PROCEDIMIENTO ESPECÍFICO NEOPLASIAS UTERINAS COD. PE-OBS-32

PROCEDIMIENTO ESPECÍFICO NEOPLASIAS UTERINAS COD. PE-OBS-32 Elaborado por: José Amores Tirado Fecha 01/07/2014 Revisado por: Antonio Rueda Manuel Lozano Sánchez Fecha: 08/08/2014 Aprobado por: JC Maañón Di leo Fecha 01/09/2014 La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 1 de 23

ÍNDICE 1. OBJETIVO... 3 2. ALCANCE.... 3 3. TÉRMINOS y DEFINICIONES.... 3 4. RESPONSABILIDADES.... 5 5. DESCRIPCIÓN.... 5 6. ANEXOS.... 21 Control de cambios La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 2 de 23

1. OBJETIVO. El objetivo de este protocolo es normalizar el diagnóstico y tratamiento multidisciplinar de los carcinomas de origen en el cuerpo uterino. 2. ALCANCE. Toda el AIG de Obstetricia y Ginecología de la ASCS Costa de Sol. 3. TÉRMINOS y DEFINICIONES. NEOPLASIAS UTERINAS Carcinoma de endometrio Sarcoma uterino CARCINOMA DE ENDOMETRIO El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica mas freucuente, 6 % de todas las neoplasias en la mujer. El sangrado vaginal irregular es el síntoma principal y precoz, y la razón por la que la mayoría se diagnosticas en estadios precoces. Los principales factores de riesgo asociados son : Obesidad, Hipertensión y Diabetes Mellitus. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Atendiendo a la biología tumoral, pronóstico y tratamiento podríamos hacer dos grupos. Tipo 1: Adenocarcinoma de tipo endometrioide, Hormonodependiente y de buen pronóstico, en general, y lenta evolución. Tipo 2: Corresponden a los carcinomas de tipo seroso y de células claras. No hormonodependientes y de evolución más agresiva y con peor pronostico que el tipo 1, suele diagnosticarse en estadios más avanzados. Existe una corriente de opinión creciente de considerar a los Tumores Müllerianos Mixtos Malignos (Carcinosarcomas) como carcinomas que presentan una transformación morfológica hacia sarcoma. En realidad, su historia natural depende esencialmente del componente epitelial, que a menudo es de alto grado, con un pronóstico y tratamiento asimilables al carcinoma de endometrio de tipo 2. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 3 de 23

Clasificación histológica I. Endometrioide A. Adenocarcinoma ciliado B. Adenocarcinoma secretorio C. Papilar o villoglandular D. Adenocarcinoma con diferenciación escamosa 1. Adenoacantoma 2. Adenoescamoso II. Seroso papilar uterino III. Mucinoso IV. Células claras V. Células escamosas VI. Mixtos VII. Indiferenciados Recomendación de datos a incluir en el informe anatomopatológico Descripción macroscópica de la pieza Diagnóstico, incluyendo o Tipo de muestra o Tipo Histológico o Grado FIGO o Tamaño del tumor o Localización o Profundidad de invación miometrial o Distancia y/o afectación de la serosa uterina o Presencia o ausencia de invasión vascular, linfática o perineural o Extensión del tumor al cérvix uterino y la trompa o Márgenes de resección o Estado de los ganglios linfáticos resecados (número de afectados en relación a los identifcados) y localización de los afectos (pélvicos, paraorticos) o Presencia de células tumorales en el lavado peritoneal o Presencia de lesiones en el endometrio no tumoral y en el miometrio o Alteraciones en los anejos o Otras lesiones o Estadio ptnm / FIGO o Mención de las técnicas inmunohistoquímicas realizadas DIAGNÓSTICO Y EVALUACION INICIAL Para ello nos remitimos al apartado de Protocolo de Estudio de Neoplasias uterinas ESTADIFICACIÓN y FACTORES PRONÓSTICOS. ESTADIOS FIGO (2010) Estadios FIGO (2010) La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 4 de 23

FIGO I II III IV Hallazgos quirúrgicos Tumor confinado al cuerpo uterino IA No invasión del grosor miometrial igual o inferior al 50 % IB Ivasión del grosor miometrial igual o superior al 50 % Tumor que invae el estroma cervical sin extenderse más allá del útero Extensión local y/o regional del tumor IIIA Tumor que invade serosa del cuerpo uterino y/o anejos IIIB Afectación vaginal y/o parametrial IIIC Metástasis en ganglios pélvicos y/o para aórticos IIIC1 Ganglios pélvicos positivos IIIC2 Ganglios para aórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos Tumor que invade mucosa de vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancia IVA Tumor que invade mucosa vesical y/o rectal IVB Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales Grupos de riesgo de recidiva para los estadios iniciales Bajo riesgo IA G1-2 (tipo 1) Riesgo intermedio IA G3 (tipo 1) IB G1-2 (tipo 1) II G1-2 (tipo 1) Riesgo Alto II G3 (tipo 1) Cualquier tipo 2 4. RESPONSABILIDADES. Será responsabilidad del coordinador de Onco Ginecología hacer cumplir y evaluar el cumplimiento del presente protocolo. 5. DESCRIPCIÓN. CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO I TRATAMIENTO Nos remitimos al apartado de Principios de Evaluación y estadificación quiúrgica en el Carcinoma de Endometrio. Podriamos diferenciar dos situaciones: Enfermedad limitada al útero Sospecha de Neoplasia extrauterina ENFERMEDAD LIMITADA AL UTERO La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 5 de 23

