda aconsejar acerca de la protección en los contactos sexuales. Se recomienda realizar una citología de Papanicolaou en las mujeres de 25 a 65 años. Al principio, 2 citologías con periodicidad anual y después cada 3-5 años. A las mujeres > 65 años sin citologías en los últimos 5 años se les ofrecerán 2 citologías con periodicidad anual y, si son normales, no se propondrán más intervenciones. No se ofrecerá cribado a las mujeres que no han tenido relaciones sexuales ni a las mujeres con histerectomía total. Se aconseja una búsqueda activa dirigida a aumentar la cobertura de la población diana. Cáncer de endometrio El cáncer de endometrio ocupa la tercera posición como cáncer más frecuente en la mujer. En España, en el año 2002, la tasa estimada de incidencia ajustada por la población mundial fue de 10,4 por 100.000 habitantes (3.856 casos) y la tasa de mortalidad de 2,4 (1.109 casos) 1. La historia natural del cáncer de endometrio se inicia con el crecimiento hiperplásico del endometrio, generalmente en mujeres expuestas a un hiperestronismo. Los estrógenos no combinados con gestágenos inducen una mayor actividad mitótica que supone un mayor número de replicaciones de ADN, lo que posibilita la presencia de mutaciones oncogénicas. Entre las mujeres premenopáusicas con cáncer de endometrio se han observado mayores concentraciones de androstendiona y testosterona, y en las mujeres posmenopáusicas mayores valores de estrona y estradiol 45. Los factores de riesgo más estudiados tienen relación con una exposición prolongada a los estrógenos. El TH con estrógenos no combinados con progestágenos se asocia con una mayor incidencia de cáncer de endometrio, aunque no de mortalidad por esta causa 46. Es necesario añadir progestágenos, bien en pauta cíclica (10-12 días del ciclo hor- Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 53

Marzo-Castillejo M, et al. monal) o en régimen continuo, para evitar la hiperplasia endometrial y el cáncer. En esta línea, el ECA Whomen s Health Iniciative (WHI) encontró que la incidencia de cáncer de endometrio en el grupo con terapia combinada continua no difiere de la encontrada en grupo control (RR = 0,81; IC del 95%, 0,48-1,36). Como efecto adverso se constató que las mujeres con TH acumulan una mayor carga de biopsias endometriales, ya que estos regímenes ocasionan sangrados vaginales no etiquetados que requieren estudios para descartar la presencia de un tumor 47. El tamoxifeno, ampliamente utilizado para el tratamiento del cáncer de mama y también para su prevención primaria (quimioprevención) en mujeres de alto riesgo, incrementa el riesgo de cáncer de endometrio 2,48 de forma progresiva según el tiempo de utilización y se asocia con tumores de peor pronóstico 49. No obstante, el riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio es mucho menor que el riesgo de recurrencia de cáncer de mama 49. Esta asociación no se ha constatado con el raloxifeno 2,48. La obesidad es un factor de riesgo asociado con el cáncer de endometrio 50. Hay evidencia de que las mujeres con índice de masa corporal (IMC) > 25 tienen 2-3 veces más riesgo de presentar este cáncer. El riesgo se incrementa según aumenta el IMC 2. La diabetes (hiperinsulinismo crónico) y la hipertensión arterial son factores de riesgo poco claros y en los que la obesidad podría desempeñar un papel importante. Esta asociación se explica por la transformación en la grasa periférica de la androstendiona a estrona 45. Las mujeres con menarquia precoz y/o menopausia tardía presentan un mayor riesgo que se relaciona con la mayor exposición a los estrógenos 51. Las mujeres con hijos presentan un menor riesgo, ya que durante los embarazos han estado expuestas al estímulo de la progesterona 51. Las enfermedades del ovario, la historia familiar de cáncer de colon no asociado con poliposis, la historia personal de cáncer de mama, colon y ovario, la radioterapia en la zona pélvica, entre otros, se han asociado en algunos estudios con el incremento de riesgo 51. El consumo de tabaco se asocia con un menor riesgo y ello se explica por la menor incidencia de obesidad entre las fumadoras y las menores concentraciones de estrógenos. El signo principal es el sangrado vaginal anormal, presente en el 90% de los casos 52. No hay evidencia de que diferentes patrones de hemorragia vaginal en mujeres posmenopáusicas (sangrado único o repetidos) tengan mayor o menor probabilidad de asociarse con este cáncer. El sangrado es más difícil de valorar en mujeres con TH. En mujeres premenopáusicas se manifiesta como metrorragias. El riesgo de cáncer en caso de estudio por sangrado es de un 10% y aumenta con la edad 53. La ecografía transvaginal tiene un alto rendimiento como prueba para valorar el endometrio. En mujeres con sangrado posmenopáusico, el número de años desde la menopausia y el grosor endometrial son factores predictores significativos de cáncer endometrial 54. En caso de sangrado y si el grosor del endometrio es > 5 mm (valores superiores en caso de tratamiento hormonal o con tamoxifeno), su sensibilidad para cáncer es del 96%. La prueba de referencia es la biopsia endometrial, con o sin histeroscopia, si bien su indicación es el estudio de cualquier metrorragia atípica o la confirmación de hallazgos patológicos por otros