MONOGRAFÍA. Simple protección para más pacientes

MONOGRAFÍA Simple protección para más pacientes

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RESUMEN Xarelto, el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa eficaz y de buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevención y el tratamiento del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con Fibrilación Auricular (FA). El amplio programa de ensayos clínicos de Xarelto incluye a más de 75.000 pacientes. En un análisis combinado de más de 12.500 pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la eficacia de Xarelto 10 mg, una vez al día (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reducción de la incidencia del TEV sintomático más mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perfil de seguridad similar. En la indicación de tromboprofilaxis, Xarelto está aprobado en más de 110 países en todo el mundo. En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomática, que recibieron Xarelto (15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg OD), este medicamento fue tan eficaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina K para el tratamiento de la TVP sintomática y recurrente. Ambos tratamientos presentaron un perfil de seguridad similar. Además, el tratamiento extendido con Xarelto 20 mg OD en pacientes que completaron 6 12 meses de tratamiento del TEV, mostró una eficacia superior y una diferencia no significativa en sangrados mayores, en comparación con placebo. Xarelto está aprobado para el tratamiento de adultos con TVP y para la prevención de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar en pacientes adultos con TVP aguda. En pacientes con FA, Xarelto 20 mg OD demostró ser no inferior a la warfarina en la prevención de ACV y embolismo sistémico fuera del sistema nervioso central, con una reducción del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto y con warfarina; cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal fueron significativamente inferiores con Xarelto. Los sangrados mayores en tracto gastrointestinal fueron significativamente más frecuentes con Xarelto, dando lugar a la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentración hemoglobina también observadas con Xarelto. Xarelto está aprobado para la prevención del ACV y embolismo sistémico en pacientes adultos con FA no valvular. Xarelto se administra por vía oral, presenta pocas interacciones farmacológicas y no requiere monitoreo rutinario de la coagulación.

Monografia Xarelto Índice Capítulo 1: Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación Introducción 3 TEV, una amenaza grave y significativa 3 Carga del TEV 4 Fisiopatología del TEV 4 Factores de riesgo del TEV 5 Estrategias tradicionales para la prevención y el tratamiento del TEV 7 Guías para la prevención del TEV después de cirugía ortopédica mayor 9 Guías para el tratamiento del TEV 9 FA: la arritmia cardíaca más frecuente 10 Carga del ACV relacionado con la FA 10 Fisiopatología de la FA 11 Factores de riesgo del ACV 12 Estrategias tradicionales para la prevención del ACV en pacientes con FA 13 Guías para la prevención del ACV en pacientes con FA 14 Conclusiones 14 Bibliografía 16 Capítulo 2: Xarelto : perfil farmacológico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa Xarelto : el primer inhibidor oral directo del Factor Xa 22 Química y estructura de Xarelto 23 Mecanismo de acción: inhibición directa del Factor Xa 24 Xarelto posee un perfil farmacocinético y farmacodinámico previsible 24 Conclusiones 26 Bibliografía 27 iii

Capítulo 3: Xarelto : Mejores resultados de prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla Xarelto para la prevención del TEV después de cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla 30 Los programas de estudios clínicos ampliados de Fase II han definido la dosis y las pautas 31 Programa RECORD de ensayos clínicos de Fase III 35 Perfil de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en cirugía ortopédica 42 Conclusiones 47 Bibliografía 48 Capítulo 4: Xarelto : Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevención de recurrencias de TVP y EP Tratamiento del TEV en el Siglo XXI 50 Definición de las pautas de dosificación de Xarelto en los estudios clínicos de Fase II 51 Programa de ensayos clínicos EINSTEIN de Fase III 55 Parámetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perfil de seguridad de Xarelto 60 Conclusiones 61 Bibliografía 62 Capítulo 5: Xarelto : Protección muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA Prevención del ACV en pacientes con FA 64 Programa de ensayos clínicos de Fase II para la definición de dosis y pautas 65 ROCKET AF: estudio global principal de Fase III 65 ROCKET AF: eficacia probada de Xarelto para la prevención del ACV en pacientes con FA 67 Confirmación de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III 69 Subanálisis en ROCKET AF: beneficios constantes en los subgrupos de pacientes clave 71 Conclusiones 72 Bibliografía 73 iv