Operable o Deseos de fertilidad o Cirugia de estadificación Completa Incompleta Medicamente no operable TRATAMIENTO PRIMARIO NO OPERABLE Considerar radioterapia u Hormonoterapia TRATAMIENTO PRIMARIO OPERABLE Con deseos de fertilidad Deben de cumplirse TODOS los siguientes criterios: 1. Endometrioide G1, muestra tomada mediante dilatación y legrado 2. Neoplasia limitada al endometrio en RNM. 3. Ausencia de sospecha de neoplasia extrauterina. 4. No contraindicación para tratamiento médico o embarazo. 5. Paciente informada de que la preservación de fertilidad NO es un tratamiento estandar para el carcinoma de endometrio Valoración previa por Unidad de Reproducción Estudio Genético (recomendable) Tratamiento continuo, opciones: Megestrol Acetato Medroxyprogesterona DIU Levonorgestrel Seguimiento mediante biopsia endometrial cada 3-6 meses. Si respuesta completa a los 6 meses, se puede buscar gestación con biopsias cada 3-6 meses. Se recomienda Cirugia de Estadificación Completa si existen alguno de los siguientes supuestos: No respuesta a los 6 meses Progresión Deseo genésico se han cumplido Sin Deseos de fertilidad. Cirugía de estadificación completa La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 6 de 23

Tratamiento primario Nos remitimos al apartado de Principios de Evaluación y estadificación quiúrgica en el Carcinoma de Endometrio. Tratamiento adyuvante IA IB Sin Factores de Riesgo Con Factores de Riesgo Sin Factores de Riesgo Con Factores de Riesgo G1 G2 G3 Observación Observación Observación o Braquiterapia Vaginal Observación o Observación o Observación o Braquiterapia Braquiterapia Braquiterapia Vaginal Vaginal Vaginal Observación o Braquiterapia Vaginal Observación o Braquiterapia Vaginal y/o RT pélvica Observación o Braquiterapia Vaginal Observación o Braquiterapia Vaginal y/o RT pélvica Observación o Braquiterapia Vaginal y/o RT pélvica Observación o Braquiterapia Vaginal y/o RT pélvica Factores de riesgo en los que la Radioterapia adyuvante puede ser eficaz para el control local pélvico Edad 60 años Afectación del espacio linfovascular Tamaño tumoral Afectación 1/3 inferior del útero Infiltración miometrial 50 % * Alto grado histológico (tipo I G3 y tipo 2) * Afectación ganglionar * Afectación del estroma cervical * Extensión extrauterina * *Factores incluidos en la estadificación II a IIIA G1 G2 G3 Braquiterapia Vaginal y/o RT Pélvica Quimioterapia c/s RT o RT pélvica c/s Braquiterapia vaginal RT pélvica + Braquiterapia Vaginal Quimioterapia c/s RT o RT pélvica c/s Braquiterapia vaginal RT pélvica + Braquiterapia Vaginal c/s Quimioterapia Recomendación 2B Quimioterapia c/s RT o RT pélvica c/s Braquiterapia vaginal La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 7 de 23

IIIB IIIC1 IIIC2 IVA, IVB Quimioterapia c/s RT dirigida Quimioterapia c/s RT dirigida Quimioterapia c/s RT dirigida Quimioterapia c/s RT dirigida a Observación o Braquiterapia vaginal es también una opción válida si se ha realizado Histerectomía Radical con cirugía de estadificación completa Sin Deseos de fertilidad. Cirugía de estadificación incompleta. Estadio IA, G1-2 (no afectación miometrial) IA, G1-2 (invasión miometrial < 50 %) IA, G3 IB II TC abd pélvico TC abd pélvico Recomendación Tratamiento Adyuvante Observación Observación Negativo Observación Observación Positivo / Sospechoso Reestadificación quirúrgica o confirmación anatomo - patológica Según estadio Positivo / Sospechoso Negativo Reestadificación quirúrgica o confirmación anatomo - patológica No Reestadificación quirúrgica Reestadificación quirúrgica No Reestadificación quirúrgica Según estadio RT pélvica + Braquiterapia vaginal c/s quimioterapia recomendación 2B en G3 Según estadio RT pélvica + Braquiterapia vaginal c/s quimioterapia recomendación 2B en G3 SOSPECHA NEOPLASIA EXTRAUTERINA Protocolo Estudio Neoplasias Uterinas Enfermedad resecable Cirugia de debulking Tratamiento adyuvante según estadio Enfermedad irresecable RT + BT + QT Emfermedad extra-abdominal / hepática QT c/s RT c/s HT La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 8 de 23