métodos. Como medida de prevención primaria, evitar la obesidad es la intervención potencialmente más importante para disminuir el riesgo de este cáncer 45,46. Asimismo, se recomienda utilizar una pauta de TH y anticonceptiva que asocie progestágenos a los estrógenos, valorando su riesgo y sin prolongarla más del tiempo necesario 55,56. Las intervenciones de cribado en mujeres asintomáticas, ya sean de riesgo normal o elevado, no han demostrado ningún beneficio 57. El sangrado atípico suele ser un síntoma precoz que permite un diagnóstico rápido y un tratamiento eficaz. Por ello, se debe aconsejar a las mujeres posmenopáusicas de riesgo medio y a las mujeres con factores de riesgo (historia de terapia con estrógenos sin progestágenos, nuliparidad, infertilidad, fallo en la ovulación, obesidad, diabetes e hipertensión) que consulten ante cualquier sangrado vaginal anómalo y se les debe informar de los beneficios, los riesgos y las limitaciones de las pruebas para su detección 2,3. Esta misma recomendación es válida para las mujeres que toman tamoxifeno 57. Recomendaciones del PAPPS para cáncer de endometrio Se recomienda realizar consejo apropiado a las mujeres posmenopáusicas para que consulten ante cualquier sangrado vaginal. No hay evidencia científica para recomendar el cribado sistemático del cáncer de endometrio en las mujeres asintomáticas. Cáncer colorrectal El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad de gran magnitud epidemiológica por la notable morbimortalidad y la trascendencia socioeconómica que conlleva. Las tasas de incidencia se han incrementado de forma significativa en la última década, de tal manera que representan la segunda causa de incidencia y mortalidad por cáncer, tanto en varones como en mujeres, en la mayoría de los países desarrollados, pero si consideramos ambos sexos conjuntamente ocupa el primer lugar. En España en el año 2002, la tasa estimada de incidencia ajustada por la población mundial fue de 36,8 por 100.000 habitantes en hombres (12.418 casos) y de 22,5 (9.546 casos) para mujeres y la ta- 54 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS sa de mortalidad de 18,5 (6.552 casos) y 11,3 (1.583 casos), respectivamente 1. España presenta tasas de incidencia favorables en el entorno europeo (tabla 5), pero con una evolución notoriamente creciente. En las figuras 1 y 2 se observa la tendencia ascendente de la mortalidad 1. Esta situación epidemiológica no se corresponde con las posibilidades de modificación de la historia natural del CCR. Dado que el 80% de los CCR son de presentación esporádica y tienen como lesión precursora el pólipo adenomatoso, de los cuales sólo un 5% progresará hacia carcinoma invasivo tras un tiempo medio de evolución de 10 años 58,es posible interferir y modificar su evolución natural. Las posibilidades de intervención se sitúan antes del desarrollo de los adenomas, en la secuencia adenoma-carcinoma, interrumpiendo su progresión (prevención primaria), o en el estadio preclínico del CCR (prevención secundaria). También hay formas hereditarias de CCR y agregaciones familiares no filiadas en las que podría haber un componente hereditario 59. Esta variabilidad de presentación del CCR hace necesaria la correcta estratificación de la población en niveles de riesgo, para poder proponer la estrategia preventiva más adecuada 60,61 (fig. 3). En este sentido, el instrumento más importante de intervención consiste en la realización de una correcta historia clínica que recoja los antecedentes de factores de riesgo individuales y en familiares de primer, segundo y tercer grado. Los factores asociados con un mayor riesgo de CCR se relacionan con la herencia, la dieta y los estilos de vida, la mayoría modificables a través de estrategias de prevención primaria (tabla 6). El efecto de determinadas características de la dieta es actualmente la hipótesis de causalidad más consistente. En concreto, el consumo de carne roja, carne procesada y carne cocinada muy hecha o en contacto directo con el fuego pueden incrementar el riesgo de CCR 60,62.En cambio, la leche y otros productos lácteos 63, el pescado 62 y las frutas y vegetales podrían tener un efecto protector, éstas últimas a través de su contenido en fibra. No obstante, aunque el estudio europeo EPIC atribuye a la fibra de la dieta una reducción importante del riesgo de CCR 64, sus resultados no se confirman en amplios estudios prospectivos 60.El efecto de la fibra sobre la disminución de la recurrencia de los adenomas colorrectales es también inconsistente 65,66. Otros factores de riesgo identificados son la obesidad, la inactividad física, el consumo de tabaco y la ingesta de alcohol. Las cohortes del Women s Health Study 67 y Framingham 68 confirman la asociación del sobrepeso y la obesidad con el CCR. Esta relación es menos evidente en el cáncer de recto que en el de colon y parece que puede ser la obesidad central la que confiere el exceso de riesgo 68.De manera complementaria, los estudios epidemiológicos muestran que la reducción del peso y la realización de ejercicio físico regular tienen un efecto beneficioso en la prevención de esta neoplasia. La intensidad, la duración, la frecuencia y el mantenimiento en el tiempo del ejercicio físico pueden asociarse con una mayor reducción del