IMPAACT P1026s PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES Y MEDICAMENTOS RELACIONADOS DURANTE EL EMBARAZO Y POSTPARTO

IMPAACT P1026s PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES Y MEDICAMENTOS RELACIONADOS DURANTE EL EMBARAZO Y POSTPARTO (DAIDS Documento N. 10040) Un ensayo multicéntrico de la Red Internacional de Ensayos Clínicos del SIDA Materno, Pediátrico y Adolescente (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials, IMPAACT) Patrocinado por: El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) El Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver El Instituto Nacional de Salud Mental (NIAID) IND # 64,535 - Titular: NIAID Presidente del comité científico de tratamiento del estudio IMPAACT: Jefe del protocolo: Subjefe del protocolo: Representante del Departamento médico del NIAID: Representante del Departamento médico del NICHD: Especialista de Ensayos clínicos: Elaine Abrams, MD Mark Mirochnick, MD Alice Stek, MD Elizabeth Smith, MD Lynne Mofenson, MD Kathleen George, MPH Versión Final 9.0 22 de septiembre de 2014

LISTA DE PERSONAL DEL PROTOCOLO IMPAACT P1026s Todas las preguntas relativas a este protocolo deben enviarse por correo electrónico a impaact.teamp1026s@fstrf.org. Recuerde incluir el PID del sujeto cuando corresponda. En general, deberá recibir la respuesta dentro de un plazo de 24 horas (lunes a viernes). Para preguntas sobre inscripciones en el protocolo, comuníquese por correo electrónico con protocol@tech-res.com o llame al 301-897-1707. El material para registrar el protocolo puede enviarse por correo electrónico a epr@tech-res.com o por fax al 1-800-418-3544 o 301-897-1701. Para preguntas sobre AAE, comunicarse por correo electrónico con DAIDSRSCSafetyOffice@tech-res.com o llamar al 1-800-537-9979 o 301-897-1709, o enviar un fax al 1-800-275-7619 o 301-897-1710. Para preguntas sobre inscripción, ponerse en contacto con el Centro de Gestión de Datos (Data Management Center) en el 716-834-0900 o por correo electrónico a sdac.random.desk@fstrf.org. Jefe del protocolo Mark Mirochnick, MD Boston Medical Center 771 Albany Street Dowling 4N, Room 4111 Boston, MA 02118 Teléfono: 617-414-3754 Fax: 617-414-7297 Correo electrónico: markm@bu.edu Subjefes del protocolo Alice Stek, MD University of Southern California School of Medicine Los Angeles County Medical Center Maternal, Child and Adolescent HIV Program Obstetrics and Gynecology 2020 Zonal Ave. IRD Building, room 218 Los Angeles, CA 90033 Teléfono: 323-226-3306 ó 323-226-2200 Correo electrónico: stek@usc.edu Brookie Best, PharmD, MAS Division of Pharmacology and Drug Discovery University of California San Diego 9500 Gilman Drive, MC 0719 La Jolla, CA 92093-0719 Teléfono: 858-822-5550 Correo electrónico: brookie@ucsd.edu Representante del Departamento médico del DAIDS Mary Elizabeth Smith, MD 5601 Fishers Lane Rockville, MD 20852 Teléfono: 1-240-292-4788 Correo electrónico: betsysmith@niaid.nih.gov Representante del Departamento médico del NICHD Lynne M. Mofenson, MD Pediatric, Adolescent and Maternal AIDS Branch National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) US National Institutes of Health Rockville, MD 20852 Teléfono: 301-435-6870 Correo electrónico: LM65D@nih.gov Correo electrónico: Lynne.Mofenson@nih.hhs.gov Especialista de Ensayos clínicos Kathleen George, MPH FHI 360 359 Blackwell St. Suite 200 IMPAACT Operations Office Durham, NC 22701 Teléfono: 919-544-7040 x11150 Correo electrónico: kgeorge@fhi360.org IMPAACT P1026s V9.0 i 22 de septiembre de 2014