SEGUIMIENTO CARCINOMA DE ENDOMETRIO Bajo Riesgo (IA GI-II) Exploración fisica cada 6 meses (2 años), anual (3-5 años) Ecografia vaginal, haciendola coincidir con exploración física Citologia anual (poca evidencia) Analitica general anual (en función de los hallazgos), no incluir Ca 125. CT / RNM / Rx torax, en función de la clínica 5 años alta. Informar signos de alarma. Riesgo Intermedio / alto Exploración fisica cada 3-6 meses (2 años), 6-12 meses (3-5 años), anual (> 5 años) Ecografia vaginal, haciendola coincidir con exploración física Citologia anual (poca evidencia) Analitica general anual (en función de los hallazgos), Ca 125 opcional. CT / RNM / Rx torax, en función de la clínica Considerar Estudio / Consejo Genético en sospecha de Sd Lynch PRINCIPIOS DE EVALUACIÓN Y ESTADIFIACIÓN QUIRÚRGICA EN EL CARCINOMA DE ENDOMETRIO 1. El tratamiento de elección es la Histerectomía con doble anexectomia en los casos con neoplasia confinada el utero, salvo que existe la paciente sea candidata a preservación de fertilidad. En los casos de neoplasia localmente avanzado se valorará si es candidata a HT/DA. 2. La intervención puede ser realizada mediante Histerectomía vaginal asistida por laparoscopia, abdminal o vaginal. 3. Se debe realizar un examen visual de la cavidad abdominal y biopsia de lesiones sospechosas. 4. Se recomienda la realización de citologia peritoneal, aunque no afecta a la estadificación. 5. Biopsia del epiplon se debe realizar en los siguientes tipos histológicos: seroso papilar, cels claras y carcinosarcomas. 6. La realización de linfadenectomia se realizará como parte de la estadificación quirúrgica en determinados casos de neoplasias de alto riesgo confinadas al útero, teniendo valor pronóstico y cambios en adyuvancia. 7. La valoración intraoperatoria de infiltración miometrial tiene valor para decidir si realizar o no linfadenectomia en casos de neoplasias de bajo riesgo: endometrioide GI II. o Si < 50 %, no precisa realizar linfadenectomia o Si 50 %, linfadenectomia pélvica y aorto-cava 8. La linfadenectomia pélvica se realizará en los campos de iliaca externa, iliaca interna, obturador e iliacas primitivas. 9. La linfadenectomia aortocava se realizará infrarrenal. 10. Algunos pacientes no son candidatos para la linfadenectomia. 11. En los casos de tumor no confinado al útero el fin quirúrgico es la citorreducción. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 9 de 23

CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO II Clasificación histológica Sarcoma del estroma endometrial (ESS) Sarcoma endometrial de alto grado o Indiferenciado Leiomisarcoma uterino (LMSu) Protocolo de Estudio de Neoplasias uterinas Tratamiento quirúrgico o Ver Principios de Evaluación y estadificación quiúrgica en el Carcinoma de Endometrio. Cirugia estadificación completa En Enfermedad no limitada al útero considerar cirugía de citorreducción máxima Tratamiento adyuvante o Estadio IA (sin afectación miometrial) Observación, solo en ausencia de enfermedad residual en la pieza de histerectomía Quimioterapia + Radioterapia o Estadio IA (con afectación miometrial), IB, II, III, IV Quimioterapia + Radioterapia Seguimiento Exploración fisica cada 3-6 meses (2 años), 6-12 meses (3-5 años), anual (> 5 años) Ecografia vaginal, haciendola coincidir con exploración física Citologia anual (poca evidencia) Analitica general anual (en función de los hallazgos), Ca 125 opcional. CT / RNM / Rx torax, en función de la clínica La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 10 de 23