Monografia Xarelto Capítulo 6: Uso de la Xarelto en la práctica clínica Presentación 76 Recomendaciones de dosificación de Xarelto por indicación 76 Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto 78 Doble vía de eliminación de Xarelto 78 Pacientes con insuficiencia renal 78 Pacientes con insuficiencia hepática 79 Recomendaciones de dosificación par a dosis omitidas 80 Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos e intervenciones quirúrgicas 80 Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulación 81 Control del sangrado 82 Sospecha de sobredosis 83 Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales 83 No se requiere monitoreo rutinario de la coagulación 84 Interacciones medicamentosas 85 Advertencias y precauciones especiales adicionales 86 Contraindicaciones 87 Conclusiones 87 Bibliografía 88 Glosario: Glosario de abreviaturas 90 Glosario de términos 91 Ficha técnica abreviada 94 v

Capítulo 1 Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación

Monografia Xarelto Capítulo 1 : Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación 2 RESUMEN El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en su mayoría prevenible. El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo más frecuente y se asocia a una considerable morbilidad y mortalidad. El TEV es una complicación frecuente y grave después de la cirugía de reemplazo articular. Se espera que aumente de forma importante el número de cirugías de reemplazo articular ya que aumenta la población de edad avanzada y seguirá siendo considerable la necesidad de una prevención eficaz del TEV después de la intervención quirúrgica. Además, de la cirugía, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cáncer. El TEV puede presentar otras complicaciones significativas a largo plazo, como el síndrome postrombótico y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Por ello, la prevención y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevención de la enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes. El tratamiento adecuado de los eventos tromboembólicos venosos conlleva costos importantes, incluyendo los de la terapia inicial, la hospitalización y el seguimiento. Estos costos varían según el país y los hospitales. El tratamiento adecuado del evento inicial también puede reducir el riesgo del TEV recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulación óptima. La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más frecuente y un importante factor de riesgo de predisposición al ACV. Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV asociado a la FA a menudo es grave. La incidencia de FA incrementa con la edad y se prevé que la prevalencia de la FA aumente drásticamente como resultado del envejecimiento de la población en todo el mundo. La prevención del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento anticoagulante es un medio muy eficaz en la prevención del ACV, pero está subutilizado en la práctica clínica. Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son eficaces, pero tienen sus limitaciones. Se están desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar estos inconvenientes. Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicación. Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ACV en pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda, así como para la prevención de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en 2011, Xarelto ha recibido más aprobaciones para estas patologías tromboembólicas.