riesgo 69. Para observar el incremento de riesgo atribuible al ta- TABLA 5 Incidencia estimada y mortalidad por cáncer colorrectal en los países de la Unión Europea en el año 2002 Varones Mujeres Incidencia estimada Mortalidad Incidencia estimada Mortalidad Casos Tasa ajustada* Casos Tasa ajustada* Casos Tasa ajustada* Casos Tasa ajustada* Alemania 31.756 45,5 14.396 19,9 32.053 33,1 16.467 15,7 Austria 2.713 42,1 1.325 20,1 2.451 27,8 1.325 13,9 Bélgica 3.304 37 1.732 18,7 3.130 26,8 1.764 14,1 Dinamarca 1.828 41 1.058 23,3 1.800 33 1.114 19,2 España 12.418 36,8 6.553 18,5 9.546 22,5 5.206 11,3 Finlandia 1.031 25,5 477 11,5 1.146 21,1 573 9,8 Francia 19.229 40,8 9.078 18,2 15.718 25,9 8.019 11,8 Grecia 1.937 19,4 1.025 9,7 1.832 15,6 1.006 8 Holanda 4.940 40,9 2.329 18,9 4.582 30,8 2.313 14,4 Irlanda 1.075 43,1 591 23,6 813 27 433 13,7 Italia 20.457 39,3 9.061 16,5 17.276 26,6 7.909 10,9 Luxemburgo 146 43,6 65 18,6 141 30,8 66 13,4 Portugal 2.826 36 1.643 20 2.158 21,1 1.307 11,9 Reino Unido 19.407 39,2 8.912 30,4 16.562 26,5 8.278 12,4 Suecia 2.761 33,4 1.273 14,9 2.634 26,2 1.209 11,1 *Tasa ajustada por 100.000 habitantes (población estándar mundial). Fuente: Ferlay et al 1. Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 55

Marzo-Castillejo M, et al. No Factores de riesgo personal y/o familiar Sí Edad Población de riesgo elevado < 50 años > 50 años Factor de riesgo familiar Factor de riesgo personal Población de riesgo estándar Población de riesgo medio PAF CCHNP CCR/Adenoma familiar Adenoma EII: pancolitis > 10 años evolución Colitis izquierda > 15 años FIGURA 3 Clasificación del riesgo de cáncer colorrectal. PAF: poliposis adenomatasa familiar; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis; CCR: cáncer colorrectal; EEI: enfermedad inflamatoria intestinal. Adaptado de Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre prevención cáncer colorrectal 60. TABLA 6 Recomendaciones en la prevención primaria del cáncer colorrectal Dieta, nutrientes y antioxidantes Es recomendable moderar el consumo de carne roja, carne procesada y carne cocinada muy hecha o en contacto directo con el fuego en la prevención del CCR La inconsistencia de los datos disponibles no es, por el momento, una razón para abandonar la recomendación de una dieta rica en vegetales, fruta y fibra en la prevención del CCR Una dieta rica en leche y otros productos lácteos podría estar justificada en la prevención del CCR No se recomienda la administración de suplementos de folatos, calcio y vitamina D en la prevención del CCR No se recomienda la administración de betacarotenos, selenio ni vitaminas A, B, C o E, en la prevención del CCR Estilos de vida Es recomendable la realización de ejercicio físico y evitar el sobrepeso y la obesidad en la prevención del CCR Es recomendable evitar el consumo de tabaco y moderar el consumo de alcohol en la prevención del CCR Quimioprevención Aunque los antiinflamatorios no esteroideos, incluido el ácido acetilsalicílico en dosis bajas, pueden tener un efecto beneficioso, no se recomienda su uso en la prevención del CCR El tratamiento hormonal posmenopáusico no se recomienda en la prevención del CCR CCR: cáncer colorrectal. Adaptado de: Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre prevención cáncer colorectal 60. baco es necesario un período de inducción largo y una dosis y unos tiempos de consumo elevados 70,71. El consumo de alcohol muestra una clara relación dosis-dependiente en el incremento de riesgo de CCR 72,73. En cuanto al posible efecto protector de determinados fármacos, numerosos estudios observacionales muestran que diversos aintiinflamatorios no esteroideos, incluido el ácido acetilsalicílico en dosis bajas, reducen significativamente el riesgo de adenomas y CCR 60. Sin embargo, la disminución de incidencia de CCR no se confirma en el único ECA que evalúa la eficacia de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico en la prevención del infarto de miocardio en varones 74. Por el contrario, en el ECA con dosis más bajas, de 81 mg/día, se observa un disminución de la tasa de recurrencia de los adenomas colorrectales 75. A la inconsistencia de estos resultados se añade la insuficiente información disponible sobre qué antiinflamatorio, dosis, frecuencia y duración del tratamiento son los más adecuados 60. Además, en un ECA de prevención de adenomas colorrectales, el celocoxib aumenta la mortalidad cardiovascular, con un incremento de riesgo dosis-dependiente 76. En metaanálisis de estudios observacionales, el tratamiento hormonal en la posmenopausia muestra una asociación inversa con el CCR, que no alcanza significación estadística en los ECA WHI y HERS-II, además de incrementar el riesgo de cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares, embolismo pulmonar y cáncer de mama 60. Estos aspectos, junto con sus potenciales efectos adversos, no permiten garantizar una adecuada relación beneficio-riesgo para su recomendación a la población general. Recientemente, en un estudio de casos y controles se observa que el uso de estatinas durante, al menos, 5 años puede reducir hasta un 60% el riesgo de CCR 77. La efectividad del cribado en la población de riesgo medio (personas asintomáticas 50 años) es controvertida. La prueba de detección de sangre oculta