CONSIDERACIONES PARA TRATAMIENTO SISTÉMICO EN PACIENTES CON CARCINOMA UTERINO LOCALIZADO DE ALTO RIESGO O EN CARCINOMAS UTERINOS RECIDIVANTES O DISEMINADOS. CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO I. A. TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE. a. ESTADIOS TEMPRANOS DE ALTO RIESGO (ENFERMEDAD CONFINADA AL CUERPO UTERINO). Las pacientes con adenocarcinoma endometrioide Estadio IB (FIGO2010), grado 3, tienen un pronóstico relativamente pobre. A pesar de aplicar RT adyuvante, un número significativo de pacientes continúan con un riesgo apreciable de recurrencia o de aparición de metástasis. Algunos estudios han evaluado el rol de la QT en pacientes con carcinoma uterino de alto riesgo en estadios iniciales con enfermedad confinada al útero (IB-II). La supervivencia libre de progresión mejora con terapia secuencial adyuvante con QT/RT. Sin embargo, importantes guías clínicas como NCCN, consideran que la QT adyuvante tendría solo una recomendación 2B, en estos estadios, dado que no han demostrado ventajas en supervivencia global. Por tanto el rol de la QT adyuvante en adenocarcinomas uterinos invasivos de alto grado, tipo endometriode, confinados al útero, debe seguir siendo motivo de estudio en el futuro (pe, GOG 249, PORTEC-3). Las recomendaciones acerca del tratamiento adyuvante para las pacientes con estadio quirúrgico I-II han quedado registradas en páginas previas de este protocolo. Los esquemas de QT más utilizados en este sentido son los mismos que en la QT adyuvante para enfermedad extrauterina, con regímenes de poliquimioterapia preferentemente, basados en platino. b. ENFERMEDAD EXTRAUTERINA Las pacientes con enfermedad extrauterina documentada tienen mayor riesgo de recurrencias y necesitan tratamiento adyuvante. Sin embargo, el tratamiento adyuvante óptimo para estas pacientes aún está por determinar. Las pacientes con enfermedad confinada a los ganglios linfáticos o a los anejos pueden ser tratadas con RT pélvica o con campo extendido exclusivamente. No obstante, la quimioterapia se considera como el fundamento de la terapia adyuvante para pacientes con enfermedad extrauterina. Para el conjunto de los estadios III las recomendaciones quedan recogidas en el algoritmo adjunto en páginas previas. El tratamiento multimodal es actualmente la piedra angular de los ensayos randomizados que evalúan nuevas terapias adyuvantes. Un estudio ha demostrado que la terapia combinada con QT y RT dirigida, conlleva mayor beneficio comparado con terapias secuenciales como QT seguida de RT o viceversa). El estudio GOG 184 evalúa el papel de la QT intensiva en estos subgrupos de pacientes comparando cisplatino y doxorrubicina con o sin paclitaxel asociado a RT pélvica o pélvica más paraórtica. Los resultados indican que el régimen de tres drogas no mejora la supervivencia a tres años comparado con el régimen más sencillo y conlleva, además, una mayor toxicidad (hematológica, neuropatía, mialgias, etc.) B. CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO I. TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS LOCALIZADAS. Las pacientes con recaída local o regional pueden ser evaluadas para posteriores tratamientos. a) Para recurrencias en vagina o pelvis, se proponen tratamientos de rescate con RT (si no se ha administrado previamente) y/o cirugia, o con QT o incluso con terapia hormonal. b) En el caso recidivas aisladas en zona previamente irradiada, se debe intentar la cirugía que puede ser incluso radical (exenteración) con tasas de hasta 20 años de supervivencia a 5 La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 11 de 23

años. Para el resto de los pacientes se deberá considerar QT u Hormonoterapia en ese orden. (Ilustración 1) c) Para enfermedad recidivada extrapélvica pero abdominal, si son resecables se debe considerar la posibilidad de exéresis quirúrgica asociando radioterapia dirigida. d) En caso de recidivas abdominales inoperables o extensas deberán ser tratadas como enfermedad metastásica. No olvidar considerar abordaje paliativo si se precisa. C. TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD DISEMINADA a. TERAPIA HORMONAL. El papel del tratamiento hormonal en pacientes con recurrencias o enfermedad metastásica ha sido evaluado principalmente en pacientes con histologías de carcinoma endometriode. Los fármacos progestagénicos son los principalmente utilizados en esta indicación, sin embargo, pueden usarse también, tamoxifeno alternando con megestrol o inhibidores de la aromatasa. Ninguna droga, dosis o esquema concreto ha resultado ser superior en estos casos demostrándose mayor probabilidad de respuestas en pacientes con tumores bien diferenciados, con expresión de receptores de estrógeno y/o progesterona, y largo período de supervivencia libre de enfermedad, y la localización extrapélvica, siendo particularmente sensibles las metástasis pulmonares. Si se observa progresión a tratamiento hormonal debe considerarse la posibilidad de tratamiento citotóxico, sin olvidar la posibilidad de inclusión en ensayos clínicos o aplicar los mejores cuidados paliativos. b. POLIQUIMIOTERAPIA Basado en datos actuales, los regímenes de QT multiagente son preferibles para la enfermedad metastásica, recurrente o de alto riesgo, si se tolera. También puede utilizarse QT con agente único. El ensayo fase III aleatorizado GOG 177 comparó cisplatino, doxorrubicina y paclitaxel vs cisplatino y doxorrubicina en 273 pacientes con carcinoma endometrial avanzado metastásico o recurrente. El régimen de 3 drogas se asoció con mejoría en la supervivencia (15 frente a 12 meses, P <.04) pero con toxicidad significativamente mayor; por lo tanto, no es ampliamente utilizado. Ambos regímenes son ahora categoría 2A porque la mayoría de expertos prefieren carboplatino/paclitaxel que es mucho menos tóxico. Las tasas de respuesta con otras poliquimioterapias oscilan del 31% al 81% pero con relativamente escasa duración. La mediana de supervivencia para los pacientes en estos ensayos se mantiene aproximadamente 1 año. Carboplatino y paclitaxel es el régimen cada vez más usado para el cáncer de endometrio metastásico avanzado o recurrente; las tasas de respuestas son aproximadamente del 40% as 62%, y la supervivencia global es de 13 a 29 meses. El ensayo fase III GOG 209 comparó carboplatino y paclitaxel vs doxorrubicina, cisplatino, paclitaxel y filgrastim. Los resultados oncológicos son similares, pero la toxicidad y el perfil de tolerabilidad favorecen carboplatino/paclitaxel. Por lo tanto, el régimen de carboplatino/paclitaxel es ahora el preferido para la mayoría de pacientes. Para aquellas pacientes en quienes se contraindica paclitaxel, docetaxel puede considerarse en combinación con carboplatino. c. MONOTERAPIA Si los regímenes de poliquimioterapia están contraindicados, entonces se puede considerar la opción de la monoterapia. Las opciones incluyen paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, topotecan y docetaxel (categoría 2B para docetaxel). Cuando se utilizan agentes solos como tratamiento de primera línea, la gama de respuestas oscila de 21% a 36%. Cuando se utilizan como segunda línea, las respuesta van del 4% al 27%; paclitaxel es el más activo en este ajuste. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 12 de 23