Farmacólogos del Protocolo Edmund Capparelli, PharmD. UCSD, Pediatric Pharmacology Research Unit 7910 Frost Street #360 San Diego, CA 92123 Teléfono: 858-246-0001 Fax: 858-246-0025 Correo electrónico: ecapparelli@ucsd.edu Francesca Aweeka, PharmD. San Francisco General Hospital Department of Clinical Pharmacy UCSF Box 0622, Third & Parnassus San Francisco, CA 94143-0622 Teléfono: 415-476-0339 Fax: 415-476-0307 Correo electrónico: aweeka@itsa.ucsf.edu Tim Roy Cressey, PhD Program for HIV Prevention and Treatment (PHPT) Faculty of Associated Medical Sciences Department of Clinical Microbiology 1110 Inthawaroros Road Muang, Chiang Mai 50200 Thailand Teléfono: +66 53 894 431 Fax: +66 53 894 220 Correo electrónico: tim@phpt.org Virólogo del Protocolo Lisa M. Frenkel, MD Seattle Children's Research Institute and University of Washington 1900 9 th Ave; 8 th Floor Seattle, WA 98101-1304 Teléfono: 206-987-5140 Correo electrónico: lfrenkel@u.washington.edu Pediatra Sandra K. Burchett, MD, MS Clinical Director, Infect Disease Division Children's Hospital Boston 300 Longwood Avenue Boston MA 02115-5724 Teléfono: 617-355-6832 Correo electrónico: sandra.burchett@childrens.harvard.edu Investigadores Nantasak Chotivanich, MD Department of Obstetrics & Gynecology Chonburi Hospital 69 M. 2 Sukumvith Rd., T.Ban Suan, Muang, Chonburi 20000 Thailand Teléfono: +66-38-931-390 Correo electrónico: nantasak.cho@chaiyo.com Gonzague Jourdain, MD Insitut de Recherche pour le Devel (IRD) & Program for HIV Prevention and Treatment (PHPT) 187/10 Changklan Rd Changklan, Muang Chiang Mai 50100 Thailand Teléfono: +66 53 819 125,310 Correo electrónico: gonzague@phpt.org Regis Kreitchmann, MD, PhD Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Rua Prof. Annes Dias 285, 4th floor Porto Alegre, RS 90020090 Teléfono: +55-51-9155565 Correo electrónico: regis.kr@terra.com.br IMPAACT P1026s V9.0 ii 22 de septiembre de 2014

Marije Van Schalkwyk, MD Stellenbosch University Faculty of Medicine and Health Sciences, R3020, Tygerberg Campus Francie Van Zijl Ave, Parow 7505, Cape Town, South Africa Teléfono: +27-21-9389483 Fax: +27-21-9389709 Correo electrónico: marije@sun.ac.za Representantes de Campo Emily Barr, CPNP, CNM, MSN Pediatric Nurse Practitioner Colorado Children s Hospital CHIP Program 13123 E. 16th Avenue B-055 Aurora, CO 80045 Teléfono: 720-777-6752 Correo electrónico: emily.barr@childrenscolorado.org Pra-ornsuda Sukrakanchana, BSN Institut de Recherche pour le Devel (IRD) & Program for HIV Prevention and Treatment (PHPT) 187/10 Changklan Rd Changklan, Muang Chiang Mai 50100, Thailand Teléfono: +66 53 819125, 302 Fax: +66 53-819130 Correo electrónico: praornsuda@phpt.org Estadísticos del Protocolo Jiajia Wang, MS Harvard School of Public Health Center for Biostatistics in AIDS Research (CBAR) FXB Building, Room 614A 651 Huntington Avenue Boston, MA 02115 Teléfono: 617-432-1464 Correo electrónico: jwang@sdac.harvard.edu David Shapiro, PhD Harvard School of Public Health Center for Biostatistics in AIDS Research (CBAR) FXB Building, Room 643B 651 Huntington Avenue Boston, MA 02115 Teléfono: 617-432-2426 Fax: 617-432-2843 Correo electrónico: shapiro@sdac.harvard.edu Técnico de laboratorio Kittipong Rungruengthanakit, MSc Research Institute for Health Sciences Chiang Mai University PO Box 80 CMU Chiang Mai 50202 Thailand Teléfono: 66-5394-6148 Correo electrónico: kittipong@rihes.org Director de Gestión de Datos del Protocolo Adriane Hernandez Frontier Science & Technology Research 4033 Maple Road Amherst NY 14226 Teléfono: 716-834-0900 x 7495 Correo electrónico: hernande@fstrf.org Gestor de Datos de Laboratorio Amy Gonzalez, BS Frontier Science & Technology Research 4033 Maple Rd Amherst, NY 14226-1056 Teléfono: 716-834-0900 x7438 Correo electrónico: jennings@fstrf.org Representante de Westat Rita Patel 1441 W. Montgomery Avenue Rockville, MD 20850 Teléfono: 301-294-3949 Correo electrónico: ritapatel@westat.com IMPAACT P1026s V9.0 iii 22 de septiembre de 2014

Consultor de Tuberculosis Amita Gupta, MD, MHS Johns Hopkins University Phipps Building 540B 600 North Wolfe Street Baltimore, MD 21287 Teléfono: 410-502-7696 Correo electrónico: agupta25@jhmi.edu IMPAACT P1026s V9.0 iv 22 de septiembre de 2014

