Enfermedad Periodontal como factor de riesgo para la Aterosclerosis V Bermúdez 1, E Leal 1, F Bermúdez 1, C Cano 1, M Cabrera 1, M Ambard 1, A Fagúndez 1, A Toledo 1, N Leal 1, R Cano 1 y M Lemus 1. 1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de Medicina. Universidad del Zulia. RESUMEN La asociación entre enfermedad periodontal y la aterosclerosis ha sido sustentada gracias a varios postulados en los cuales el proceso inflamatorio característico de ambas entidades pudiera ser el nexo que explique por que es frecuente que estas patologías compartan rasgos patogénicos, clínicos, y fisiopatológicos. La asociación propuesta entre ambas está ligada a los efectos sistémicos de los lipopolisacáridos bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal viajando por vía circulatoria para anclarse en el sub-endotelio de la íntima lo cual conduce a la sobre-expresión de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, permitiendo la fijación y entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a receptores específicos en la superficie de los monocitos y macrófagos desencadenando la liberación de citoquinas como el TNF-a e interleuquina-1 quienes amplifican la respuesta inflamatoria inicial. Además de ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno aterogénico. Los tóxicos bacterianos como los LPS, ácidos orgánicos de bajo peso molecular, aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de eventos inmunológicos en el hospedador que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local como la enfermedad periodontal y a distancia fenómeno aterogénico. Palabras Clave: Aterosclerosis, Enfermedad periodontal, Inflamación, adhesión leucocitaria, lipopolisacáridos. ABSTRACT Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries. The cause is multifactorial. A substantial proportion of patients with coronary artery disease (CAD) do not have traditional risk factors. Infectious diseases may play a role in these cases, or they may intensify the effect of other risk factors. The association of CAD and Chlamydia pneumoniae infection is firmly established, but causality is yet to be proven. The link with other infectious agents or conditions, such as cytomegalovirus, herpes simplex virus, Helicobacter pylori and periodontitis, is more controversial. Recent evidence suggests that periodontal disease may predispose to atherosclerotic cardiovascular disease. Data support mechanisms of host-derived local and systemic proinflammatory responses similar to atherosclerosis, consisting of monocytic-derived cytokines and other inflammatory mediators, which are induced by periodontal pathogens and its endotoxin, lipopolysaccharide. These mechanisms may contribute to the start of vascular endothelial dysfunction and further sequelae leading to atherosclerosis. Experimental evidence and biologic plausibility appear to support this proposal. The potential for novel therapeutic management of cardiovascular disease and stroke is great if infection is proven to cause or accelerate CAD or atherosclerosis. However, physicians should not "jump the gun" and start using antibiotic therapy prematurely for CAD. The results of large randomized clinical trials in progress will help establish causality and the benefits of antimicrobial therapy in CAD. Key Words: Atherosclerosis, Periodontal disease, Inflammation, Leukocyte adhesion, Lipopolisacharides. Introducción Clásicamente se considera que una concentración elevada de colesterol en plasma, especialmente aquel asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), es uno de los factores de riesgo mejor establecido en la patogénesis de la aterosclerosis (1). La enfermedad arterial coronaria (CAD) es incuestionablemente la manifestación más importante del fenómeno aterosclerótico y que a pesar del establecimiento de medidas de control de los niveles de lípidos plasmáticos y de los cambios en el estilo de vida han contribuido a la reducción de la mortalidad por IM (ajustada a la edad) de solo un 50%. Este hecho implica que la patogenia de la CAD esta asociada a otros factores de riesgo que se relacionan con interacciones complejas entre la acumulación focal de
lípidos en al pared arterial y la respuesta inmunológica del hospedador (1,2,3). Una investigación mas profunda de estos factores ha sido limitada debido a que el fenómeno aterosclerótico se origina muy temprano en la vida del individuo, lo que ha llevado a postular que este proceso está asociado más al envejecimiento normal que a una verdadera alteración patológica, que solo debe ser considerada cuando genera procesos morbosos prematuros (2,3). Así, la lesión inicial característica de la aterosclerosis -las estrías grasas- se encuentran frecuentemente en la pared arterial de niños y adolescentes como una reacción inflamatoria provocada por la infiltración de linfocitos T, monocitos y macrófagos (3). Por todos estos motivos, la aterosclerosis va más allá de una simple deposición de lípidos en la íntima arterial, ya que también involucra una serie de mecanismos específicos celulares y moleculares propios del proceso inmuno-inflamatorio (1,4,5). Muchos estudios han propuesto la relación entre infecciones sistémicas y eventos ateroscleróticos (5). Por ejemplo, se ha evidenciado un incremento del riesgo de padecer enfermedad coronaria después de infecciones bacterianas (Chlamydia pneumoniae y Helicobacter pylori), virales (Cytomegalovirus y virus Coxackie) o después de infecciones virales persistentes (5-13). En este sentido, también se ha determinado que la administración de terapia antimicrobiana reduce la prevalencia de ataques isquémicos, aunque esta evidencia debe interpretarse con cautela en el sentido de no justificar el uso de antibióticos para la prevención de enfermedad arterial coronaria por aterosclerosis (11-16). La enfermedad periodontal (EP) es