Con doxorrubicina liposomal, (menos tóxica que doxorrubicina) la tasa de respuesta es 9,5%. Docetaxel tiene recomendación categoría 2B porque es menos activo (tasa de respuesta de 7,7%) que otros agentes. Ilustración 1 TERAPIAS SISTÉMICAS PARA EL CARCINOMA DE CUERPO UTERINO TERAPIA HORMONAL 1 QUIMIOTERAPIA 2 Progestágenos Tamoxifeno Inhibidores de la Aromatasa Megestrol/Tamoxifen alternantes Poliquimioterapia (se prefiere, si tolerancia). Carboplatino/paclitaxel 3 Cisplatino/doxorubicina 4 Cisplatino/doxorubicina/paclitax el 4,5 Carboplatino/docetaxel 6 Ifosfamida/paclitaxel 7 (categoría 1 para carcinosarcomas) Cisplatino/ifosfamida (para carcinosarcoma) Monoterapia. Cisplatino Carboplatino Doxorubicina Doxorubicina Liposomal Paclitaxel Topotecan Bevacizumab 8 Temsirolimus Docetaxel 6 (categoria 2B) Ifosfamida (para carcinosarcoma) Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A a menos que se indique lo contrario. 1 La terapia hormonal es sólo para histología endometriode (no para adenocarcinomas serosos, células claras, o carcinosarcoma). 2 Los regímenes de quimioterapia pueden utilizarse en todas las histologías de carcinoma. Los Carcinosarcomas son considerados y tratados actualmente como carcinomas de alto grado. Sin embargo, clásicamente, por su similitud histológica con los sarcomas, los regímenes basados en Ifosfamida han sido utilizados para tratar esta variante. 3 El régimen Cisplatino/doxorubicina/paclitaxel no se ha utilizado con mayor profusión debido a su toxicidad. 4 Docetaxel puede considerarse en pacientes en los que Paclitaxel esté contraindicado. 5 El régimen Cisplatino/doxorubicina/paclitaxel no se ha utilizado con mayor profusión debido a su toxicidad. 6 Docetaxel puede considerarse en pacientes en los que Paclitaxel esté contraindicado. 7 Homesley HD, Filiaci y, Markman M, et al. Phase III trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanced uterine carcinosarcoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25:526-531. 8 Bevacizumab puede ser considerado en pacientes que han progresado a varias lineas previas de quimioterapia. (Aghajanian C, SilI MW, Darcy KM, et al. Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2011;29:2259-2265.) CARCINOMA DE ENDOMETRIO TIPO II. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 13 de 23

A. QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE PARA ESTADIOS TEMPRANO Y QUIMIOTERAPIA PARA EL RESTO DE ESTADIOS Dadas las escasas referencias científicas en estos casos, la terapia adyuvante debe ser individualizada. a. Para los pacientes con Estadio la sin invasión miometrial, las opciones incluyen: 1) la observación; 2) quimioterapia; o 3) RT dirigida b. Para pacientes con enfermedad más avanzada, QT con RT dirigida es la opción preferida. La QT adyuvante basada en platino/taxano mejora la supervivencia en pacientes con adenocarcinomas serosos uterinos y adenocarcinomas de células claras, mientras que las combinaciones tipo ifosfamida/paclitaxel (categoría 1) se recomienda para los carcinosarcomas. Ifosfamida ha sido considerado históricamente el agente único más activo para carcinosarcoma. Un ensayo fase III en carcinosarcoma avanzado demostró que la combinación de ifosfamida y paclitaxel aumentó la supervivencia y era menos tóxica que el régimen cisplatino/ifosfamida previamente usado. En general la supervivencia fue 13,5 meses con ifosfamida/paclitaxel versus 8,4 meses con Ifosfamida sola. Por lo tanto, ifosfamida/paclitaxel es categoría 1. Una ensayo fase II indica que paclitaxel/carboplatino también es un tratamiento útil para el carcinosarcoma (tasa de respuesta, 54%). En esta línea existe en marcha un estudio del grupo GOG que evalúa ifosfamida/paclitaxel versus carboplatino/paclitaxel. Un reciente estudio de cohortes en pacientes con carcinosarcoma en estadios tempranos sugiere que la QT adyuvante mejora la supervivencia libre de progresión comparado con RT u observación. CONSIDERACIONES PARA TRATAMIENTO SISTÉMICO EN PACIENTES CON SARCOMAS UTERINOS A. SARCOMAS DEL ESTROMA ENDOMETRIAL. Se recomienda tratamiento postoperatorio adyuvante con Hormonoterapia para estadios II a IV (categoría 2B para estadio I). El tratamiento típico en estos casos incluye acetato de megestrol, medroxiprogesterona, inhibidores de la Aromatasa, e incluso análogos de GNRH (categoría 2B). Tamoxifeno está contraindicado en pacientes con este diagnóstico y también en leiomiosarcomas uterinos ER/PR-positivos. También se recomienda la terapia hormonal en pacientes con sarcomas del estroma endometrial que han recidivado o que son irresecables. Aunque la Hormonoterapia es recomendable para el conjunto de sarcomas del estroma endometrial, no está claro que tratamiento debería utilizarse en subtipos más agresivos recientemente identificados (p.e. reordenamiento YWHAE-FAM22). B. LEIOMIOSARCOMAS Y SARCOMAS UTERINOS INDIFERENCIADOS. El papel de la QT adyuvante está pobremente definido, sin embargo, ha sido utilizada con profusión dado el alto riesgo de recidiva sistémica en estas neoplasias. a. Teniendo en cuenta esto, para los estadios I, tras resección completa, de leiomiosarcomas uterinos y sarcomas endometriales de alto grado las opciones de tratamiento adyuvante incluyen: Observación o QT (categoría 2B). b. Dado el perfil de alto riesgo en pacientes con estadios II y III completamente resecados de estas neoplasias, es apropiado considerar tratamiento adyuvante con QT y/o RT (ver apartado tratamiento adyuvante en capítulo SARCOMAS UTERINOS en este protocolo). Existe un ensayo randomizado fase III (GOG 277) La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 14 de 23