ÍNDICE GLOSARIO... XIII ESQUEMA... XII 1.0 INTRODUCCIÓN...1 1.1 Antecedentes y fundamentos...1 1.2 Farmacología clínica en el embarazo...1 1.3 Farmacocinética durante el embarazo de medicamentos aprobados...3 1.4 Uso de medicamentos contra la tuberculosis (TBC) y antirretrovirales (ARV) durante el embarazo...5 1.5 Anticonceptivos y antirretrovirales...6 1.6 Concentraciones de agentes antirretrovirales y VIH en el tracto genital...8 1.7 Farmacogenética...11 1.8 Historia de las versiones 1.0 a 8.0...13 2.0 OBJETIVOS...16 2.1 Objetivos principales...16 2.2 Objetivos secundarios...16 3.0 DISEÑO DEL ESTUDIO...17 3.1 Procedimientos de inscripción....18 3.2 Obtención de muestras maternas para farmacocinética durante el embarazo y en el posparto...19 3.3 Informes de los resultados de farmacocinética...21 3.4 Obtención de muestras para farmacocinética intraparto...22 3.5 Obtención de muestras infantiles para farmacocinética 4.0 SELECCIÓN E INSCRIPCIÓN DE SUJETOS...22 4.1 Criterios de inclusión materna...22 4.2 Criterios de exclusión materna...26 4.3 Criterios para la inscripción de bebés. 4.4 Requisitos de los bebés para las muestras de farmacocinética de lavado del fármaco.. 4.5 Procedimientos de inscripción...27 4.6 Procedimientos de coinscripción...28 4.7 Formulación de los medicamentos del estudio 5.0 GESTIÓN DE LA TOXICIDAD... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 5.1 Monitorización de la toxicidad...29 5.2 Monitorización de la toxicidad de bilirrubina posparto en mujeres que reciben atazanavir...31 5.3 Criterios para la discontinuación...32 6.0 NOTIFICACIÓN EXPEDITIVA DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS...32 6.1 Notificación de acontecimientos adversos a la DAIDS...32 6.2 Requisitos de notificación para este estudio...33 6.3 Clasificación de la gravedad de los acontecimientos...33 IMPAACT P1026s V9.0 v 22 de septiembre de 2014

6.4 Período de notificación expeditiva de AA...34 7.0 MEDICAMENTOS NO PERMITIDOS...34 7.1 NRTI...34 7.2 NNRTI...34 7.3 IP...35 7.4 Inhibidores de integrasas 7.5 Antagonistas del CCR5...36 7.6 Fármacos para la tuberculosis (TBC)...37 7.7 Anticonceptivos orales combinados (AOC) e implante de etonogestrel...37 8.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS...38 8.1 Aspectos relacionados con el diseño general...38 8.2 Parámetros de valoración...39 8.3 Asignación aleatoria y estratificación...40 8.4 Tamaño de la muestra e incorporación de sujetos...40 8.5 Monitorización...46 8.6 Análisis...47 9.0 PLAN DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA...51 9.1 Objetivos...51 9.2 Datos principales y secundarios a los que se accederá...52 9.3 Diseño del estudio, modelamiento y análisis de datos...53 10.0 REQUISITOS PARA LA RECOPILACIÓN DE DATOS... 58 11.0 SUJETOS HUMANOS... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.62 11.1 Revisión a cargo del Comité de Revisión Institucional (CRI) y Consentimiento informado... Error! Bookmark not defined.62 11.2 Confidencialidad del sujeto... Error! Bookmark not defined.63 11.3 Discontinuación del estudio... Error! Bookmark not defined.63 12.0 PUBLICACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓNERROR! BOOKMARK NOT DE 13.0 CONTINENCIA DE RIESGOS BIOLÓGICOSERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.63 14.0 BIBLIOGRAFÍA... ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.64 APÉNDICES TABLA A I-A I-B I-AMR I-C Guías para el uso del programa de evaluaciones y modelos de consentimiento informado..69 Programa de evaluaciones para mujeres que reciben medicamentos ARV sin tratamiento para la tuberculosis.70 Programa de evaluaciones para mujeres que reciben medicamentos ARV y tratamiento para la tuberculosis.72 Requisitos adicionales de monitorización para mujeres que reciben DRV y LPV 75 Programa de evaluaciones para mujeres no infectadas por el VIH con tratamiento para la tuberculosis 77 IMPAACT P1026s V9.0 vi 22 de septiembre de 2014

I-D II III IV V VI-A VI-B VI-C VI-D Programa de evaluaciones para mujeres en el posparto que reciben medicamentos ARV y anticonceptivos hormonales..79 Programa de evaluaciones para bebés 81 Programa materno de obtención intensiva de muestras para FC para medicamentos ARV, tratamiento para la tuberculosis y anticonceptivos hormonales...83 Recomendaciones para la dieta relacionadas con los medicamentos antirretrovirales, medicamentos para la tuberculosis y anticonceptivos hormonales.85 Parámetros farmacocinéticos diana maternos 87 Modelo de consentimiento informado para mujeres que reciben medicamentos ARV sin tratamiento para la tuberculosis..89 Modelo de consentimiento informado para mujeres que reciben medicamentos ARV y tratamiento para la tuberculosis 99 Modelo de consentimiento informado para mujeres embarazadas no infectadas por el VIH que no reciben medicamentos ARV y reciben tratamiento para la tuberculosis.108 Modelo de consentimiento informado para mujeres en el posparto que reciben medicamentos antirretrovirales y anticonceptivos hormonales...115 IMPAACT P1026s V9.0 vii 22 de septiembre de 2014