en heces (SOH) es la 56 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS más sencilla, barata e inocua y con la mejor calidad de evidencia sobre su eficacia en el cribado de la población asintomática. El metaanálisis de Towler evalúa conjuntamente los resultados de los ECA disponibles, en los que han participado más de 300.000 individuos con un seguimiento entre 8 y 13 años 78. En el grupo de cribado bienal se consigue una disminución de la mortalidad por CCR del 16%, y al ajustar por la participación, esta reducción aumenta hasta el 23%. Por tanto, si se ofrece este cribado a 10.000 personas durante 10 años y el 66% participa, al menos, en 1 ronda del cribado, se pueden prevenir 8,5 muertes por CCR 78. Posteriormente, el ECA de Minessota, tras un seguimiento de 18 años, confirma una reducción significativa de la mortalidad del 33% cuando el cribado con SOH es anual y del 21% cuando éste se realiza cada 2 años 79.Este ECA es el único que, además, publica una disminución de la incidencia de CCR del 17-20% a través de la identificación y la exéresis de los adenomas precursores 80. No obstante, en la práctica clínica, la efectividad del cribado con SOH no está bien establecida. Son varios los factores implicados, uno de ellos es la baja sensibilidad de la SOH, aproximadamente del 40-50% 81. Para intentar aumentarla se ha propuesto la rehidratación de las tiras reactivas de guayaco, pero esta técnica genera, como se demostró en el ECA de Minesota 79, una proporción de resultados falsos positivos demasiado elevada sin conseguir mejorar la eficacia del cribado, por lo que actualmente no se aconseja. Por otra parte, los nuevos métodos inmunoquímicos pueden mejorar el cumplimiento y la especificidad de la SOH, pero están poco ensayados para su utilización sistemática 81,82. La sigmoidoscopia y la colonoscopia son técnicas más sensibles, pero también más invasivas y costosas 81. La sigmoidoscopia alcanza hasta los 65 cm, con lo que se visualizan el recto, el sigma y la porción distal del colon descendente, donde se localizan el 60% de todos los CCR y la mayoría de los pólipos 83,84. La colonoscopia permite visualizar todo el colon, sobre todo cuando se efectúa bajo sedación. Ambas técnicas permiten, además, resecar simultáneamente el pólipo adenomatoso, lesión precursora de la mayoría de los cánceres colorrectales 81. La ventaja atribuida a la colonoscopia se basa en que una proporción importante de neoplasias avanzadas proximales no presentan lesiones sincrónicas distales y, por tanto, no serían detectadas mediante sigmoidoscopia 83-85. Actualmente están en curso diversos ECA para evaluar la eficacia de la sigmoidoscopia y la colonoscopia 60. Estos ECA deberán permitir discernir sí una única endoscopia entre los 50 y 60 años muestra los mismos beneficios que realizar endoscopias periódicas, con intervalos que deben de ser correctamente establecidos 60. A pesar de las controversias sobre la efectividad del cribado en la población asintomática, actualmente las principales agencias, como la USPSTF 86, la Canadian Task Force 87 y la American Cancer Society 88 recomiendan el cribado del CCR con SOH, sigmoidoscopia y/o colonoscopia. Algunos estudios sugieren que la alternativa más coste-efectiva es realizar una única colonoscopia a los 55 años, edad de máxima incidencia del CCR, y posteriormente seguir únicamente a los individuos con pólipos de riesgo 89. La limitación más importante de este cribado es la participación de la población, especialmente cuando lo comparamos con otros programas. En los diversos ECA con SOH, el cumplimiento con todas las rondas del cribado no supera el 50% 78. Esta baja participación puede ser explicada por diferentes motivos: las características de las distintas pruebas de cribado y la preparación que requiere la mayoría de ellas, el insuficiente conocimiento, tanto del cribado como de la enfermedad que tiene la población, y la baja percepción social de sus beneficios. Recientemente se están evaluando otras pruebas de cribado de CCR. La colonoscopia virtual consiste en insuflar aire en el intestino través de una sonda rectal para posteriormente obtener imágenes tomográficas del colon que se reconstruyen por ordenador en dos o tres dimensiones 90. Esta prueba carece de los riesgos de la colonoscopia y no requiere sedación, pero no va a permitir la resección simultánea de los pólipos detectados ni visualiza bien los de tamaño < 6 mm 90. La prueba de detección de mutaciones del ADN en heces permite detectar carcinomas no sangrantes 91,92 y, por tanto, mejora la sensibilidad de SOH 93. En cualquier caso, su coste es todavía elevado y se precisa mayor experiencia y evidencia sobre su validez. En la población de riesgo elevado (fig. 3), la evidencia científica recomienda realizar una búsqueda activa, ofrecer el cribado con endoscopia 60 y valorar por unidades genéticas 94,95. En la actualidad, una de las estrategias que más puede contribuir a disminuir las tasas de incidencia y mortalidad del CCR es la implementación y el cumplimiento de protocolos de seguimiento de los pólipos adenomatosos de riesgo (pólipos adenomatosos múltiples, vellosos y tubulares de tamaño 1 cm). El National Polyp Study 96 y el Telemark Polyp Study 97 observaron que la polipectomía endoscópica de los adenomas