en marcha que tratará de evidenciar el papel de la QT adyuvante vs observación en pacientes con leiomiosarcomas uterinos de alto grado en estadios I y II. c. En pacientes con enfermedad residual no resecable o con enfermedad metastásica, el tratamiento de base es el tratamiento sistémico con QT con o sin RT dirigida. De manera resumida, las terapias sistémicas para sarcomas uterinos se muestran en la Ilustración 2. Ilustración 2 TERAPIAS SISTÉMICAS PARA SARCOMAS UTERINOS TERAPIA HORMONAL (solo QUIMIOTERAPIA (se recomienda inclusión en ensayo sarcomas del clínico) estroma endometrial) Poliquimioterapia Monoterapia. Dacarbazina Doxorubicina Medroxiprogesterona Docetaxel/gemcitabina Epirubicina acetato. (preferido para Gemcitabina Megestrol acetato. leiomiosarcoma) Ifosfamida Inhibidores Doxorubicina/ifosfamida Doxorubicina liposomal Aromatasa Doxorubicina/dacarbazina Pazopanib Analogos de GnRH Gemcitabina/dacarbazina Temozolomida (categoría 2B) Gemcitabina/vinorelbina Vinorelbina (categoría 2B) Docetaxel (categoría 3) La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 15 de 23

CONSIDERACIONES TRATAMIENTO RADIOTERÁPICO La indicación de radioterapia en el adenocarcinoma de endometrio viene dada fundamentalmente por: Profundidad de invasión miometrial Grado de diferenciación Tratamiento quirúrgico realizado Existen otros factores pronósticos (Afectación del espacio linfovascular, tamaño tumoral y afectación del 1/3 inferior del utero) que como hemos comentado, no hay evidencia para indicar tratamiento adyuvante. Volumen: es necesario incluir: GTV: Si el tratamiento es postoperatorio no existe GTV. Extensión tumoral macroscópica por exploración/tac/rm pélvica. CTV: lecho quirurgico si es tratamiento postoperatorio, áreas ganglionares (cadena iliaca común, iliaca interna, externa y obturadores). 1/2 o 2/3 superiores de la vagina. Incluir toda la vagina si la paciente es de alto riesgo. Si el tratamiento es radical: Cérvix uterino, cuerpo del útero (+ tumor primario), anejos y toda la extensión distal del tumor. En caso de afectación parametrial se incluye parametrio con 1 cm de margen. En caso de afectación vaginal se incluye toda la zona afecta + 1 cm. Las cadenas ganglionares paraaórticas se trataran cuando estas sean positivas. Dosis: 46 Gy a 2 Gy/fraccion Irradiación de parametrios: Esta indicada en caso de afectación parametrial. Irradiación de cadenas paraaórticas: Si tras la cirugía se halla enfermedad nodal paraaórtica de pequeño tamaño y la enfermedad pélvica esta controlada. El tratamiento con radioterapia mejora la supervivencia a corto plazo en pacientes con enfermedad nodal paraaórtica menor de 2 cm y por debajo de L3. La toxicidad de la irradiación pélvica-paraaórtica es mayor, sobre todo en pacientes tras cirugía abdomino-pélvica previa. También está indicada cuando exista afectación microscópica a este nivel, demostrada por linfadenectomía. Contraindicada si: citología peritoneal positiva, hidronefrosis, metástasis viscerales o presencia de adenopatías supraclaviculares. PTV: CTV + 1 cm. Órganos de riesgo: igual que en cervix La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 16 de 23

CONSIDERACIONES ESPECIALES En pacientes premenopausicas con tipo histológico endometriode puro y estadio IA o IB los datos sugieren que la preservación ovárica es segura y no está asociada a un aumento de mortalidad por cancer. THS para el hipoestronismo es una opción razonable, no habiendose encontrado evidencia de aumento de recurrencias o mortalidad por cancer de endometrio, en: o Bajo riesgo, Estadio I-II. o o No debe empezarse antes de 12 meses de finalizar el tratamiento. La paciente debe estar informada de los riesgos asociados (aumento cancer de mama y enfermedades cardiovasculares). La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 17 de 23