Introducción Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación CAPÍTULO CHAPTER 1 Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologías debidas a la formación de un coágulo en el interior del vaso sanguíneo, el cual obstruye el flujo sanguíneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos tromboembólicos más frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV, asociándose este último en el 20% de los casos a la fibrilación auricular (FA).1 El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La TVP es la formación de un coágulo en el interior de una vena profunda (habitualmente en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o completamente y trasladarse a través del sistema circulatorio a los pulmones, causando un EP: una patología grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones asociadas representan una carga clínica y económica considerable.2 6 Dado que aumenta la población de edad avanzada, cabe esperar que, en los próximos años, incremente considerablemente el número de cirugías de reemplazo, por lo que la prevención posquirúrgica eficaz del TEV seguirá siendo importante. La FA representa la arritmia cardíaca más frecuente, afectando aproximadamente al 1 2% de la población general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las personas con FA tienen predisposición a la formación de coágulos en las aurículas cardíacas. Estos coágulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los siguientes 50 años, se prevé que la prevalencia de la FA se duplique como resultado del aumento de la población de edad avanzada.7 Al igual que el TEV, la FA constituye una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando estrategias eficaces de anticoagulación. TEV: una amenaza grave y significativa Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales son una causa significativa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular más común (después de la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular). El TEV es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9 Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada año más de 1,6 millones de eventos tromboembólicos venosos sintomáticos;2 6 sin embargo, la mayoría de estos eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un tratamiento con éxito de un evento tromboembólico venoso inicial, los episodios recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En función de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al año al 29,1% a los 5 años y al 39,9% a los 10 años.11 Las complicaciones de la TVP incluyen el síndrome postrombótico (SPT) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un SPT que supone una considerable carga económica para los sistemas de salud con el correspondiente impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes.12 19 El SPT presenta síntomas típicos como dolor crónico, edema y cambios cutáneos en la extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfunción cardíaca derecha con fatiga, palpitaciones, síncope o edema. 20 Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales incluyen el TEV y el ACV relacionado con la FA; estas patologías generan una considerable carga clínica y económica. Se calcula que el TEV representa alrededor de un 10% de todos los fallecimientos que se producen en un hospital. 3

Monografia Xarelto Carga del TEV El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En comparación con los pacientes con una TVP asintomática, aquellos con una TVP sintomática tienen una percepción de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus funciones físicas y un aumento de dolor. 21 Además, los pacientes pueden sentir que se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede conllevar una pérdida de sus ingresos. Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento inicial, la hospitalización y el seguimiento: En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dólares anuales; el rango refleja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP al año.22 El costo del diagnóstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estimó en 19.767 dólares al año en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio tromboembólico venoso se estimó en 33.000 dólares. 24 En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifró en 40 millones de libras esterlinas. 9 En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la cirugía ortopédica mayor fue de 58 millones de euros, basado en los análisis realizados en 1999 y 2002. 24,25 Fisiopatología del TEV El TEV puede desencadenarse por anomalías en: 8,9,26 Flujo sanguíneo Paredes vasculares Componentes sanguíneos Los factores patogénicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la triada de Virchow (Figura 1.1). 27 31 4

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación CAPÍTULO 1 Estado hipercoagulable Enfermedad maligna Embarazo y periodo periparto Terapia con estrógenos Traumatismos o cirugía de extremidades inferiores, cadera, abdomen o pelvis Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome nefrótico Sepsis Trombofilia Lesión de la pared vascular Traumatismo o cirugía Venopunción Irritación química Enfermedad o reemplazo de válvulas cardíacas Arterosclerosis Catéteres internos Estasis circulatoria Fibrilación auricular Disfunción ventricular izquierda Inmovilidad o parálisis Insuficiencia venosa o venas varicosas Obstrucción venosa por tumor, obesidad o embarazo Figura 1.1. Triada de Virchow: Interacción entre la estasis circulatoria (anomalías del flujo sanguíneo), la lesión de la pared vascular (anomalías de la pared del vaso sanguíneo) y el estado hipercoagulable (anomalías de los componentes de coagulación de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa. Factores de riesgo del TEV Se han identificado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV. Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genéticos, así como condiciones adquiridas como la cirugía mayor, el cáncer o antecedentes de TEV. 32 34 En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a la TVP y al consiguiente EP. 35 Se emplean los términos de TEV provocado o factor de riesgo transitorio para describir los factores conocidos que contribuyen a la naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., cirugía ortopédica). 36 38 El término de TEV no provocado se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos factores conocidos. 5