un proceso inflamatorio dirigido fundamentalmente contra bacterias gram negativas anaeróbicas localizadas en los tejidos que rodean el diente (ligamento periodontal, cemento y hueso alveolar) (17-19) y que puede establecerse hasta hacerse crónico si no se establece el tratamiento adecuado. El término periodontitis se refiere a la pérdida del ligamento periodontal como resultado de la infección bacteriana y la respuesta del hospedador a los patógenos (20-25). Las formas moderadas a severas de al enfermedad afectan alrededor del 15-20% de la población mayor de 18 años (22,23). Es importante señalar que la EP y la aterosclerosis comparten numerosas características (26) : Ambas tienden a observarse en individuos maduros del sexo masculino. Se presentan con más frecuencia en individuos con estado socio-económico bajo. Los individuos fumadores tienen una incidencia mayor de ambas condiciones. La EP y la CAD es más frecuente en pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos y con personalidad tipo A. Estos hechos han promovido la tesis que es posible que exista un nexo donde confluyen la génesis de la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria por la aterosclerosis (26-28). Patogénesis de la enfermedad periodontal En condiciones normales una fina película de glicoproteínas derivada de la saliva cubre la superficie dentaria y gingival (23). Las bacterias aeróbicas gram positivas en la saliva se adhieren a esta película y colonizan la superficie externa del diente y la encía. Si las medidas de cuidado general no son adecuadas, en pocos días, bacterias gram negativas anaeróbicas como la Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus y Actinobacillus actinomycete-mocomitans colonizan el tejido gingival mediante la unión a un receptor específico situado en la superficie de las bacterias gram positivas facultativas, es decir, que las bacterias no patógenas le sirven de sostén a las patógenas (16,17). La placa bacteriana se desarrolla progresivamente en el margen gingival extendiéndose hacia el espacio sub-gingival que provoca inflamación aguda y desprendimiento de células epiteliales, que si se prolonga por tiempo suficiente genera un proceso crónico contra las bacterias y sus endotoxinas, en especial, si se toma en cuenta que la biopelícula mucopolisacárida salival constituye una carga enorme y continua de bacterias (18-20). Este proceso puede concluir en ulceración gingival con edema y sangrado, lo que hace que las bacterias liberen de manera continua LPS que se dirigen directamente a la circulación sistémica (20,21). Enfermedad periodontal y riesgo de aterosclerosis
La asociación propuesta entre la enfermedad periodontal y la aterosclerosis está ligada a los efectos sistémicos de los LPS bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal (26,27) que viajan a sitios remotos por vía circulatoria y se depositan en el sub-endotelio al anclarse a las moléculas de sulfato de heparán de la íntima media que sirven de señal para la sobre-expresión de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, que permiten la fijación y posterior entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a receptores específicos situados en la superficie de los monocitos y macrófagos que conduce a la liberación de citoquinas como el TNF-a e interleuquina-1 que contribuyen a amplificar esta respuesta inicial (24,25). Otros factores que pueden adyuvar en este proceso es la activación del sistema de coagulación y del complemento vía LPS bacterianos (21). Es de particular importancia considerar que las bacterias presentes en la cavidad oral a nivel del tejido afectado por la EP, así como sus productos (lipopolisacáridos (LPS), peptidoglucanos y exotoxinas) pueden alcanzar la circulación general y así ubicarse en la íntima media y la superficie endotelial pudiendo ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno aterogénico (48). En adición a lo anteriormente expuesto, los LPS bacterianos son capaces de disparar una respuesta de tipo autoinmune por reacción cruzada con las proteínas de choque térmico (PCT) debido a que algunos antígenos bacterianos tienen el dominio CpG homólogo al de las PCT (26,27). La respuesta inflamatoria sistémica contra estos antígenos bacterianos favorece el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria (27). Así, un título elevado de anticuerpos anti-hps65/60 se correlaciona fuertemente con el desarrollo de aterosclerosis (27). La entrada de LPS al plasma está limitada por su unión a proteínas como la albúmina, lactoferrina, transferrina y LBP (Lipopolisacharide binding protein) en las hendiduras gingivales. Una parte de las defensas del hospedero ante la agresión potencial que representan los LPS bacterianos es la unión a las tres primeras proteínas, ya que inactivan sus efectos deletéreos. Cuando los LPS se unen a la LBP (26,27) se fomenta su interacción con el receptor CD14 de los monocitos activados, lo que conduce a que ésta célula incremente su sensibilidad de 100 a 1000 veces contra los LPS (24,25). Los productos tóxicos derivados de las bacterias como los LPS, nucleopéptidos, ácidos grasos, ácidos orgánicos de bajo peso molecular, aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de eventos inmunológicos en el hospedador que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local (la enfermedad periodontal misma) y a distancia (fenómeno aterogénico) ambos de naturaleza inmune específica e inespecífica. Fase local (enfermedad periodontal propiamente dicha) La reacción local aguda (no específica) se caracteriza por la presencia de fiebre, neutrofilia, estimulación de la gluconeogénesis, catabolia proteica y cambios hormonales asociados al estrés infeccioso y a los mecanismos defensivos iniciados por los macrófagos tisulares contra las bacterias y sus productos. Por otro lado, la secreción de compuestos