SARCOMAS UTERINOS Son tumores infrecuentes (3 % de todas las neoplasias uterinas). Su evolución es más agresiva y con peor pronostico, suelen diagnosticarse en estadios más avanzados. La mayoría de los casos se diagnóstican tras realizar una histerectomía. Como factores de riesgo tenemos historia de irradiación pélvica. TIPOS HISTOLÓGICOS Sarcoma del estroma endometrial (SEE) Sarcoma endometrio de alto grado (indiferenciado) Leiomiosarcoma uterino (LMSu) ESTADIFICACIÓN La clasificación previa FIGO para el Carcinoma de Endometrio no es apropiada para la estadifiación del LMSu ni SEE, en los que se aplica la siguiente clasificación. Estadio FIGO I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IIIC IV IVA IVB Definición Tumor limitado al útero Tumor de 5 cm en su máxima dimensión Tumor de > 5 cm El tumor se extiende mas allá del útero, limitado a la pelvis Afectación de los anejos Afectación de otros tejidos pélvicos Afectación de tejidos abdominales Localización única Mas de una localización Afectación ganglionar regional Tumor que invade mucosa de vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancia Tumor que invade mucosa vesical y/o rectal Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales TRATAMIENTO Protocolo Estudio Neoplasias uterinas Enfermedad limitada al útero. Tratamiento primario. o Medicamente no operable, opciones: Radioterapia c/s quimioterapia Quimioterapia Hormonoterapia (solo en SEE). o Operable Histerectomia con doble anexectomia. Los ovarios pueden ser preservados en LMSu en estadios iniciales que deseen presevar su función hormonal. No es necesario realizar linfadenectomia en LMSu. Sospecha de enfermedad extrauterina La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 18 de 23

Considerar Histerectomia c/s anexectomia en función a los síntomas, extensión y resecabilidad, seguido de tto adyuvante según los tipos histológicos. Tratamiento Adyuvante o SEE E. I Observación Hormonoterpia (Recomendación 2B) E II-IV Hormonoterapia + RT (paliativa en E IVB) o LMSu y Sarcoma indiferenciados E I Observación Quimioterapia (Recomendación 2B) E II, III Quimioterapia y/o RT dirigida al tumor E IVA Quimioterapia y/o RT dirigida al tumor E IV B Quimioterpia c/s RT paliativa Recurrencias o Localizada No RT previa Exploración quirúrgica con fines de resecabilidad + RT posterior No resecable: RT c/s QT o HT RT previa Exploración quirúrgica con fines de resecabilidad + QT QT HT Reirradiación o Metastásica LMSu y Sarcomas indiferencias. QT c/s RT paliativa ESS. HT cs RT paliativa SEGUIMIENTO Examen físico cada 3 meses, durante dos años, después cada 6-12 meses TC (tórax, abd, pelvis) cada 3-6 meses, durante 2 años. Seguido cada 6 meses, durante 3 años. Después anual. RNM / PET en función de los hallazgos La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 19 de 23

PROTOCOLO ESTUDIO NEOPLASAS UTERINAS o Hemograma, coagulación (Protocolo Anestesia) o Rx torax o EKG (Protocolo Anestesia) o RNM pélvis valorar infiltración miometrial o TC abdomen pelvis - tórax, Eco Abdominal, en función de los hallazgos clinicos (enfermedad no limitada el utero) y estudios previos (tipo histológico GIII, Tipo 2 o sarcomas). Paciente con sospecha de Neoplasia uterina Realizar biopsia En la petición hacer constar Protocolo Oncológico Ginecológico Urgente Si existen signos de extensión extrauterina (tumoración pélvica, ascitis, etc) pedir TAC abdomino pélvico torax En la petición hacer constar Protocolo Oncológico Ginecológico Urgente Dejar Informe en Secretaria Consulta Onco Gine Completar exploración Hemograma, coagulación (Protocolo Anestesia) Rx torax EKG (Protocolo Anestesia) RNM pélvis para estudio de infiltración miometrial (Tipo I GI-II sin afectación extrauterina) TC Abdomino pélvico tórax (Extensión extrauterina, Tipo II, Tipo I (sólo Endometrioide G III), Sarcoma Uterino. En todas las peticiones anotar Protocolo Oncológico Ginecológico Urgente. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 20 de 23