Monografia Xarelto Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35 FACTORES DE RIESGO DEL TEV RIESGO RELATIVO ESTIMADO* CONDICIONES HEREDITARIAS# Deficiencia de antitrombina 25 Deficiencia de la proteína C 10 Deficiencia de la proteína S 10 Mutación del Factor V de Leiden Heterocigoto Homocigoto 5 50 Mutación del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto) 2.5 Disfibrinogenemia 18 CONDICIONES ADQUIRIDAS Cirugía o traumatismo mayor 5 200 Historia de TEV 50 Anticuerpos antifosfolípidos Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina Inhibidor no específico (p.ej., anticoagulante lúpico) 2 10 Cáncer 5 Enfermedad clínica importante con hospitalización 5 Edad >50 años >70 años 5 10 Embarazo 7 Tratamiento estrogénico Anticonceptivos orales Tratamiento de sustitución hormonal 5 2 Moduladores selectivos del receptor de estrógenos Tamoxifeno Raloxifeno 5 3 Obesidad 1 3 Los riesgos relativos son para los pacientes con factor de riesgo específico, en comparación con aquellos sin el factor de riesgo. # La definición de deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S varía entre los estudios, por lo general se define como un valor funcional o inmunológica que es menor que el percentil 5 de los valores en la población de control. La estimación de riesgo varía considerablemente, dependiendo del tipo de cirugía, el uso y el tipo de profilaxis y el método de diagnóstico. Adaptado de Bates et al. (2004) 35 con permiso. TEV, tromboembolismo venoso. 6

Riesgo de TEV después de cirugía ortopédica mayor Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación Los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, como la de reemplazo total de cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total (incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 41 85% y un 5 36% después de cirugía ortopédica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%. 39 El uso de tromboprofilaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP, 40,41 aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprofilaxis adecuada, en particular en el contexto extrahospitalario. 42 Estrategias tradicionales para la prevención y el tratamiento del TVE 43 48 La cirugía de reemplazo de articulaciones es un factor de riesgo significativo del TEV sin profilaxis, el TEV es frecuente y puede dar lugar a un EP mortal. CAPÍTULO 1 La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia anticoagulante en la profilaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo, se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevención y el tratamiento del TEV. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, dependiendo del fármaco antitrombótico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulación para la prevención del TEV antes de la cirugía, en el día de la intervención o posquirúrgicamente. La administración de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y hasta 5 semanas, en función del tipo de cirugía. Si bien se ha indicado que la profilaxis con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con éxito estudios sobre los anticoagulantes nuevos, en los que se administró la primera dosis varias horas después de la intervención, una vez establecida la hemostasia. 10,49 En pacientes con TEV aguda, sintomática, el tratamiento suele dividirse en tres fases (Figura 1.2). 50 El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensión del trombo. 38 Durante esta fase, solían administrarse dos fármacos: un anticoagulante parenteral de acción rápida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios días en combinación con un AVK, cuya acción se instaura lentamente, por lo que se retarda la anticoagulación óptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo de recurrencia. 51 Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo. 50 El objetivo del tratamiento intermedio es completar el del episodio agudo, mientras que el propósito del tratamiento a largo plazo es prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente). 38 Los AVK, como la warfarina, constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV, gracias a la comodidad de su administración oral. 38 Tradicionalmente, el tratamiento anticoagulante estándar consistía en anticoagulantes parenterales a base de heparina y en antagonistas de la vitamina K. 7

Monografia Xarelto FASES DE LA ENFERMEDAD Aguda Intermedia A largo plazo TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL HNF, HBPM, Fondaparinux Dosis terapéutica parenteral inicial Al menos 5 días AVK INR 2,0 3,0 Mantenimiento precoz de anticoagulación / prevención secundaria Al menos 3 meses AVK INR 2,0 3,0 ó 1,5 1,9 Mantenimiento a largo plazo de la anticoagulación / prevención secundaria >3 meses/años/ indefinido * Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales. 38,50 *Con evaluación periódica del riesgo-beneficio individual. AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR, razón internacional normalizada. Los anticoagulantes tradicionales presentan limitaciones que pueden limitar su uso tanto a corto como a largo plazo. Limitaciones de los anticoagulantes convencionales La HNF ha de ser administrada por infusión intravenosa o inyección subcutánea (s.c.) y se debe monitorear la coagulación, 43 pudiendo ser una experiencia dolorosa para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis. 43 La HBPM ha sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios no hemorrágicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media más prolongada y sus propiedades farmacocinéticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos fármacos siguen siendo la administración parenteral y el riesgo de TIH. 43 Fondaparinux, un inhibidor indirecto del Factor Xa, también se ve limitado por la necesidad de inyección s.c. 28 Los AVK presentan una ventana terapéutica estrecha, por lo que se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulación. 52 Además, los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modificarse significativamente por interacciones con los alimentos y otros fármacos; también se observa una considerable variabilidad entre pacientes. 52 Estos factores complican el control del tratamiento con AVK, y si éste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia. 52 8