vasoactivos como la bradicinina e histamina conducen a una vasodilatación intensa con producción de edema, extravasación de eritrocitos y enantema muy característicos de la EP (23). La reacción local crónica (específica) está íntimamente ligada al reconocimiento de los LPS de membrana por parte del sistema inmune mediante un mecanismo especial que no necesita de la participación directa ni de las células presentadoras de antígenos ni de los linfocitos (18-23). La respuesta inmune específica, también conocida como adaptativa, tiene como función el reconocimiento y eliminación de antígenos específicos mediante la producción de anticuerpos o a través del entrenamiento de linfocitos T CD8 (linfocitos T citotóxicos) capaces de destruir por señales de apoptosis cualquier célula del organismo infectada y capaz de mostrar dicho antígeno. En condiciones normales, el primer paso de la respuesta inmune adaptativa es el reconocimiento, adquisición, procesamiento y presentación del antígeno por parte de células especializadas denominadas "células profesionales presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, linfocitos B y células dendríticas) (61). Este primer paso es particularmente cierto cuando el antígeno es de tipo proteico, es decir, proteínas de la cápside viral, proteínas de la membrana bacteriana, etc, ya que
este tipo de biomolécula puede ser degradada proteolíticamente hasta pequeños fragmentos de 8 12 residuos de aminoácidos que son presentados a otras células inmunes en el contexto de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-1) o las del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2 (MHC-2). Cuando el antígeno es de naturaleza viral será procesado por la célula APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-1 a los linfocitos T citotóxicos (CD8) y cuando es de naturaleza bacteriana será procesado por la célula APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-2 a los linfocitos T CD4 o ayudadores que llevarán esta señal a los linfocitos B que finalmente se convertirán en células plasmáticas productoras de anticuerpos contra esta antígeno (61). En el caso de la enfermedad periodontal, la respuesta inmune contra los LPS bacterianos difiere de estas dos vías clásicas, ya que los LPS no pueden ser procesados como las proteínas y por ende no pueden ser "mostrados" vía moléculas del MHC (61). En otras palabras, la respuesta inmune contra los LPS no involucra la participación directa de los linfocitos (Ni T ni B). De hecho, los LPS bacterianos se conocen como antígenos independientes del timo (IT) en conjunto con otros antígenos como los ácidos nucleicos, glucolípidos y polisacáridos que tienen la capacidad de generar anticuerpos sin la participación de los linfocitos T. El significado práctico de los antígenos IT es que muchos polisacáridos y lipopolisacáridos de la pared celular bacteriana pertenecen a esta categoría y la inmunidad humoral es la principal defensa contra ellas (61). De esta forma, es claro que los LPS tienen una vía especial para la estimulación del sistema inmune: En ratones, una baja concentración de LPS estimula la síntesis de anticuerpos específicos, pero a una elevada concentración son capaces de la activación policlonal de las células B independiente de su unión a inmunoglobulinas de membrana. Llevando este hecho al contexto humano, se debe resaltar que desde hace tiempo se conoce que los linfocitos B no son el blanco de los LPS, sino los monocitos, gracias a la unión de los LPS al receptor CD-14 de estas células (61,62). La interacción de los LPS bacterianos con el receptor CD-14 de los monocitos requiere el prerequisito de la formación de un complejo proteico entre el LPS y su proteína transportadora LBP, que permite una unión de alta afinidad con la proteína CD-14 que desemboca en la activación del monocito caracterizada por la liberación de IL-1, PGE 2, TNF-a y metaloproteinasas con los siguientes efectos locales (61,62) : Resorción del hueso alveolar: TNF-a, IL-1b, PGE 2 Destrucción de la matriz extracelular: MPP Activación de fibroblastos: IL-1b y TNF-a, que estimulan a una mayor resorción ósea por secreción de PGE 2 por el fibroblasto y una mayor secreción de MMP s que incrementa la degradación de la matriz extracelular, (Figura 1). Figura 1 Activación de los Monocitos y Macrófagos mediante la formación del complejo entre la LBP (Lipopolisacharide binding protein) y los lipopolisacáridos bacterianos y su posterior asociación con el receptor CD-14 del monocito.
Nótese como la activación de esta célula resulta en la liberación de PGE 2, IL-1 y TNF que estimulan a fibroblastos residentes en el periodontum para producir más PGE 2 y metaloproteinasas que finalmente ocasionan resorción del hueso alveolar y destrucción de la matriz extracelular. Fase sistémica: distribución a distancia de LPS, bacterias y mediadores inflamatorios El foco inflamatorio periodontal sirve como una fuente importante de bacterias, productos inflamatorios y LPS que pueden viajar a distancia y depositarse en el subendotelio, funcionando como moléculas estimulatorias de un proceso inmuno-inflamatorio idéntico al ocurrido a nivel del periodontium, pero con la diferencia que acontece en un sitio extremadamente delicado y vulnerable que responde de forma peculiar a este fenómeno agresor con acumulación de lípidos y formación de una placa ateromatosa, que puede accidentarse y producir un fenómeno trombótico capaz de ocluir la circulación sanguínea (26-28,62). La llegada de los LPS bacterianos al sub-endotelio es capaz de producir una respuesta temprana conocida como activación de las células endoteliales, la cual se caracteriza por una sobreexpresión de moléculas de adherencia como las ICAM (Intercellular Adhesión Molecules) que fomentan la unión de los monocitos circulantes al endotelio y su posterior rodamiento y paso a la