GLOSARIO 3TC AAG ABC AE ALT ART ARV ATV AUC b.i.d CBC CID CVL COCs CRF C min CYP d4t DAIDS ddi DMC DTG DRV EAE EC Lamivudine (lamivudine) Alpha-1 Acid Glycoprotein Alfa-1-glicoproteína ácida Abacavir (abacavir) Eventos adversos Alanine aminotransferase Alanina aminotransferasa Antiretroviral Therapy Terapia antirretroviral (TAR) Antiretroviral (antirretroviral / antirretrovirales (ARV)) Atazanavir (atazanavir) Area under the curve (área debajo de la curva) Dos veces al día Complete Blood Count Hemograma completo Case Identification Number Número de identificación de caso Cervical-vaginal Lavage (lavado cérvicovaginal (LCV)) Combined Oral Contraceptives (anticonceptivos orales combinados (AOC)) Case Report Form (formulario de registro clínico individual) Plasma concentration at the end of the 24 hour dosing interval Concentración plasmática al final del intervalo de administración de 24 horas Cytochrome (citocromo) Stavudine (estavudina) (United States) Division of AIDS División de SIDA (Estados Unidos) Didanosina de liberación retardada (Videx EC) Data Management Center (Centro de Gestión de Datos) Dolutegravir (dolutegravir) Darunavir (darunavir) Expedited Adverse Event Acontecimieno adverso de notificación expeditiva (AAE) Ethics Committee/Enteric Coated Comité de Ética (CE)/Recubierta Entérica (RE) IMPAACT P1026s V9.0 viii 22 de septiembre de 2014

EFV Efavirenz (efavirens) ELV/Cobi Elvitegravir (150mg)/cobicistat (150mg) q.d. (elvitegravir (150mg)/cobicistat (150mg)) una vez al día EMB Ethanmbutol (etambutol) ENG Etonogestrel (etonogestrel) ETV Etravirine (etravirina) EVA Ethylene vinylacetate (etilvinilacetato,eva) FDA (United States) Food and Drug Administration Administración Federal de Fármacos y Alimentos (Estados Unidos) FDC Fixed-Dose Combination Combinación de dosis fijas (CDF) FTC Emtricitabine (emtricitabina) GCP Good Clinical Practice Buena práctica clínica MG Media geométrica HAART Highly active antiretroviral therapy (tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) HIV Human immunodeficiency virus (Virus de la inmunodeficiencia humana, VIH) 1077HS HAART Standard Version of PROMISE, Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere Versión estándar de TARGA del estudio PROMISE, Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere ICH International Conference of Harmonization Conferencia internacional sobre armonización IMPAACT International, Maternal, Pediatric, Adolescent AIDS Clinical Trials Network Red internacional de ensayos clínicos del SIDA materno, pediátrico y adolescente IND Investigational new drug Medicamento experimental nuevo INH Isoniazid (isoniacida) IRB Institutional Review Board Comité de Revisión Institucional (CRI) LDMS Laboratory Data Management System Sistema de gestión de datos de laboratorio(impaact) LFT Liver function test (pruebas de la función hepática, PFH) LPC Laboratory Processing Chart Cuadro de procesamiento en laboratorio LPV Lopinavir (lopinavir) LPV/RTV lopinavir/ritonavir (Kaletra or Alluvia ) lopinavir/ritonavir (Kaletra o Alluvia ) MVC Maraviroc IMPAACT P1026s V9.0 ix 22 de septiembre de 2014

NFV NIAID NICHD NIH NNRTI NRTI NVP OHRP P1022 P1070 P1078 PI PID PK PZA qd RAL RIF RPV RSC Nelfinavir (nelfinavir) (United States) National Institute of Allergy and Infectious Diseases Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas(Estados Unidos) (United States) National Institute of Child Health and Human Development Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano(Estados Unidos) (United States) National Institutes of Health Institutos Nacionales de la Salud(Estados Unidos) Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor Inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa Nucleoside/Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase Inhibitor Inhibidor análogo nucleósido/nucleótido de la transcriptasa inversa Nevirapine (nevirapina) (United States) Office for Human Research Protections Oficina para la Protección de los Sujetos en Investigación Humana (Estados Unidos) Randomized Trial of Protease Inhibitor Including Vs. Protease Inhibitor Sparing Regimens for Women who Initiate Therapy for HIV Infection During Pregnancy (Ensayo aleatorizado de regímenes que incluyen frente a los que no incluyen inhibidores de la proteasa para mujeres que comenzaron un tratamiento para la infección por el VIH durante el embarazo) Dose-Finding and Pharmacogenetic Study of Efavirenz in HIV-Infected and HIV/TB Co- Infected Infants and Children 3 Months to <36 Months of Age (Estudio de determinación de la dosis y de farmacogenética de efavirenz en bebés y niños 3 meses a <36 meses de edad con infección por VIH y coinfección por VIH/TBC) A Phase IV Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Safety of Immediate (Antepartum-initiated) Versus Deferred (Postpartum-initiated) Isoniazid Preventive Therapy among HIV-Infected Women in High TB Incidence Settings (Ensayo clínico de fase IV, aleatorizado, de diseño doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad del tratamiento preventivo con isoniacida inmediato (iniciado durante el embarazo) frente al tratamiento diferido (iniciado después del parto) en mujeres infectadas por el VIH en ambientes de alta incidencia de tuberculosis (TBC)) Protease Inhibitor Inhibidor de proteasas (IP) Patient Identification Number Número de identificación del paciente Pharmacokinetic Farmacocinética (FC) Pyrazinamide (pirazinamida) Cada día (una vez al día) Raltegravir (raltegravir) Rifampicin (rifampicina) Rilpivirine (rilpivirina) (United States) Regulatory Support Center Centro de Ayuda de Asuntos Normativos (Estados Unidos) IMPAACT P1026s V9.0 x 22 de septiembre de 2014