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación Estas limitaciones pueden ser problemáticas para los pacientes, y se precisa una importante participación del profesional de la salud para asegurar la administración y monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales que inhiben específicamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulación para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para la prevención del TEV en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha autorizado además para el tratamiento de la TVP aguda y la prevención de recurrencias de TVP y EP. CAPÍTULO 1 Guías para la prevención del TEV después de cirugía ortopédica mayor Actualmente las guías de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la tromboprofilaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de las recomendaciones se clasifica en fuerte (Grado 1) o débil (Grado 2). La calidad de la evidencia se clasifica en alta ( A ), moderada ( B ) o baja ( C ). 10,53 Un mínimo de 10 días después de cirugía ortopédica mayor (Grado 1A) Para RTC o RTR: se recomiendan HBPM, fondaparinux o un AVK (todos con Grado 1A) Hasta 35 días después del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la tromboprofilaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o fondaparinux (Grado 1C) Sugerido hasta 35 días después del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para la tromboprofilaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o fondaparinux (Grado 1C) Guías para el tratamiento del TEV Actualmente, las guías de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM, fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV: 38 En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 días en lugar de un periodo más corto y hasta que la razón internacional normalizada (INR) se mantenga >2,0 durante 24 horas (Grado 1C). En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento durante 3 meses en lugar de un periodo más corto (Grado 1A). En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3 meses (Grado 1A). Después del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no provocada deben ser evaluados en cuanto a la relación de riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo (Grado 1C). Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A). Las guías recomiendan que la tromboprofilaxis anticoagulante se administre durante 10-35 días tras la cirugía de RTC o RTR. Los anticoagulantes también ofrecen un tratamiento eficaz para el TEV y su uso reduce el riesgo de manifestación de TEV y las complicaciones a largo plazo. 9

Monografia Xarelto La FA es la arritmia cardíaca más frecuente y su prevalencia incrementará conforme vaya aumentando la población de edad avanzada. FA: la arritmia cardiaca más frecuente La FA es la arritmia cardiaca más frecuente, y afecta aproximadamente al 1 2% de la población general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal (N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos <55 años de edad, del 3,8% en los de 60 años y ascendía hasta el 9% en personas 80 años (Figura 1.3). 54 Además, la prevalencia de la FA es significativamente mayor en hombres que en mujeres tanto globalmente (1,1% frente al 0,8%; p<0,001), como en cada grupo etario. 54 Una consecuencia de la FA es el aumento del riesgo de ACV: aproximadamente una quinta parte de todos los ACV estan relacionados con la FA. 7 Si bien el ACV es relativamente raro en adultos jóvenes, aproximadamente el 25% de los ACV se produce en personas <65 años de edad. 55 12 10 Mujeres Varones 10.3 9.1 11.1 Prevalencia % 8 6 4 2 0 No. Mujeres Varones 5.0 5.0 7.3 7.2 3.0 3.4 1.7 1.7 0.1 0.2 0.4 0.9 1.0 <55 55 59 60 64 65 69 70 74 75 79 80 84 85 530 1259 310 634 566 934 896 1426 1498 1907 Edad (años) 1572 1886 1291 1374 1132 759 Figura 1.3. Prevalencia de fibrilación auricular (FA) diagnosticada en el estudio ATRIA (AnTicoagulation y Risk factors In Atrial fibrillation = Anticoagulación y factores de riesgo en la fibrilación auricular), estratificada por edad y sexo. 54 Las barras de error representan los intervalos de confianza del 95%. Las cifras representan el número de varones y mujeres con FA en cada categoría. Adaptado de Go y cols. (2001) con autorización. 54 Los ACV son más graves y tienen un peor pronóstico en pacientes con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal. Carga del ACV relacionado con la FA El ACV asociado a la FA suele ser más grave y tener un peor pronóstico en pacientes con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal y puede dar lugar a una discapacidad a largo plazo o la muerte. 56 Además de los efectos negativos en la vida de los pacientes y sus familias, el ACV se asocia a un mayor costo sanitario tanto para pacientes como para proveedores de servicios sanitarios. El costo anual del ACV en EE.UU. se cifró en 40.900 millones de dólares en 2007. 57 El costo clínico directo supuso unos 25.200 millones de dólares de este total. 10

Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación El tratamiento del ACV supone el 2% de los gastos sanitarios totales en la Unión Europea (UE) 58 CAPÍTULO 1 EL costo anual estimado del ACV en la UE superó los 38.000 millones de euros. 58 Los costos sanitarios directos supusieron el 49% del total. La pérdida de productividad supuso el 23% del total. La atención informal (costo de la atención no remunerada de la familia y cuidadores) supuso el 29% del total. Fisiopatología de la FA La FA se caracteriza por señales eléctricas rápidas desorganizadas que provocan una contracción auricular muy veloz e irregular (que se conoce como fibrilación). 59 La Sociedad ESC (European Society of Cardiology) define el diagnóstico de FA como un electrocardiograma (ECG) de superficie que muestra intervalos RR absolutamente irregulares (intervalos entre las ondas R en un ECG) y sin ondas P diferenciadas. 7 Cuando las aurículas se contraen de forma rápida, irregular e ineficaz, la sangre no se bombea completamente a los ventrículos, produciéndose una estasis sanguínea en las aurículas o sus apéndices.60,61 Esto causa una predisposición a la formación de coágulos que pueden ser transportados al cerebro a través del sistema circulatorio, dando lugar a un ACV. La Organización Mundial de la Salud define el ACV como un signo clínico de rápido desarrollo de un trastorno focal (a veces, global) de la función cerebral que dura más de 24 horas o resulta mortal, sin ninguna otra causa aparente distinta a la del origen vascular.62 Los síntomas del ACV incluyen la debilidad súbita o adormecimiento de cara, brazos o piernas (a menudo, afecta a un lado del cuerpo), confusión, dificultad de habla o de comprensión, dificultad para caminar, pérdida del equilibrio o coordinación, mareos, cefalea grave o desmayo 63. Existen dos tipos principales de ACV: el isquémico y el hemorrágico. El ACV isquémico se debe a la obstrucción súbita en una arteria que irriga el cerebro y representa aproximadamente el 85% de todos los ACV.64 El ACV isquémico puede ser trombótico (desarrollándose un coágulo en el cerebro) o embólico (un coágulo formado en otro lugar del organismo se traslada por el torrente sanguíneo al cerebro, como el ACV cardioembólico formado en el corazón). 65 El ACV hemorrágico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un vaso sanguíneo. El ACV hemorrágico supone alrededor del 15% de todos los ACV. 64 El ACV en pacientes con FA se asocia a varios mecanismos fisiopatológicos subyacentes, incluyendo la estasis sanguínea, las anomalías de la pared auricular y las alteraciones de los componentes sanguíneos. 60 La fibrilación auricular da lugar a una estasis de la sangre, que predispone a la formación de un coágulo. Los coágulos pueden embolizar al cerebro causando un ACV isquémico. Alrededor del 20% de todos los ACV están relacionados con la FA. 11