íntima media (62). Una vez dentro del sub-endotelio, los monocitos son activados por los LPS vía receptor CD-14 que estimula, tal como se refirió anteriormente, la liberación de TNF-a, IL-1ß, PGE 2 y MMP s. La IL-1ß y el TNF inducen aun más la síntesis de moléculas de adherencia formando un asa de retroalimentación positiva caracterizada por una mayor entrada de monocitos a la íntima (62). La posterior diferenciación de los monocitos a macrófagos estimulada por los LPS los convierte en células aptas para englobar LDL oxidadas (LDLox) y convertirse posteriormente en las células espumosas características del fenómeno aterogénico (46). La oxidación de las LDL dentro de la placa invadida de LPS puede acontecer por las vías "normales", donde los RLO generados de fuentes "naturales" como la reacción de Fenton o pueden derivarse de la síntesis de prostanoides como los isoprostanos o endoperóxidos (46), vías por lo demás muy activas por el complejo LPS-LBP-CD-14. Finalmente, el estímulo crónico representado por el TNF e IL-1 promueve la migración y transformación de células musculares lisas hacia la base de la placa ateromatosa (46), (Figura 2). Figura 2 Migración de los monocitos al sub-endotelio mediante el estímulo de los LPS bacterianos al
promover la activiación de las células endoteliales El aumento de la expresión de las CAM (celullar adhesión molecules) permite el paso de los monocitos a la íntima media donde serán activados por la unión del complejo LPS-LBP al receptor CD-14 de igual manera como ocurren el periodontium. Nótese que el monocito activado es capaz de liberar sustancias capaces de amplificar el fenómeno aterogénico bien sea mediante un incremento en la entrada de monocitos, degradación de la matriz protéica, migración de células musculares lisas o incremento en la oxidación de lipoproteínas. Estudios experimentales que sustentan la relación entre las infecciones en la cavidad oral y
la aterosclerosis Varios estudios han puesto en evidencia que patógenos periodontales pueden jugar un papel directo en la aterosclerosis, (Tabla 1). Tabla 1 Algunos estudios epidemiológicos que han analizado la relación entre enfermedad periodontal y CAD Diseño Población Duración Método Dxa Criterios de finalización Resultadosb Prospectivo DeStefano 9760 hombres y mujeres. Edad: 25-74 años sin historia de CAD al inicio del estudio 14 Índice periodontal, Nº de dientes perdidos. Índice de higiene dental Consulta por enfermedad coronaria, muerte por CAD Admisiones y muertes por CAD + periodontitis: RR 1.25 (95% CI 0.88, 1.26); mortalidad total y periodontitis: RR 1.46 (95% CI 1.26, 1.70). En el subgrupo de hombres con edad < 50 años con periodontitis y CAD y mortalidad total: RR 1.72 (95% CI 1.10, 2.68) y 2.12 (95% CI 1.24, 3.62). En hombres con edad de < 50 años con pérdida de dientes para CAD y mortalidad total: RR 1.71 (95% CI 0.93, 3.15) y 2.6 (95% CI 1.33, 5.07) Prospectivo Mattila 182 hombres, 32 mujeres, edad promedio: 49 años, con Hx. de IM 6 TDI, PI Nuevos casos de IM, fatal y no fatal TDI y nuevos casos CAD: CC 0.18, SE 0.06, p = 0.007, HR ajustado 1.2. Prospectivo Josipura 44,119 hombres. Edad: 40-75 años sin historia de CAD 7 EP reportada por el paciente, número de dientes Nuevo caso de CAD (IM fatal y no fatal) EP y CAD: RR 1.04, (95% CI 0.86, 1.25); EP preexistente con < 10 dientes y CAD: RR 1.67 (95% CI 1.03, 2.71), p=0.09 Prospectivo Beck 1147 hombres sin CAD con edad entre 21-80 años 18 Mean alveolar bone loss, PD CAD total, ACV fatal, ACV no fatal CAD total: OR 1.5 (95% CI 1.04, 2.14); CAD fatal: OR 1.9 (95% CI 1.10, 3.43); ACV: OR 2.8 (95% 1.45, 5.48); PD > 3 mm y CAD total ajustada para la edad: OR 3.6 (95% CI 1.54, 8.45); Ajustada para factores de riesgo para CAD: OR 3.1 (95% CI 1.30, 7.40) Prospectivo Morrison CAD reportada por el paciente (10.368) y ACV (11.251) hombres y mujeres con edades entre 35-84 años ~21 Examination of severe gingivitis and tooth loss IM fatal y ACV fatal Gingivitis severa y CAD y ACV: RR 2.15 (95% CI 1.25, 3.72) y 1.81 (95% CI 0.72, 4.25); pérdida de dientes y CAD y ACV: RR 1.90 (95% CI 1.17, 3.10) y 1.63 (95% CI 0.77, 3.42) Prospectivo Beck 3937 hombres y mujeres de 52-76 años con enfermedad periodontal al comienzo del estudio sin Hx. de ACV ~3 Índice gingival, índice de placa, sangrado, recesión HNC OR 1.7 (95% CI 1.10), 2.60; OR (sin ajuste) 2.8 (95% CI 2.0, 3.9)
Prospectivo Christen 22.071 médicos norteamericanos con edades entre40-84 años; 2563 tenían Hx. De enfermedad periodontal pero no CAD 12.3 NA IM no fatal, ACV no fatal muertes por causas cardiovasculares IM no fatal: RR 1.01 (95% CI 0.82, 1.24ACV no fatal: RR 1.01 (95% CI 0.81, 1.27); finalización por eventos cardiovasculares: RR 1.00 (95% CI 0.79, 1.26); finalización combinada: RR 1.01 (95% CI 0.88, 1.15) Prospective Genko 1372 indígenas norteamericanos con riesgo de CAD c 10 Nivel del hueso alveolar, pérdida de dientes Nuevos casos de CAD Ajustada para cada subgrupo de edad < 60 años: OR 2.68 (95% CI 1.3, 5.5), p = 0.02 Caso-control Matilla Primera serie: 40 hombres con Hx. De IM y 41 controles seleccionados al azar. Edad =< 50 NO TDI, PI, pérdida de dientes Asociación con IM TDI e IM: R2 0.23, SE 0.09, p=0.004; OR ajustado 1.3 yrs Segunda serie: 60 pacientes con IM y 61 controles, hombres =< 60 años o mujeres =< 65 años Caso-control Matt ila y cols 88 hombres, 12 mujeres, Edad: 28-68 años NO PI escore, CAS Asociación con CAS Mayores escores PI en hombres y CAS: R 2 0.34, SE 0.12, p<0.001; OR ajustado = 1.4 CAD = Enfermedad arterial coronaria; IM = Infarto de Miocardio; ACV = Accidente cerebrovascular; Hx. = Historia; HCN = Hiperplasia neointimal carotídea; TDI = Índice dental total; PI = índice Pantomográfico; PD = Medida de profundidad; EP = Enfermedad periodontal; R 2 = Coeficiente de regression; CC = Coeficiente de Cox; NO = No disponible; CAS = Puntuación