colorrectales esporádicos y el posterior seguimiento colonoscópico de los adenomas de riesgo contribuye a disminuir la incidencia de cáncer colorrectal en más de un 75%, lo que refuerza la necesidad de optimizar el seguimiento de estos pacientes en nuestro entorno. La RS de la USPSTF demuestra que el cribado del CCR es coste-efectivo, pero no permite discernir la prueba ni el rango de edad de intervención más adecuados 89. Dado que una evaluación de la relación coste-efectividad debe llevarse a cabo en el propio entorno de aplicación, es necesario realizar estudios piloto previos en los que se evalúe la aceptación de las diferentes estrategias de cribado por parte de la población, su efectividad, los recursos humanos y los materiales necesarios, y la relación coste-efectividad de su implementación en nuestro medio 60. Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 57

Marzo-Castillejo M, et al. Recomendaciones PAPPS para cáncer colorrectal Para el cribado del CCR en personas asintomáticas a partir de los 50 años se dispone de varias estrategias: SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años. Su aplicación en nuestro medio requiere la evaluación previa de la efectividad, la aceptabilidad, la relación coste-efectividad y los recursos necesarios para la implementación de la estrategia seleccionada. Se recomienda realizar una adecuada clasificación del nivel de riesgo de CCR a través de una completa historia personal y familiar, que favorezca la búsqueda activa de las personas con factores de riesgo elevado. En los individuos con pólipos adenomatosos esporádicos de riesgo se recomienda realizar una colonoscopia a los 3 años de la resección y, si ésta es negativa, repetirla cada 5 años. Cáncer de próstata El cáncer de próstata es un tumor que afecta fundamentalmente a varones de edad avanzada. En España, en el año 2002, la tasa estimada de incidencia ajustada por la población mundial fue de 35,9 por 100.000 habitantes (13.253 casos) y la tasa de mortalidad de 14,9 (5.857 casos) 1. Estas tasas de incidencia son bajas en comparación con las de los países de nuestro entorno, pero van aumentando a medida que se realizan más determinaciones del antígeno prostático específico (PSA), que contribuyen a aumentar la detección del cáncer (tabla 7) 1. Asimismo, y a pesar del gran debate y la falta de evidencia conclusiva para introducir el cribado de cáncer de próstata, la mortalidad, al igual que en los países de nuestro entorno, empieza a disminuir de manera paulatina, posiblemente por las mejoras en los tratamientos 98 (fig. 1). Los factores de riesgo para cáncer de próstata bien establecidos incluyen la edad, la historia familiar de cáncer de próstata y la raza 99. Menos del 1% de estas neoplasias se diagnostica en personas < 50 años y más del 75% en > 65 años. Los varones de raza afroamericana tienen un riesgo 2 veces más elevado. Un 25% de los varones diagnosticados de cáncer de próstata presenta historia familiar y se estima que los familiares de primer grado tienen un riesgo relativo de 2 a 3 veces mayor de presentar la enfermedad. La afección de 2 miembros de la misma familia incrementa el riesgo en aproximadamente 5 veces. La herencia es causante de un 10% de los cánceres de próstata. Diversos estudios epidemiológicos sugieren que determinados nutrientes y suplementos reducen la incidencia y la TABLA 7 Incidencia estimada y mortalidad por cáncer de próstata en países de la Unión Europea. Varones, año 2002 Incidencia estimada Mortalidad Casos Tasa ajustada* Casos Tasa ajustada* Alemania 44.383 60,5 12.158 15,8 Austria 4.701 71,4 1.282 18,4 Bélgica 6.928 74,2 2.032 20,3 Dinamarca 1.842 39,3 1.075 22,6 España 13.253 35,9 5.857 14,9 Finlandia 3.556 84,4 774 18,0 Francia 29.434 59,3 9.789 18,2 Grecia 2.920 26,2 1.310 11,2 Holanda 7.112 56,7 2.529 19,7 Irlanda 1.442 56,3 521 19,7 Italia 26.518 40,5 7.419 12,2 Luxemburgo 200 57,2 57 15,6 Portugal 3.995 46,8 1.784 19,9 Reino Unido 27.463 52,2 9.834 17,9 Suecia 7.848 90,9 2.550 27,7 *Tasa ajustada por 100.000 habitantes (población estándar mundial). Fuente: Ferlay et al 1. mortalidad por cáncer de próstata 100. Las dietas ricas en fibras, el consumo de soja, la vitamina C, la vitamina E, el selenio, los carotenos que contienen licopenes (tomates) y el té verde han demostrado que inhiben el crecimiento del tumor y/o su progresión 100. Las dietas ricas en grasas y la obesidad, al igual que en otros tumores hormonodependientes, parecen confirmarse como factores de riesgo para el cáncer de próstata. Otros factores de riesgo, como el tabaco, el alcohol, la vasectomía y la finasterida no presentan una evidencia clara 100. Un ECA reciente muestra que la finasterida reduce el riesgo de cáncer de próstata en comparación con el placebo; sin embargo, los cánceres de próstata del grupo de finasterida fueron más agresivos que los del grupo placebo 101. A lo largo de los años se han considerado 3 métodos de cribado del cáncer de próstata: el tacto rectal, el PSA y la ecografía transrectal 102. Actualmente, la ecografía transrectal sólo está indicada, acompañada de la biopsia, como método diagnóstico. El tacto rectal tiene importantes limitaciones, además de requerir experiencia y un correcto adiestramiento. Sólo permite palpar la parte posterior y lateral de la