Monografia Xarelto Factores de riesgo del ACV Los factores de riesgo establecidos del ACV incluyen la FA, la presión arterial alta, la diabetes, la cardiopatía y los factores de estilo de vida, como tabaquismo, consumo de alcohol, mala alimentación y actividad física insuficiente.66 En la tabla 1.2, se resumen estos factores de riesgo y sus efectos variables en el ACV isquémico y hemorrágico. Tabla 1.2. Factores de riesgo del ACV 66 FACTOR DE RIESGO PATOLOGÍAS SUBYACENTES Causas cardíacas (p. ej., fibrilación auricular) Historia de hipertensión Diabetes mellitus Depresión FACTORES DEL ESTILO DE VIDA Tabaquismo Consumo de alcohol de 1-30 bebidas/mes Consumo de alcohol >30 bebidas/mes o excesivo Mala alimentación (puntuación de riesgo de la dieta) Aumento de la relación cintura a cadera Estrés psicosocial Aumento de la concentración del colesterol de lipoproteínas de alta densidad Aumento del riesgo de ACV Disminución del riesgo de ACV EFECTO EN EL RIESGO DE ACV ACV ISQUÉMICO ACV HEMORRÁGICO Los pacientes con FA tienen una probabilidad 5 veces mayor de sufrir un ACV. La FA es un importante factor de riesgo del ACV Los pacientes con FA tienen una probabilidad cinco veces mayor de padecer un ACV que aquellos sin FA.67 Conforme al estudio Framingham, el riesgo de ACV atribuible a la FA en la población de 80 89 años es de casi un 24%.67 Además de un mayor riesgo de ACV, en los pacientes con FA, el ACV también es más grave y el pronóstico después del evento es peor que en pacientes sin FA.56 Esto acentúa la importancia de la prevención del ACV en individuos con FA. El aumento de la gravedad del ACV en pacientes con FA puede deberse a que este tipo de ACV es predominantemente cardioembólico.65 Los émbolosmás grandes que caracterizan el ACV cardioembólico, quedan atrapados en las arterias más grandes del cerebro, dando lugar a infartos superficiales masivos de la arteria cerebral. Hasta un 50% de todos los ACV cardioembólicos se asocia a la FA. 68 12

Esquemas de estratificación del riesgo de ACV Trastornos tromboembólicos y estrategias de anticoagulación Los esquemas de estratificación para predecir el riesgo de ACV y tromboembolismo en pacientes con FA se han derivado de factores de riesgo identificados a partir de cohortes de ensayo. Los esquemas incluyen el esquema de los Investigadores de la Fibrilación Auricular (IFA), el esquema de clasificación de la Prevención de ACV y Fibrilación Auricular (SPAF por sus siglas en inglés), así como el sistema de puntuación habitualmente utilizado CHADS2. 69 Como la comprensión y el uso de los esquemas de estratificación del riesgo son variables,69 recientemente se ha ampliado y clarificado el esquema CHADS2 incluyendo factores de riesgo adicionales, como la enfermedad vascular, el sexo y la edad 65 74 años.70 Posteriormente, en los análisis de varios estudios se ha validado la escala CHA2DS2 -VASc resultante, basado en los factores de riesgo. Dicho esquema se utiliza en las actuales guías del ESC para la prevención del ACV.7,70,71 En la tabla 1.3, se muestran los detalles del acrónimo CHA2DS2-VASc y los puntos de asignación. CAPÍTULO 1 Tabla 1.3. Escala CHA2DS2-VASc basado en los factores de riesgo 70 CHA 2 DS 2 -VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOS A LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO: C: Insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción ventricular izquierda H: Hipertensión A: Edad 75 años D: Diabetes S: ACV, AIT o tromboembolismo V: Vasculopatía A: Edad 65-74 años Sc: Sexo femenino AIT, Accidente isquémico transitorio. PUNTOS 1 1 2 1 2 1 1 1 Los principales factores de riesgo de ACV en pacientes con FA son la insuficiencia cardíaca, la hipertensión, la edad avanzada, la diabetes, la historia de enfermedad vascular y el sexo femenino. Un estudio de registro danés que verificó a nivel nacional los datos de pacientes ingresados por FA, confirmó que CHA2DS2-VASc predijo mejor que CHADS2 los pacientes con un riesgo elevado, y también identificó los pacientes con FA no valvular y un riesgo realmente bajo de tromboembolismo. 72 Estrategias tradicionales para la prevención del ACV en pacientes con FA Independientemente de si se pretende efectuar un tratamiento de la FA para controlar la frecuencia o el ritmo, la necesidad de tratamiento antitrombótico sigue siendo esencial para la prevención del ACV. 73 Las opciones farmacológicas convencionales para la prevención del ACV a largo plazo en pacientes con FA incluye anticoagulantes orales, como lo AVK y los inhibidores plaquetarios, como el ácido acetilsalicílico (AAS). Actualmente, los AVK y el AAS son los fármacos más ampliamente utilizados para la prevención del ACV en pacientes con FA. En ensayos clínicos que comparan directamente el AAS y los AVK en la prevención del ACV en pacientes con FA, los AVK fueron significativamente superiores. 74,75 Con monitoreo estrecho, los AVK han demostrado ser eficaces en la prevención del ACV leve y grave, como queda demostrado en un metaanálisis de ensayos publicados, en el que se obtuvo una reducción del 64% de ACV con el tratamiento con warfarina, en comparación con el placebo. 76,77 Los AVK son de demostrada eficacia en la prevención del ACV en pacientes con FA, aunque en la práctica clínica, muchos de los pacientes que deberían recibir AVK, no lo hacen, debido a la preocupación por las hemorragias 13