RTV SADR SAE SES SID SIP SNP SOC TAF TB TDF t.i.w. TPV ULN U.S.. VQA WHO WITS ZDV Ritonavir (ritonavir) Suspected Adverse Drug Reaction Reacción adversa medicamentosa presunta (RAM presunta) Serious Adverse Event Acontecimiento adverso grave (AAG) Subject Enrollment System Sistema de inscripción de sujetos Study Identification Number Número de identificación del estudio Site Implementation Plan (Plan de implementación [del protocolo] en el centro) Single Nucleotide Polymorphisms (polimorfismos de un solo nucleótido) (IMPAACT) Scientific Oversight Committee Comité de Supervisión Científica (IMPAACT) Tenofovir Alafenamide Fumarate (tenofovir alafenamide fumarate) Tuberculosis (tuberculosis, TBC) Tenofovir (tenofovir) Tres veces por semana Tipranavir (tipranavir) Upper Limit of Normal Límite superior de la normalidad (LSN) United States of America Estados Unidos de América (EE.UU.) Virology Quality Assurance (aseguramiento de la calidad en virología) World Health Organization Organización Mundial de la Salud (OMS) Women and Infants Transmission Study (Estudio de contagio de mujeres y bebés) Zidovudine (zidovudina) IMPAACT P1026s V9.0 xi 22 de septiembre de 2014

ESQUEMA IMPAACT P1026S PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIRRETRO- VIRALES DURANTE EL EMBARAZO Y POSTPARTO DISEÑO: TAMAÑOS MUESTRALES: Fase IV, estudio farmacocinético prospectivo (FC) Cada grupo de estudio inscribirá a un mínimo de 12 mujeres y tendrá un objetivo de inscripción de 25 mujeres con datos de FC del 3. er trimestre evaluables para los grupos de antirretrovirales (ARV) y tratamiento para la tuberculosis (TBC), o datos de FC posparto evaluables para los grupos de anticonceptivos hormonales. Las mujeres que no tienen datos evaluables serán reemplazadas. La inscripción puede restringirse al segundo trimestre y/o incrementarse para obtener datos de FC evaluables del 2. do trimestre de al menos 12 mujeres. La inscripción también puede incrementarse para obtener datos adicionales para FC evaluables de lavado de fármacos en los bebés. Todos los bebés nacidos de mujeres inscritas durante el embarazo serán inscritos en el P1026s. NOTA: La cantidad total de sujetos inscritos en cada grupo puede ser mayor de 25 si fuera necesario reemplazar a las mujeres a causa de datos no evaluables, si deben inscribirse más mujeres para obtener datos maternos de FC del 2. do trimestre o datos para FC de lavado de fármacos en los bebés. POBLACIÓN: Mujeres embarazadas y en el posparto que reciben los siguientes medicamentos como parte de su atención médica y bebés nacidos de mujeres inscritas durante el embarazo: Antirretrovirales (ARV) sin tratamiento para la tuberculosis (TBC) (8 grupos de estudio): Mujeres embarazadas con > 20 semanas de gestación infectadas por el VIH que reciben uno o más de los siguientes medicamentos/combinaciones de medicamentos ARV pero no reciben tratamiento para la TBC. GRUPOS ABIERTOS A TODOS LOS CENTROS: darunavir/ritonavir dos veces al día (600/100 mg b.i.d. o 800/100 mg b.i.d. hasta la semana 30 de gestación; luego 800/100 mg b.i.d. hasta el alta del hospital tras el parto; luego 600/100 mg b.i.d. después del alta IMPAACT P1026s V9.0 xii 22 de septiembre de 2014