próstata y, como consecuencia, entre un 40 y un 50% de tumores no serán palpables. El cribado de cáncer de próstata con PSA es sencillo y sólo se requiere una muestra de sangre y su análisis en el laboratorio de bioquímica. En los últimos años, y a pesar de la incertidumbre en torno a los beneficios de este cribado, la población general y los profesionales de la salud, con la finalidad de no perder la oportunidad de diagnosticar la 58 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS enfermedad cuando es potencialmente curable, están presionando de forma importante para introducir este cribado 98. Sin embargo, a pesar de que el PSA en sí es inocuo, antes de introducir el cribado de cáncer de próstata se deben contemplar todos los posibles daños derivados del tratamiento 103. Recientemente se han publicado los resultados de los dos importantes ECA en marcha, el European Randomized Study of Prostata Cancer (ERSPC) 104 y el PLCO (Prostate, Lung, Colon, Ovary) Trial of the National Cancer Institute de Estados Unidos 105, pero ninguno de ellos se ha completado y todavía no se dispone de información en términos de disminución de la mortalidad 106,107. El PSA es una glucoproteína organoespecífica no cáncer específica y sus valores séricos también pueden estar aumentados en enfermedades benignas de la próstata, después de exploraciones prostáticas y de una eyaculación 99. Es importante recordar que a los 6 meses de tratamiento con finasteride el PSA puede disminuir hasta un 50% 99.El punto de corte más comúnmente aceptado, 4 ng/ml, tiene una sensibilidad inferior al 80%, y un valor predictivo positivo no superior al 32% 108. Si se disminuye el punto de corte, la sensibilidad aumenta, pero la especificidad disminuye; si, por el contrario, se aumenta, los cánceres descubiertos ya no estarán circunscritos a la glándula prostática. En la última década, y con el objeto de mejorar la sensibilidad y la especificidad del PSA, se han manejado métodos de ajuste de sus concentraciones: PSA específico según la edad, velocidad de crecimiento del PSA, densidad del PSA, porcentaje de de PSA libre y la tasa media de variación anual del PSA, pero no se dispone de estudios que avalen su efectividad 109-111. Hasta el momento, el único ECA finalizado que ha evaluado el cribado con PSA es el Quebec Prospective Randomized Controlled Trial 112. Los resultados de este ECA son favorables a una reducción de la mortalidad en el grupo de estudio, aunque éste ha sido ampliamente criticado por su baja participación (el 23% de pacientes asignados al grupo de estudio), por la incorrecta aleatorización y por la ausencia de un análisis por intención de tratar. En el año 2004 se han publicado los resultados de este ECA tras un seguimiento de 11 años 113. Asimismo, recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico de baja calidad que no ha demostrado disminuir la mortalidad total ni específica por cáncer de próstata al realizar el cribado 114. La evaluación de los datos es compleja y la evidencia científica disponible es valorada de diferente manera por las sociedades científicas, las guías de práctica clínica y las agencias de evaluación 109. La USPSTF en los últimos años ha cambiado su recomendación inicial en contra de este cribado y actualmente constata que hay insuficiente evidencia a favor o en contra del cribado del cáncer de próstata 115. La American Cancer Society y la American Urological Association son las únicas dos sociedades que recomiendan el cribado del cáncer de próstata 102. Ambas sociedades están de acuerdo en que, cuando se solicita un PSA, tanto por iniciativa del médico como del propio paciente, se ha de facilitar a éste una rigurosa información acerca de los beneficios y riesgos del cribado y el tratamiento. En esta misma línea, el NHS de Inglaterra y Gales en el año 2000 introdujo el programa Prostate Cancer Management Risk 98, diseñado con la finalidad de que toda persona que considere hacerse un PSA tenga la información suficiente para poder tomar una decisión informada. Recomendaciones del PAPPS para el cáncer de próstata No hay evidencia científica suficiente para recomendar el cribado sistemático del cáncer de próstata en las personas asintomáticas. Los pacientes que soliciten el cribado deben de ser informados correctamente acerca de los beneficios y los riesgos del cribado y el tratamiento. Cáncer de piel Los cánceres que afectan a la piel constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes y está demostrada su relación etiológica con la exposición a las radiaciones solares 116,en concreto con el espectro ultravioleta (UV). El efecto cancerígeno de la radiación UV se debe a tres mecanismos 117 : el daño directo en el ADN al producir mutaciones (UV- B), especialmente la del gen supresor de tumores p53 118 ;la producción de moléculas de oxígeno activadas que inducen daños estructurales en el ADN y otras estructuras celulares (UV-A), y la producción de una inmunodepresión localizada que bloquea las defensas naturales del cuerpo contra el cáncer. Los tumores de piel se suelen dividir en dos tipos: los melanomas y los llamados tumores no melanomatosos, constituidos por los carcinomas espinocelulares y basocelulares. Estos últimos son 10 veces más frecuentes que los melanomas y de relativa baja malignidad. El melanoma, por el contrario, es uno de los cánceres con mayor mortalidad relativa, debido a su elevada propensión a metastatizar de forma rápida y precoz, y a que afecta a una población relativamente joven, lo que lo convierte en uno de los tumores malignos más importantes en cuanto a número de años potenciales de vida perdidos por cada muerte 119. En las últimas décadas se ha observado un aumento de la incidencia de melanoma en todo el mundo 1, en especial de melanomas 120 en poblaciones de piel blanca norteeuropeas que han establecido la costumbre de veranear en las playas de países mediterráneos o tropicales Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 59