Monografia Xarelto Sin embargo, los AVK tienen limitaciones, como se ha mencionado anteriormente en este capítulo. A pesar de su probada eficacia, varios estudios han mostrado que los AVK se subutilizan en este contexto clínico.78 80 Uno de los principales motivos de esta sub-utilización es el miedo a las hemorragias con AVK81 Los anticoagulantes nuevos pueden ofrecer una solución a este tema y, en 2011, Xarelto obtuvo la aprobación para el uso en la prevención del ACV en la FA. Las guías para la prevención del ACV recomiendan el uso de esquemas de estratificación para determinar el tratamiento antitrombótico adecuado en pacientes con FA Guías para la prevención del ACV en pacientes con FA A continuación y en la tabla 1.4, se resumen las actuales guías internacionales, como las de ESC de 2010 7 y las guías recientemente actualizadas en 2011 de ACCF/AHA/ HRS (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Heart Rhythm Society)73 para la prevención del ACV en la FA. Estas guías instan al uso de esquemas de estratificación para determinar el tratamiento antitrombótico apropiado en pacientes con FA. Recomiendan que los pacientes con un elevado riesgo de ACV reciban anticoagulación oral y aquellos con un riesgo moderado de ACV (un factor de riesgo) reciban anticoagulación oral o AAS, expresando las guías ESC 2010 una preferencia por los anticoagulantes orales.7,73 Asimismo, las guías coinciden en que los pacientes con un riesgo bajo de ACV (sin factores de riesgo) no reciban tratamiento antitrombótico o AAS,7,73 dándose preferencia en las guías ESC 2010 a la opción de no tratar con antitrombóticos. 7 Conclusiones Los trastornos tromboembólicos venosos y arteriales suponen una carga considerable para pacientes y sistemas sanitarios. La disponibilidad de estrategias de tratamiento eficaces y la existencia de guías internacionalmente reconocidas y basadas en evidencia para la prevención del TEV después de cirugía ortopédica mayor,10 para el tratamiento del TEV y la prevención de recurrencias del TEV,38 y para la prevención del ACV en pacientes con FA7,73 ofrecen una plataforma para el manejo de estos trastornos en la práctica clínica y un medio para reducir la carga socioeconómica. 14