de ateromatosis coronaria; OR = Odds Ratio; BMI = Índice de masa corporal; RR = Relación de riesgo; EE = Error estándar; CRP = Proteína C reactiva; HR = Relación de peligro; HDL = Lipoproteínas de alta densidad; TG = Triacilglicéridos. a Clasificación de EP = Sin enfermedad, Gingivitis, Periodontitis, Pérdida dental; Índice periodontal = Estimación de la enfermedad periodontal basada en la medida a nivel de seis piezas dentales de la inflamación gingival, profundidad de los sacos, cálculo y placa, movilidad dentaria, pérdida de contacto y roce; Índice Pantomográfico = Evidencia radiográfica panorámica de bolsas verticales óseas, lesiones periapicales y lesiones ocasionadas por caries de IV grado o periocoronitis; Medida de profundidad = Medición de la profundidad de los sacos periodontales con un instrumento calibrado; Índice gingival = Índice de enfermedad periodontal basado en la localización y severidad de las lesiones; Índice de placa = Medición d la placa dental ubicada en áreas cercanas al margen gingival; Recesión = marginación apical de la encía a lo largo de la superficie dental, con mayor exposición de diente. Esto incluye la atrofia gingival o resorción. b Donde fue necesario los OR, RR y HR fueron ajustados para uno o más factores de riesgo y otras co-variables. Patógenos periodontales (P. gingivalis) (18) y supragingivales (Streptococcus sanguis) (56) incrementaron la agregación plaquetaria con bloqueo de vasos coronarios al ser inyectados en animales experimentales (conejos) simulando una bacteriemia transitoria (56). Este efecto dependió de una proteína bacteriana capaz de incrementar el anclaje de la bacteria al endotelio sano (56).
Otro estudio llevado a cabo en pacientes sometidos a endarterectomía le suministra apoyo experimental al anterior, ya que demostró la presencia de este patógeno (Streptococcus sanguis) en 19 de 27 pacientes sometidos a este procedimiento (38). En un trabajo de mayor envergadura, Haraszthy y colaboradores (57) analizaron 50 ateromas carotídeos obtenidos igualmente por endarterectomía para la presencia de ADN ribosómico 16S mediante reacción de polimerasa en cadena. Quince (30%) de las muestras fueron positivas para B. forsythus, trece (26%) fueron positivos para P. gingivalis, nueve (18%) fueron positivas para A. actinomycete-mocomitans y 7 (14%) fueron positivas para P. intermedia. Además de este hallazgo, el ADN de C. pneumoniae se detectó en 9 (18%) de los ateromas. Estos estudios sugieren que patógenos periodontales pueden estar presentes en placas ateroscleróticas donde otros patógenos como la C. pneumoniae pueden jugar un papel importante en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Por ejemplo, en dos estudios recientes se ha comprobado que la P. gingivalis es capaz de invadir el endotelio coronario y carotideo bajo condiciones de cultivo celular (10,11,12). Estudios epidemiológicos que sustentan la relación entre la enfermedad periodontal y la aterosclerosis Los estudios publicados hasta la fecha que han sido diseñados para la investigación de la relación entre infecciones crónicas en la cavidad oral y enfermedad coronaria han sido difíciles de validar debido a: Dificultades en el diseño de los estudios al momento de controlar la interacción con otros factores de riesgo. Dificultades en la adquisición de datos confiables y estandarizados para infecciones dentarias (especialmente periodontales) para análisis y posterior seguimiento. A pesar de estos detalles epidemiológicos, un buen número de estudios apoyan la relación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria. Estudios caso/control Varios estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre la salud dental y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios caso control (29-38) han demostrado una asociación significativa entre varios índices de salud dental y CAD, (Tabla 1). Por ejemplo, Arbes y colaboradores (33) evaluaron la asociación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria en el ámbito del Third Nacional Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) y encontraron que el Odds ratio de aquellos individuos que tenían historia de cardiopatía isquémica tipo IM se incrementaba según la severidad de la enfermedad periodontal. El grupo con la forma más severa de enfermedad periodontal se asoció con un O.R. (Odds ratio) de 3,8 (95% de intervalo de confianza) comparado con aquellos sin enfermedad periodontal, después de practicar ajustes para edad, sexo, raza, estado socioeconómico, hábito tabáquico, diabetes, HTA, IMC y nivel de colesterol sérico. Genco y colaboradores (38) determinaron la asociación entre el tipo de microorganismo sub-gingival periodontal e IM. Estos investigadores compararon 97 sujetos con infarto no fatal con 233 sujetos controles ante un grupo de 9 bacterias sub-gingivales. Los sujetos infectados con una o más de estas bacterias se compararon con los sujetos no infectados, encontrándose que los sujetos con IM estaban más frecuentemente infectados con una o más de estas bacterias, en especial, Bacteroides forsythus (O.R = 2,99) y Porphyromonas gingivalis (O.R = 2,52) dos bacterias patógenas periodontales. En un reciente trabajo caso-control, Dorfer y colaboradores concluyeron que un nivel elevado de patógenos periodontales, específicamente B. forsythus, P. gingivalis, Fusobacterium nucleatum y Eikenella corrodens se asocian de forma independiente con los accidentes cerebrovasculares (ACV) después de los respectivos ajustes de otros factores de riesgo como la edad, género, hipertensión, hábitos tabáquico y alcohólico e historia de enfermedad coronaria y cerebrovascular (63). Estudios longitudinales Seis estudios longitudinales sugieren que una pobre salud mental precede a la aparición de eventos cardiovasculares mientras que tres estudios no consiguieron asociación alguna, (Tabla 1).