Marzo-Castillejo M, et al. (las tasas de incidencia en población de piel oscura permanecen estables). Además, este aumento en ambos sexos se debe a melanomas localizados en el tronco (varones) y las extremidades (mujeres), zonas que presentan una exposición solar intermitente e intensa, y no en zonas más expuestas de forma continuada al sol, como la cabeza y el cuello 121. En la tabla 1 se describe la incidencia para el cáncer de piel melanoma en ambos sexos en España en el año 2002. España, comparativamente con el resto de Europa, es uno de los países con menor incidencia de melanoma 1. Las principales causas que explican este incremento de casos de cáncer cutáneo son los cambios de estilo de vida de la población y creciente exposición al sol y la disminución de la capa de ozono, principal escudo frente a la radiación UV. En menor medida, este aumento de incidencia también se debe al diagnóstico precoz de estas enfermedades y a la mejora en los registros de morbimortalidad en los distintos países 119. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de tumores de piel, en especial del melanoma maligno, es la exposición a la radiación solar en combinación con el tipo de piel (tabla 8) 122. Las personas de piel con fototipos 1 y 2 están más predispuestas a padecer tumores cutáneos por su menor capacidad para desarrollar el bronceado protector 123. En cuanto a la radiación solar, la exposición acumulativa (crónica) está más relacionada con el carcinoma espinocelular 124 y la intensa e intermitente con el basocelular 124 y el melanoma 125. Resulta especialmente dañina la exposición solar excesiva en los primeros años de vida y las quemaduras solares en la infancia 126,127. El uso cada vez más extendido de lámparas solares (de rayos UV-A y UV-B) entre la población joven (especialmente mujeres) no ha demostrado todavía en los estudios realizados una asociación clara con el cáncer de piel, pero hay datos suficientes como para suponer esta relación causal 128. Se han identificado grupos con un riesgo más elevado de desarrollar un melanoma cutáneo por su predisposición genética 129.El xeroderma pigmentosum, antecedente familiar directo de melanoma o de nevo displásico, síndrome del nevo displásico familiar, el nevo displásico esporádico, el nevo congénito gigante y la presencia de muchos nevos nevocelulares (más de 40), aumentan el riesgo. La actividad preventiva más importante del cáncer cutáneo es la evitación de la exposición solar directa excesiva; para ello se deben evitar las horas del día en las que la cantidad de radiación es mayor, buscar la sombra siempre que sea posible y utilizar ropa y complementos que cubran la piel (mangas largas, sombreros de ala, gafas de sol, etc.) (tabla 9) 130. Las cremas solares son un buen instrumento de protección contra los rayos UV, pero por sí solas no garantizan la prevención del cáncer de piel si su uso no va ligado a una disminución en la exposición solar 131. Deben ser, por tanto, consideradas tan solo como un factor adyuvante. Se admite que para una fotoprotección adecuada es preciso utilizar una crema con factor de protección solar 15 o superior, aunque el factor idóneo dependerá en cada caso tanto de las características de la piel como del tiempo de exposición previsto. Se aconseja que las cremas solares sean resistentes o impermeables al agua (normalmente, se usan en playas y piscinas) y que ofrezcan un espectro amplio, protegiendo la piel frente a los rayos UV-A y UV-B. Deben aplicarse con anterioridad a la exposición al sol y cada 2 o 4 h, según la hora del día, la intensidad del sol, el tipo de piel (tabla 9), el número de baños de agua y teniendo en cuenta la presencia de superficies reflectantes, como agua, arena o nieve. No hay evidencia para recomendar el cribado sistemático con el examen físico de la superficie cutánea en personas asintomáticas. La USPSTF 132 concluye que no hay estudios correctamente diseñados que muestren que este cribado reduzca la mortalidad por melanoma y aconseja que la estrategia se dirija a identificar a los pacientes de riesgo. La CTF 133 tampoco recomienda el cribado en la población general ni la exploración de toda la piel para la detección precoz de cualquier tipo de cáncer cutáneo. Las intervenciones comunitarias que buscan la prevención primaria de las neoplasias cutáneas por medio de la reducción de la exposición solar han demostrado una utilidad parcial. La Organización Mundial de la Salud, en colaboración con el Programa Medioambiental de las Naciones Unidas, la Organización Meteorológica Mundial, la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer y la TABLA 8 Tipos de piel en función de su fotosensibilidad (fototipos) Fototipo Tipo de piel Reacción solar Fototipo 1 Piel muy clara. Ojos azules. Pecas. Casi albinos Eritema intenso. Se queman casi siempre. No se broncean Fototipo 2 Piel clara. Ojos azules o claros. Pelo rubio o pelirrojo Reacción eritematosa. Propensión a las quemaduras. Consiguen un bronceado mínimo Fototipo 3 Piel blanca (caucasiana). Ojos y pelo castaño Eritema moderado. Pigmentación suave y gradual Fototipo 4 Piel mediterránea. Pelo y ojos oscuros Ligero eritema. Rara vez se queman. Pigmentación fácil Fototipo 5 Morena. Tipo India, Sudamérica, indostánicos, gitanos Eritema imperceptible. Pigmentación fácil e intensa Fototipo 6 Piel negra No hay eritema. Nunca se queman Fuente: Grupo de trabajo Previnfad de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria y del PAPPS-SEMFYC 122. 60 Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65

Marzo-Castillejo M, et al. GRUPOS DE EXPERTOS DEL PAPPS TABLA 9 Recomendación de fotoprotección en función del tipo de piel Tipo de piel Piel tipo I (se quema siempre y no se broncea nunca) Piel tipo II (se quema siempre y se broncea poco) Piel tipo III (a veces se quema y siempre se broncea) Piel tipo IV-VI (no se suele quemar; V y VI piel oscura o negra) Xeroderma pigmentoso a SFNAM b Nevos atípicos Albinismo Tipo de prevención Evitar la exposición al sol al mediodía y protegerse con pantalones largos, camisa de manga larga y sombrero en caso de exposición. Fotoprotector resistente al agua (factor 15 o superior) diariamente en verano y también en caso de exposición Minimizar la exposición solar al mediodía. Ropa protectora y factor fotoprotector (factor 15 o más) si hay exposición Exposición intensa: igual que tipo II. Exposición moderada: fotoprotector factor 10-15 No necesita protección habitualmente Evitación estricta de la luz ultravioleta. Siempre ropa larga y gorro. Uso habitual de factor fotoprotector factor 15 o superior Como piel tipo I Como piel tipo II Como piel tipo I, estricto a Nevos melanocíticos muy abundantes con múltiples nevus atípicos. b Síndrome familiar de nevos atípicos y melanoma (dos o más parientes de primer grado). Modificada de Williams ML et al 130. Comisión Internacional de Protección contra la Radiaciones No-ionizantes, promociona las actividades prevención contra la radiación UV excesiva por medio del Programa INTERSUN 134, que busca proporcionar información sobre el impacto en la salud y el medioambiente de las radiaciones UV, animar a los países a tomar medidas para reducir los riesgos para la salud inducidos por las radiaciones UV y proporcionar orientaciones a las autoridades nacionales y otras organizaciones sobre programas efectivos de prevención solar. Entre las intervenciones realizadas hasta el momento destaca el programa SunSmart 135 en el estado de Victoria, en Australia, iniciado en 1988 con intervenciones en varios ámbitos que, tras más de 20 años de implantación, ya ha proporcionado resultados en cuanto a los cambios de comportamiento y el freno al aumento de diagnósticos de cáncer cutáneo, especialmente entre la población más joven 136. Por el momento se ha demostrado experimentalmente un aumento de la evitación solar y de otras conductas de protección frente a la radiación UV en los programas de fotoprotección dirigidos a adultos llevados a cabo en lugares de esparcimiento al aire libre e instalaciones turísticas 137-140. De los 11 trabajos evaluados por la USPSTF sobre intervenciones realizadas en el ámbito sanitario, ninguno demuestra con claridad la efectividad de los consejos preventivos en los cambios de comportamiento en la exposición al sol y tan sólo algunos indican cambios en los conocimientos 141. No obstante, deber tenerse en cuenta que las recomendaciones sobre fotoprotección deben entenderse en una base comunitaria más que individual, de tal forma que pequeños cambios en los hábitos de grandes poblaciones tendrán una importante repercusión real en términos de salud pública, y este tipo de cambios en los comportamientos y sus efectos son difícilmente observables en estudios reducidos. El personal sanitario, tanto desde la consulta como a través de su participación en programas comunitarios, pueden colaborar para mejorar en la población general el conocimiento de los peligros de la exposición solar excesiva como causa de cáncer de piel y dar normas para practicar una fotoprotección adecuada en cada caso. Recomendaciones del PAPPS para cáncer de piel Se recomienda realizar consejo sobre evitación de la exposición excesiva a la radiación solar y el uso de protectores solares. Se recomienda colaborar en campañas comunitarias que promuevan la prevención de la exposición excesiva a la radiación UV, en especial en las zonas turísticas y de ocio al aire libre. No hay datos suficientes para recomendar el cribado sistemático del cáncer de piel en población general. Se recomienda la detección activa de los individuos con factores de riesgo para realizar consejo y exploración de posibles lesiones displásicas. Bibliografía 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress, Lyon, 2004. Disponible en: http://www-dep.iarc.fr/ Aten Primaria 2005;36(Supl 2):47-65 61

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