del hospital tras el parto hasta la extracción de las muestras para FC en la 2, da semana posparto) darunavir/ritonavir dos veces al día (600/100 mg b.i.d. o 900/100 mg b.i.d. hasta la semana 30 de gestación; luego 900/100 mg b.i.d. hasta el alta del hospital tras el parto; luego 600/100 mg b.i.d. después del alta del hospital tras el parto hasta la extracción de las muestras para FC en la 2, da semana posparto) etravirina 200 mg b.i.d. elvitegravir/cobicistat 150/150 mg q.d. dolutegravir 50 mg q.d. tenofovir alafenamide fumarate (TAF) 10 mg q.d. GRUPOS ABIERTOS A CENTROS LIMITADOS: Grupo abierto a sujetos inscritos fuera de Tailandia: efavirenz 600 mg q.d. Grupo abierto a sujetos inscritos en centros de África únicamente: lopinavir/ritonavir (Alluvia ) comprimidos (400/100 mg [2 comprimidos] b.i.d. hasta la semana 30 de gestación, luego 600/150 mg [3 comprimidos] b.i.d. hasta el alta del hospital tras el parto; y 400/100 mg [2 comprimidos] b.i.d. después del alta tras el parto, hasta la extracción de muestras para FC de la segunda semana posparto) Nota: Las parejas de madre-bebé inscritas bajo la v.8.0 en grupos en el estudio de Antirretrovirales sin tratamiento para la TBC que no continúen en la v9.0 y que no hayan llegado a su última visita del estudio en el momento en que el centro haga la conversión a la v9.0, deben dar su consentimiento informado para la v9.0 y continuar en el seguimiento hasta la semana 24 en el posparto, cumpliendo los procedimientos relativos a las visitas de la v9.0. Antirretrovirales y tratamiento para la tuberculosis: (3 grupos de estudio - uno para cada medicamento ARV): Mujeres embarazadas con > 20 semanas de gestación infectadas por el VIH que reciben uno de los siguientes medicamentos/combinaciones de medicamentos ARV y tratamiento para la TBC que contenga rifampicina con al menos uno de los siguientes medicamentos adicionales para la TBC en el momento del ingreso al estudio. GRUPOS ABIERTOS A TODOS LOS CENTROS: ARV: efavirenz 600 mg q.d. lopinavir/ritonavir 800/200 mg b.i.d. nevirapina 200 mg b.i.d. IMPAACT P1026s V9.0 xiii 22 de septiembre de 2014

Medicamentos para la TBC: rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) tres veces por semana y al menos uno de los siguientes medicamentos: etambutol 15-20 mg/kg q.d., 25-35 mg/kg tres veces por semana isoniacida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) tres veces por semana pirazinamida 20-30 mg/kg q.d., 30-40 mg/kg tres veces por semana Sin antirretrovirales y con tratamiento para la tuberculosis (1 grupo de estudio): mujeres embarazadas con 20 semanas de gestación no infectadas por el VIH y que reciben al menos dos de los siguientes medicamentos para la TBC en el momento del ingreso al estudio. GRUPOS ABIERTOS A TODOS LOS CENTROS: etambutol 15-20 mg/kg q.d., 25-35 mg/kg tres veces por semana isoniacida 4-6 mg/kg (máx. 300 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) tres veces por semana pirazinamida 20-30 mg/kg q.d., 30-40 mg/kg tres veces por semana rifampicina 8-12 mg/kg (máx. 600 mg) q.d.; 8-12 mg/kg (máx. 900 mg) tres veces al día Antirretrovirales y anticonceptivos en el posparto (4 grupos de estudio): mujeres en las semanas 2-12 del posparto infectadas por el VIH que reciben una de las siguientes combinaciones de medicamentos ARV y comienzan a recibir anticonceptivos en el posparto como se indica a continuación. GRUPOS ABIERTOS A TODOS LOS CENTROS: atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg q.d. en el posparto y comienzan a recibir anticonceptivos orales combinados formulados con etinil estradiol 30-35 µg efavirenz 600 mg q.d. en el posparto y comienzan a recibir anticonceptivos orales combinados formulados con etinil estradiol 30-35 µg atazanavir/ritonavir/tenofovir 300/100/300 mg q.d. en el posparto comienzan a usar un implante de etonogestrel efavirenz 600 mg q.d. en el posparto y comienzan a usar un implante de etonogestrel. IMPAACT P1026s V9.0 xiv 22 de septiembre de 2014

RÉGIMEN: Las mujeres embarazadas continuarán con el régimen de medicamentos antirretrovirales y contra la TBC recetado por sus médicos. A las mujeres inscritas en los grupos de anticoncepción posparto les serán recetados los medicamentos antirretrovirales y anticonceptivos por sus médicos. El momento específico de realización de las evaluaciones farmacocinéticas variará según el medicamento. Si las concentraciones de los medicamentos antirretrovirales no son adecuadas, podrán realizarse ajustes de dosis a criterio del médico de atención primaria. La nueva dosis podrá ser diferente que la dosis aprobada en el presente por la Administración Federal de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA). DURACIÓN DEL ESTUDIO: Se hará un seguimiento de las mujeres embarazadas de 24 semanas después del parto. Se hará un seguimiento de 6 a 7 semanas de las mujeres en el posparto a partir del inicio de los anticonceptivos hormonales. Se realizará un seguimiento de 24 semanas de los bebés tras su nacimiento. OBJETIVOS PRINCIPALES: 1. Describir los parámetros farmacocinéticos durante el embarazo de medicamentos ARV seleccionados de uso corriente en la atención clínica de mujeres embarazadas infectadas por el VIH, y comparar estos parámetros con a) datos farmacocinéticos históricos obtenidos en adultos no gestantes y b) datos farmacocinéticos posparto de las mismas mujeres en las cohortes del estudio. 2. Describir los parámetros farmacocinéticos durante el embarazo y posparto de medicamentos ARV seleccionados (efavirenz, nevirapina, lopinavir/ritonavir) y medicamentos para la TBC (etambutol, isoniacida, pirazinamida, rifampicina) cuando se coadministran como parte de la atención clínica de mujeres embarazadas infectadas por el VIH, y de los medicamentos para la TBC seleccionados cuando se usan en mujeres embarazadas no infectadas por el VIH. 3. Describir los parámetros farmacocinéticos de efavirenz y atazanavir/ritonavir/tenofovir en mujeres en el posparto antes y después de comenzar a recibir anticonceptivos hormonales. 4. Describir las concentraciones de etinil estradiol, etonogestrel y otras progestinas en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales y determinados medicamentos ARV en comparación con controles históricos que no usan esos medicamentos ARV. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 1. Comparar las concentraciones de los medicamentos antirretrovirales en el plasma de la sangre de cordón umbilical con las concentraciones en el plasma materno en el momento del parto. 2. Evaluar la unión a proteínas plasmáticas de ARV de alta unión a dichas proteínas durante el embarazo y el posparto. 3. Evaluar las concentraciones de ARV y ARN/ADN del VIH en secreciones vaginales en IMPAACT P1026s V9.0 xv 22 de septiembre de 2014