DeStefano y colaboradores (42) analizaron la información proveniente del NHANES I durante 15 años de seguimiento epidemiológico y encontraron que en 9.760 hombres y mujeres la enfermedad periodontal fue un predictor significativo del padecimiento posterior de enfermedad coronaria. Esta asociación fue independiente de otros factores como la edad, sexo, raza, educación, estado socioeconómico, estado civil, presión arterial, colesterol total, BMI y consumo de alcohol. Beck y colaboradores (38,46) estudiaron 921 hombres (edades entre 21 80 años) que no presentaban enfermedad periodontal para ser seguidos por un período de 18 años. Estos encontraron que la pérdida de hueso alveolar (un método usado para evaluar la evolución de la enfermedad periodontal) fue un buen predictor para el desarrollo posterior de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular trombótico (O.R = 1,5 para CAD, O.R = 1,9 para CAD fatal y O.R = 2,8 para ACV). Este hallazgo fue independiente de otros factores de riesgo cardiovascular. El estudio de Joshipura y colaboradores (44) fue el primer estudio en no encontrar una relación significativa entre la historia de enfermedad periodontal y la incidencia de CAD. Debido a que estos resultados provienen de un estudio longitudinal bien conducido, estos hallazgos requieren un análisis especial. La mayoría de los estudios sobre EP y CAD han encontrado asociación entre "la gravedad de la enfermedad periodontal" y la CAD, pero los individuos en el estudio de Joshipura no fueron directamente examinados sino que respondieron sí o no a un cuestionario que investigaba si padecían enfermedad periodontal, por lo que fue imposible cuantificar la extensión y gravedad de la enfermedad. Además de esto, es importante considerar la influencia del juicio de un individuo no experto en el diagnóstico de enfermedad periodontal. Sin embargo, este estudio aporta un dato importante: Cuando se analizaron los datos obtenidos de la pregunta sobre la pérdida espontánea de piezas dentarias (un índice de enfermedad periodontal grave) se encontró correlación con la presencia de CAD cuando se realizaron los ajustes estadísticos para la presencia de otros factores de riesgo. Hujoel y colaboradores (43) realizaron un estudio longitudinal que tampoco pudo demostrar una asociación entre la enfermedad periodontal y la aparición de CAD. Estos autores analizaron el NHANES I y sus 21 años de duración. Se debe recordar a esta altura que el estudio de DeStefano utilizó parte de esta base de datos y consiguió asociación entre EP y CAD. El estudio de Hujoel ajustó de forma estricta los posibles factores capaces de alterar las posibles asociaciones. De hecho, se ha plateado que estos autores han podido sobre-ajustar ciertos factores que pudieron estar íntimamente relacionados con factores infecciosos como la enfermedad periodontal. También es posible que haya habido una clasificación errónea del estado periodontal de los pacientes a lo largo del tiempo, ya que los pacientes sanos al inicio del estudio no fueron considerados para seguimiento, obviando la posibilidad de que una buena parte de estos individuos han podido desarrollar posteriormente enfermedad periodontal (43). Howell y colaboradores (41) publicaron en el más reciente estudio longitudinal basado en el estudio de salud de los médicos (Physician s Health Study) hecho en 22.071 médicos del sexo masculino. La investigación sobre enfermedad periodontal consistió en un cuestionario que preguntó " Tiene usted historia personal de algunas de las siguientes patologías? Y donde una de las opciones era la enfermedad periodontal. Los cuestionarios posteriores de evaluación anual preguntaban si habían aparecido nuevas condiciones desde el año anterior, y nuevamente, una de las opciones era la enfermedad periodontal. El criterio de salida del estudio era el diagnóstico de infarto de miocardio no fatal, ACV y muerte por IM. Los resultados incluyeron los datos hasta Octubre de 1995 (12,3 años) y en los cuales no se encontró asociación entre EP y CAD (41). Se puede concluir de todos estos estudios de corte epidemiológico que la mayoría de la evidencia de ocho estudios longitudinales y casos/control apunta a una relación moderada entre esas dos patologías (49-63). Sin embargo, esta evidencia no es suficiente como para establecer una relación de tipo causal directa aunque si contribuyente entre la presencia de enfermedad periodontal y CAD.