6. ANEXOS. 5.1. Sindrome de Lynch o del cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) Se trata de un grupo de pacientes con un riesgo aumentado de cáncer de endometrio (hasta 60 %). El diagnóstico de Lynch requiere de la identificación de pérdida de inmunoreactividad para alguno de los genes responsables (MLH-1, MSH-2, MSH-2, PMS-2) mediante inmunohistoquímica en tejido tumoral y/o la identificación de inestabilidad de microsatélites en DNA tumoral en comparación con DNA de tejido normal. Si se observa una u otra de estas dos alteraciones es conveniente realizar estudio mutacional del gen que muestra pérdida de expresión en el tejido tumoral. Se pueden diferenciar 2 grupos de sospecha clínica que indicarían el nivel de utilidad o recomendación de efectuar dicho diagnóstico confirmativo de Lynch en función del riesgo de su confirmación final (ver tabla adjunta). Grupo 1. Riesgo del 5-10% de Lynch. Resulta útil la evaluación del riesgo genético específico Cáncer de endometrio o colon, diagnosticadas antes de los 50 años. Cáncer de endometrio o ovario con un cáncer de cólon (u otro cáncer asociado al síndome de Lynch) sincrónico o metacrónico, a cualquier edad. Cáncer cólico o endometrial diagnosticado a cualquier edad, con dos o más familiares de primer o segundo órden con tumores asociados al síndrome de Lynch a cualquier edad. Un familiar de primer o segundo órden que cumple los criterios anteriores. Grupo 2. Riesgo del 20-25% de Lynch. Resulta recomendable la evaluación del riesgo genético específico Cáncer de endometrio o colon, que cumplen los criterios de Amsterdam revisados: Al menos tres familiares con cánceres asociados al síndrome de Lynch (colorecto, endometrio, intestino delgado, ureter o pelvis renal) in un mismo linaje. Un individuo afectado debe ser familiar de primer órden de los otros dos Al menos dos generaciones sucesivas han de estar afectadas Al menos un cáncer asociado al síndrome de Lynch ha de ser diagnosticado antes de los 50 años. Cánceres sincrónicos o metacrónicos de endometrio y colorecto, con el primer cáncer habiendo sido diagnosticado antes de los 50 años. Cánceres sincrónicos o metacrónicos de ovario y colorecto, con el primer cáncer habiendo sido diagnosticado antes de los 50 años. Un cáncer colorectal o endometrial con evidencia de una alteración en la reparación del DNA (inestabilidad de microsatélites o pérdida de expresión de MLH-1, MSH-2, MSH- 6, PMS-2) Un familiar de primer o segundo órden con una mutación conocida en un gen de reparación La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 21 de 23

del DNA Seguimiento Ca. Ovario y endometrio o Histerectomia total mas doble anexectomia cuando se hayan cumplido los deseos genésicos o Evaluación ante cualquier hemorragia uterina anormal o Cribado Ca. endometrio Biopsia endometrial anual > 35 años es una buena opción como seguimiento, aunque no hay evidencia. o Cribado Ca. Ovario no hay recomendaciones para proponer un modelo de cribado. o Cribado Ca. Mama no hay recomendaciones para proponer un modelo de cribado. Las demás localizaciones (colon, estomago, páncreas, urotelio, SNC) me remito a los protocolos específicos. 5.2. BIBLIOGRAFIA 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Uterine Neoplasms. Version 1.2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf 2. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Practical Radiation Oncology (2014) 4, 137-144. 3. Oncoguía SEGO. Cancer de Endometrio. Año 2010. 4. Endometrial Cancer Treatment (PDQ ). Last Modified 23/04/2014. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/endometrial/healthprofessional 5. Uterine Sarcoma Treatment (PDQ ) Last Modified 18/10/2012. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/uterinesarcoma/healthprofessio nal. 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Colorectal cancer screening. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colorectal_screening.pdf La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 22 de 23

HOJA DE RUTA DEL PACIENTE CON NEOPLASIA CUERPO UTERINO Fase del Proceso Recepción Información Comité de Tumores Información Tratamiento Comité de Tumores Tratamiento Paciente en estudio por sangrado irregular Paciente con diagnóstico extraclinico Consulta Oncología Ginecolócica Se presentará su caso clínico junto con los resultados de pruebas complementarias Consulta Oncología Ginecológica Información Paciente y Familia. Tras recibir el informe de los estudios realizados le citaremos en la consulta de Oncologia Ginecológica. Aporte el informe si la biopsia se la han realizado en otro Centro Información de su enfermedad. En esta consulta se le va completar la exploración clínica y petición de pruebas complementarias (analítica, pruebas radiológicas diversas). Pregunte sus dudas Este Comité está integrado por Oncológos, Radioterapeutas, Anatomopatólogos, Especialistas en Radiodiagnóstico y Ginecólogos especializados en Oncología. Se le informará sobre la Recomendación realizada en el Comité de Tumores. Pregunte sus dudas. Quirúrgico: Siga las instrucción que se le han proporcionado para ingreso y tratamiento quirúrgico Si el tratamiento es quirúrgico se realizará una valoración y programación quirúrgica a la mayor brevedad. No Quirúrgico: A su llegada a la Unidad, un profesional sanitario le informará sobre las pruebas y tratamiento a realizar. Al alta se le dará un informe con los cuidados que precisa e instrucciones a seguir. Pregunte sus dudas. En los casos de tratamiento quirúrgico se presentará nuevamente en Comité de Tumores y tomará una decisión como Recomendación de Tratamiento Adyuvante (tras la intervención). Se le citará en la consulta correspondiente según la Decisión de Recomendación tomada en el Comité de Tumores, donde se le informará al respecto y seguimiento a realizar. Pregunte sus dudas. La versión actualizada se encuentra en la aplicación INTRANET o DOPLANNING Pág. 23 de 23