mujeres embarazadas y en el posparto y compararlas con las concentraciones plasmáticas simultáneas. 4. Explorar las fuentes de variabilidad genética en la exposición a ARV en mujeres infectadas por el VIH durante el embarazo y el posparto, así como en sus bebés. 5. Describir los resultados clínicos y de seguridad de la madre y del niño. 6. Describir la eliminación en el recién nacido de determinados medicamentos ARV adquiridos a través de la placenta tras la ingestión materna de las dosis durante el embarazo. IMPAACT P1026s V9.0 xvi 22 de septiembre de 2014

1.0 INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes y fundamentos Los ensayos clínicos para el estudio de la farmacocinética de los medicamentos antirretrovirales (ARV), para la tuberculosis (TBC) y anticonceptivos en mujeres embarazadas y en posparto son limitados. El desarrollo de pautas de tratamiento adecuadas para medicamentos ARV y contra la TBC para la mujer embarazada es esencial para la salud de la madre y del feto. La sobredosificación puede causar acontecimientos adversos en la madre y aumentar el riesgo de toxicidad para el feto. La subdosificación puede resultar en un control viral o micobacteriano inadecuado, un aumento del riesgo de desarrollo de mutaciones farmacorresistentes y una tasa más elevada de transmisión perinatal del VIH y de la TBC. El aumento del metabolismo y la supresión de la respuesta inmunitaria durante el embarazo pueden exponer a la madre al riesgo de falta de control de la carga viral/micobacteriana (aumento de la carga viral a niveles detectables o viral breakthrough) y de progresión de la enfermedad. Aparte de los factores farmacológicos, la mujer embarazada puede tener un riesgo más elevado de sufrir una progresión de su enfermedad por VIH y TBC. El embarazo produce una homeostasis fisiológica e inmunológica temporal entre tejidos que son antigénicamente diferentes. Para dar cabida al feto en el cuerpo materno, el sistema inmunitario de la madre es inhibido por lo menos parcialmente y un componente de esta respuesta fisiológica es la elevación de glucocorticoides (implicados en la inducción de metabolismo hepático)(1). Tampoco hay ensayos clínicos que estudien las interacciones entre los medicamentos ARV y medicamentos para la TBC o los anticonceptivos en el posparto. Es necesario comprender estas interacciones medicamentosas para asegurar la seguridad y el uso eficaz de los ARV, de los medicamentos para la TBC y de los anticonceptivos en mujeres en el posparto. La farmacología de los medicamentos ARV en recién nacidos es diferente a la de bebés más mayores y niños debido a la falta de madurez y a los cambios fisiológicos que experimenta el recién nacido durante la adaptación al medio extrauterino en los primeros días de vida. Los medicamentos ARV pueden utilizarse en el recién nacido para prevenir o tratar la infección por el VIH. Los ensayos clínicos que estudian la eliminación en el recién nacido de los medicamentos ARV adquiridos a través de la placenta tras la ingestión materna de las dosis durante el embarazo suponen unos primeros pasos fundamentales para entender la farmacología de los medicamentos ARV en los recién nacidos y establecer regímenes de dosis seguras y efectivas para los recién nacidos. 1.2 Farmacología clínica en el embarazo IMPAACT P1026s V9.0 Página 1 of 121 22 de septiember de 2014