Referencias bibliográficas 1. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340(2): 115-26. 2. Pahor M, Elam MB, Garrison RJ, Kritchevsky SB, Applegate WB. Emerging noninvasive biochemical measures to predict cardiovascular risk. Arch Intern Med 1999; 159(3) :237-45. 3. Napoli C, D Armiento, FP, Mancini FP, Postiglione A, Witztum JL, Palumbo G, and other. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1997; 100(11): 2680-90. 4. Link N, Tanner M. Coronary artery disease: Part 1. Epidemiology and diagnosis. West J Med 2001; 174(4): 257-61. 5. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157(21): 2413-46. 6. Grau AJ, Buggle F, Ziegler C, Schwarz W, Meuser J, Tasman AJ, and others. Associations between cerebrovascular ischemia and chronic and recurrent infection. Stroke 1997; 28(9): 1724-9. 7. Shoenfeld Y, Sherer Y, Harats D. Atherosclerosis as an infectious, inflammatory and autoimmune disease. Trends Immunol 2001; 22(6): 293-5. 8. Coles KA, Plant AJ, Riley TA, Smith DA. Cardiovascular disease: an infectious aetiology? Rev Med Microbiol 1998; 9: 17-27. 9. Danesh J, Collins R, Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? Lancet 1997; 350: 430-6. 10. Danesh J. Coronary heart disease, Helicobacter pylori, dental disease, Chlamydia pneumoniae, and cytomegalovirus: meta-analyses of prospective studies. Am Heart J 1999; 138 (suppl pt 2): 434S-7. 11. Kinlay S, Selwyn AP, Libby P, Ganz P. Inflammation, the endothelium, and the acute coronary syndromes. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32(suppl 3): 62S-6. 12. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 404-7. 13. Saikku P, Lainonen M, Mattila K, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary artery disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2: 983-6. 14. Genest J Jr, Cohn JS. Clustering of cardiovascular risk factors: target-ing high-risk individuals. Am J Cardiol 1995; 76(2): 8A-20A. 15. Gurfinkel E, Bozovich G, Beck E, Testa E, Livellara B, Mautner B. Treatment with antibiotic roxithromycin in patients with acute non-q wave coronary syndromes. The final report of the ROXIS study. Eur Heart J 1999; 20(2): 121-7. 16. Ngeh J, Gupta S. Inflammation, infection and antimicrobial therapy in coronary heart disease where do we currently stand? Fundam Clin Pharmacol 2001; 15(2): 85-93. 17. Page RC. The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontal disease. J Periodontol 1991; 26: 230-42. 18. Hertzberg M, MacFarlane G, Liu P, et al. The platelet as an inflammatory cell in periodontal diseases: interactions with Porphyromonas gingivalis. In: Genco R, Hamada S, Lehner T, McGhee J, Mergenhagen S, eds. Molecular pathogenesis of periodontal disease. Washington, DC: American Society of Microbiology Press, 1994; p 247-55. 19. Offenbacher S, Collins JG, Yalta B, et al. Role of prostaglandins in high risk periodontitis patients. In: Genco R, Hamada S, Lehner T, McGhee J, Mergenhagen S, eds. Molecular pathogenesis of periodontal disease. Washington, DC: American Society of Microbiology Press, 1994; p 203-14. 20. Shapira L, Soskolne WA, Sela MN, Offenbacher S, Barak V. The secretion of PGE 2, IL-1ß, IL-6 and TNF-alpha by monocytes from early-onset periodontitis patients. J Periodontol 1994; 65: 139-46. 21. Salvi GE, Brown CE, Fujihashi K, et al. Inflammatory mediators of the terminal dentition in adult and early onset periodontitis. J Periodontol Res 1998; 4: 212-25. 22. Kapur K, Glass R, Loftus E, Alman J, Feller R. The Veterans Administration longitudinal study
of oral health and disease. Aging Hum Dev 1972; 3: 125-37. 23. Watts T. Fortnightly review: periodontitis for medical practitioners. BMJ 1998; 316: 993-6. 24. Graves DT, Delima AJ, Assuma R, Amar S, Oates T, Cochran D. Interleukin-1 and tumor necrosis factor antagonists inhibit the progression of inflammatory cell infiltration toward alveolar bone in experimental periodontitis. J Periodontol 1998; 69: 1419-25. 25. Offenbacher S, Heasman PA, Collins JG. Modulation of host PGE 2 secretion as a determinant of periodontal disease expression. J Periodontol 1993; 64: 432-44. 26. Schett G, Metzler B, Kleindienst R, et al. Salivary anti-hsp65 antibodies as a diagnostic marker for gingivitis and a possible link to atherosclerosis. Int Arch Allergy Immunol 1997; 114: 246-50. 27. Tobias PS, Gegner J, Tapping R, Gegner JA. Lipopolysaccharide-dependent cellular activation. J Periodont Res 1997; 32: 99-103. 28. Mattila KJ, Nieminen MS, Valtonen VV, Rasi VP, Kesaniemi YA, Syrjala SL, and others. Association between dental health and acute myocardial infarction. BMJ 1989; 298(6676): 779-81. 29. Mattila KJ, Asikainen S, Wolf J, Jousimies-Somer H, Valtonen V, Nieminen M. Age, dental infections, and coronary heart disease. J Dent Res 2000; 79(2): 756-60. 30. Loesche WJ, Schork A, Terpenning MS, Chen YM, Dominguez BL, Grossman N. Assessing the relationship between dental disease and coro-nary heart disease in elderly US veterans. J Am Dent Assoc 1998; 129(3): 301-11. 31. Emingil G, Buduneli E, Aliyev A, Akilli A, Atilla G. Association between periodontal disease and acute myocardial infarction. J Periodontol 2000; 71(12): 1882-6. 32. Katz J, Chaushu G, Sharabi Y. On the association between hypercholesterolemia, cardiovascular disease and severe periodontal disease. J Clin Periodontol 2001; 28(9): 865-8. 33. Paunio K, Impivaara O, Tiekso J, Maki J. Missing teeth and ischemic heart disease in men aged 45-64 years. Eur Heart J 1993; 14(Suppl K): 54-6. 34. Mattila KJ. Dental infections as a risk factor for acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14(Suppl K): 51-3. 35. Arbes SJ, Slade GD, Beck JD. Association between extent of periodontal attachment loss and self-reported history of heart attack: an analysis of NHANES III data. J Dent Res 1999; 78(12): 1777-82. 36. Slade GD, Offenbacher S, Beck JD, Heiss G, Pankow JS. Acute-phase inflammatory response to periodontal disease in the US population. J Dent Res 2000; 79(1): 49-57. 37. Morrison HI, Ellison LF, Taylor GW. Periodontal disease and risk of fatal coronary heart and cerebrovascular diseases. J Cardiovasc Risk 1999; 6(1): 7-11. 38. Mattila KJ, Valtonen VV, Nieminen MS, Huttunen JK. Dental infection and the risk of new coronary events: prospective study of patients with documented coronary artery disease. Clin Infect Dis 1995; 20(3): 588-92. 39. Beck J, Garcia R, Heiss G, Vokonas PS, Offenbacher S. Periodontal disease and cardiovascular disease. J Periodontol 1996; 67(10 Suppl): 1123-37. 40. Genco R, Chadda S, Grossi S, and others. Periodontal disease is a predictor of cardiovascular disease in a Native American population (abstract). J Dent Res 1997; 76: 408. 41. Howell TH, Ridker PM, Ajani UA, Hennekens CH, Christen WG. Periodontal disease and risk of subsequent cardiovascular disease in U.S. male physicians. J Am Coll Cardiol 2001; 37(2): 445-50. 42. DeStefano F, Anda RF, Kahn HS, Williamson DF, Russell CM. Dental disease and risk of coronary heart disease and mortality. BMJ 1993; 306(6879): 688-91. 43. Hujoel PP, Drangsholt M, Spiekerman C, DeRouen TA. Periodontal disease and coronary heart disease risk. JAMA 2000; 284(11): 1406-10. 44. Joshipura KJ, Rimm EB, Douglass CW, Trichopoulos D, Ascherio A, Willett WC. Poor oral health and coronary heart disease. J Dent Res 1996; 75(9): 1631-6. 45. Esselstyn CB Jr. Updating a 12-year experience with arrest and reversal therapy for coronary heart disease (an overdue requiem for palliative cardiology). Am J Cardiol 1999; 84(3): 339-41. 46. Beck JD, Offenbacher S, Williams R, Gibbs P, Garcia R. Periodontitis: a risk factor for coronary heart disease? Ann Periodontol 1998; 3: 127-41. 47. Brown LJ, Loe H. Prevalence, extent, severity and progression of periodontal disease.
Periodontol 2000 1993; 2: 57-71. 48. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-50. 49. Kinane DF. Periodontal diseases contribution to cardiovascular disease: an overview of potential mechanisms. Ann Periodontol 1998; 3: 142-50. 50. Page RC. The pathobiology of periodontal diseases may affect systemic diseases: inversion of a paradigm. Ann Periodontol 1998; 3: 108-20. 51. Silver JG, Martin AW, McBride BC. Experimental transient bacteremias in human subjects with varying degrees of plaque accumulation and gingival inflammation. J Clin Periodontol 1980; 4: 92-9. 52. Korman KS. Host modulation as a therapeutic strategy in the treatment of periodontal disease. Clin Infect Dis 1999; 28: 520-6. 53. Herzberg MC, Meyer MW. Dental plaque, platelets, and cardiovascular diseases. Ann Periodontol 1998; 3: 151-60. 54. González-Amaro R, Díaz-Gonzáles F, Sánchez-Madrid F. Adhesión molecules in inflammatory disease. Drugs 1998; 56: 977-88. 55. Mitchinson MJ. Macrophages and atherogenesis. Lancet 1987; 2: 521-32. 56. Herzberg MC, MacFarlane GD, Gong K. The platelet interactivity phenotype of Streptococcus sanguis influences the course of experimental endocarditis. Infect Immunol 1992; 60: 4809-18. 57. Haraszthy VI, Zambon JJ, Trevisan M, Shah R, Zeid M, Genco RJ. Identification of pathogens in atheromatous plaques [abstr]. J Dent Res 1998; 77: 666. 58. Dorn BR, Dunn WA, Progulske-Fox A. Invasion of human coronary artery cells by periodontal pathogens. Infect Immunol 1999; 67: 5792-8. 59. Beck JD, Offenbacher S. Oral health and systemic disease: periodontitis and cardiovascular disease. J Dent Educ 1998; 62: 859-70. 60. Beck JD, Pankow J, Tyroler HA, Offenbacher S. Dental infections and atherosclerosis. Am Heart J 1999; 138 (suppl pt 2): 528S-33. 61. Janeway CH A; Travers P. Immunobiology: The immune system in health and disease. 2nd edition, Garland Publishing Inc. New York, 1996. 62. Pang Chong; Bob Kazele. Periodontal disease and CAD: Confounding effects or epiphenomenon? Pharmacoterapy 2000; 20(7): 805-818. 63. Dorfer C, Kaiser C, Ziegler C, Buggle F. Association of periodontal pathogens with ischemic stroke. J Dent Res. In press.