Históricamente, las mujeres han estado sub-representadas en los ensayos clínicos farmacológicos(2). Las investigaciones recientes han demostrado que los parámetros farmacocinéticos de varones y mujeres pueden ser distintos, y que frente a ciertos agentes farmacológicos las mujeres pueden tener un perfil de respuesta terapéutica y toxicidad particular. Un área de investigación dinámica es la de la influencia del sexo sobre el metabolismo hepático de fármacos. La eliminación de varios fármacos (p. ej., verapamilo, diazepam y midazolam) es mayor en la mujer que en el hombre debido a la mayor actividad de isoenzimas CYP del citocromo P450(3,4). Muchos agentes antirretrovirales, entre ellos los inhibidores de proteasas (IP) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) son metabolizados por el citocromo P450. Comprender la relación entre sexo y el metabolismo de estos medicamentos es una condición necesaria para aumentar al máximo su eficacia y reducir al mínimo su toxicidad cuando se utilizan en mujeres(5-7). El embarazo puede además tener una profunda influencia sobre la distribución y eliminación de los fármacos. Los cambios fisiológicos únicos que experimenta la mujer durante la gestación pueden producir cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos de importancia clínica. Estos cambios comienzan tempranamente en la gestación y comprenden: (a) prolongación del tiempo de tránsito gastrointestinal, con posibles consecuencias sobre la velocidad de absorción y grado de absorción de los medicamentos; (b) cambios importantes en el contenido total de agua y grasa corporal, con aumento secundario del volumen de distribución para los medicamentos; (c) aumento y disminución, respectivamente, de la concentración de albúmina y alfa-glicoproteína ácida, que pueden causar cambios clínicamente significativos en la unión de fármacos a las proteínas; (d) aumento del gasto cardíaco, ventilación y flujo sanguíneo hepático y renal, que pueden alterar el metabolismo y la eliminación de fármacos; (e) aumento de las concentraciones de glucocorticoides endógenos que pueden afectar a la actividad de los sistemas enzimáticos hepáticos que regulan el metabolismo de los fármacos(1,8-12). El transporte placentario de fármacos es otro aspecto fundamental de la farmacología perinatal, sobre el cual hay muy pocos datos para muchos agentes antirretrovirales. El transporte de agentes antirretrovirales de la madre al feto podría proteger al feto de la infección por el VIH por vía placentaria o en el momento del nacimiento, pero también podría exponer al feto al riesgo de toxicidad. El paso de fármacos a través de la placenta puede estudiarse con varias técnicas, cada una de ellas con sus ventajas y desventajas. Los métodos in vitro, como la placenta aislada perfundida, son prácticos pero no reflejan con exactitud las condiciones presentes in vivo. Los modelos animales con implante de catéteres crónicos permiten la caracterización completa de la relación entre las concentraciones maternas y fetales, pero las diferencias entre especies es un obstáculo para la extrapolación de los hallazgos al ser humano. Los estudios en humanos se limitan a las comparaciones de los cocientes de concentraciones del fármaco entre la sangre materna en el momento del parto y la sangre de cordón IMPAACT P1026s V9.0 Página 2 of 121 22 de septiember de 2014

umbilical. Aunque este cociente aporta información sobre un solo punto en el tiempo, es hoy en día la única técnica con la que se cuenta para estudios en humanos y, por el momento, la más útil. Otra herramienta que puede ayudar a sentar las bases para futuros estudios de los ARV en recién nacidos y en niños es la obtención de muestras para valoración farmacocinética del lavado del fármaco en el posparto en bebés de madres que están recibiendo ARV en el estudio P1026s y que ya están expuestos in utero a los ARV. Poner par a par los datos de seguridad de corto plazo, con un muestreo limitado para caracterizar la eliminación de fármacos en bebés que ya han recibido ARV in utero, proporciona información que puede ayudar a afirmar en una mejor base el diseño de nuevos estudios en recién nacidos, incluidos los de determinación de la dosis y de farmacocinética y farmacodinámica. 1.3 Farmacocinética durante el embarazo de medicamentos aprobados Las evaluaciones farmacocinéticas de muchos medicamentos antirretrovirales aprobados realizadas en mujeres embarazadas han sido tradicionalmente escasas o inadecuadas. Durante la década pasada, el estudio P1026s ha ayudado a cubrir en parte esta falta de datos científicos sobre la exposición a ARV durante el embarazo. A continuación se resumen brevemente los datos sobre las clases de medicamentos antirretrovirales aprobadas en la actualidad. 1.31 Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) La farmacocinética de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, que comprenden a zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC) y estavudina (d4t), durante el embarazo es similar en general a la farmacocinética en adultos no gestantes (13,14). Aunque el embarazo parece alterar la farmacocinética de algunos medicamentos, tales como abacavir (ABC), emtricitabina (FTC) y tenofovir (TDF), esos cambios son pequeños y probablemente no importantes desde el punto de vista clínico (15,16). El paso a través de la placenta de los agentes nucleósidos es alto cuando se administran crónicamente, observándose aproximadamente iguales concentraciones en la sangre de cordón umbilical y en las muestras pareadas de sangre materna. No se recomiendan ajustes de dosis para estos agentes nucleósidos durante el embarazo. En versiones anteriores de P1026s se incluía un grupo para el estudio de la formulación de liberación retardada de la didanosina (Videx EC). Este grupo se cerrará y no continuará en la Versión 9.0 debido a la escasez de inscripciones. La FC del tenofovir durante el embarazo se estudió en versiones anteriores de P1026s cuando se administraba como el profármaco tenofovir disoproxil fumarate (TDF). (17) Un nuevo profármaco, tenofovir alafenamide fumarate (TAF), con una absorción en IMPAACT P1026s V9.0 Página 3 of 121 22 de septiember de 2014