3ª SESIÓN - EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

- 115-3ª SESIÓN - EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Presidente: Dr. D. Juan Esteban Carretero Moderadora: Dra. Luisa Cartro Laria EVOLUCION Y PRONOSTICO A LARGO PLAZO DE LA E.I.I. Dra. M. Teresa Ferrer Ríos Hospital Juan Ramón Jiménez Huelva NECESIDADES DE INFORMACIÓN Y MIEDOS DE LOS PACIENTES CON EII En 1987, en Alemania se realizó un estudio enviando un cuestionario a 139 pacientes con EII. Un 58% de los pacientes respondieron. Las dudas y los miedos más importantes eran: - Remisión de la enfermedad 45% - Posibilidad de cáncer: 43% Por sexos, las preguntas más frecuentes eran: - cáncer - vida sexual - efectos secundarios de las técnicas diagnósticas y fármacos - causa de la enfermedad - síntomas - Historia natural

- 116 - Por tipo de enfermedad, las preguntas más frecuentes eran: - La posibilidad de cáncer en la colitis ulcerosa (52%) - La posibilidad de requerir cirugía en el Crohn Los pacientes se quejaban de poca información en el 77% de los casos. La información la recibían: - 87% del médico - 62% de folletos - 18% de grupos de autoayuda ENTIDADES ENGLOBADAS EN EL TÉRMINO ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En la actualidad diferenciamos tres entidades nosológicas diferentes: La colitis ulcerosa La enfermedad de Crohn La colitis indeterminada INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL En los estudios epidemiológicos se detecta un aumento de los casos incidentes de Crohn frente a los de colitis ulcerosa. En nuestro estudio (Huelva campiña y costa) presentado este año en la Reunión de la S A P D detectamos: Tasa de incidencia bruta: EC: 6.79 por 100.000 habitantes / año / 5.87, 7.62 CU: 3.86 3.02, 4.68 CI: 0.61 Edad media de presentación: EC: 30 años CU: 36 años CI: 33 años Pico de máxima incidencia: EC: 15-24 años (tasa 12.6) y 25-34 (tasa 10). CU: 35-44 años ((tasa 7.4) y 25-34 (tasa 4.2) No existe diferencia entre la población rural y urbana

- 117 - LOCALIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Colitis ulcerosa Enfermedad de Crohn Pancolitis C Izquierda C izquierda 31 41 C Distal 18 47 Ileal Ileocólica 28 35 Cólica FACTORES QUE INFLUYEN EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL La apendicectomía disminuye el riesgo de colitis ulcerosa. Su efecto en la historia natural de la colitis ulcerosa permanece incierto. La suelen desarrollar más tardíamente Se asocia con colangitis esclerosante primaria No beneficia a la colitis ulcerosa ya establecida. El tabaco se asocia con una enfermedad de Crohn más agresiva y es un factor de riesgo para la aparición de tumores. El abandono del hábito tabáquico es tan efectivo como el empleo de inmunomoduladores como la azatioprina. Sin embargo, aunque la nicotina se ha usado en parches en colitis ulcerosa no se puede recomendar fumar por ello. Existe algún estudio que muestra variaciones estaciónales de la EII. Parece existir una asociación débil de brotes en primavera en colitis ulcerosa, pero no en el Crohn. Respecto a la raza, los judíos presentan una mayor incidencia y prevalencia de Crohn, los afroamericanos y blancos americanos no tienen diferencias epidemiológicas, el norte y sur europeo se están igualando, y en Asia sigue existiendo menor prevalencia de la enfermedad. AFECTACIÓN ARTICULAR EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Existen dos tipos de afectación articular: I pauciarticular II poliarticular (> 5 articulaciones afectadas) Y la artralgia, cuando no existen datos inflamatorios en las articulaciones, sólo dolor.

- 118 - La afectación tipo I: Afecta al 3.6% de los pacientes con colitis ulcerosa (83% autolimitada). Se asocia con recidiva en el 83% de los casos. Afecta al 6% de los EC (79% autolimitada). Se asocia con recidiva en el 76% de los casos. La afectación tipo II: Afecta al 2.5% de los enfermos con CU (87% síntomas continuos) y el 29% se asocia con recidiva. Afecta al 4% de los EC (89% síntomas continuos) y se asocia con recidiva en el 42% de los casos. CURSO DE LA COLITIS ULCEROSA 80% de los pacientes tienen un curso intermitente, con períodos de remisión muy variables (semanas a años). 10-15% de los pacientes tienen un curso crónico continuo. 10-15% tiene un primer brote grave que requiere colectomía. Algunos tienen un solo brote (<1%) En el 54% de los casos habrá extensión posterior de la enfermedad Riddell et al. Hum Pathol 14;: 931; 1983 % de Pacientes 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 curso intermitente curso continuo-crónico primer brote grave Curso 1 solo brote

- 119 - EVOLUCIÓN DE LA PROCTITIS ULCEROSA (AFECTACIÓN SÓLO DEL RECTO) Los pacientes con proctitis son un grupo especial: - En general tienen un curso benigno, pero un porcentaje se extiende:. 11% a los 5 años. 19% a los 10 años. 29% a los 19 años. 70% permanecen con afectación sólo rectal. (Hendrikson et al, de Copenhague, Powell Scand J Gastroenterol 1977) - Representa entre el 25 y 55 % de todos los casos y está aumentando en los pacientes occidentales. - Existen estudios italianos que mencionan el tabaco y la apendicectomía como factores de riesgo de extensión de la enfermedad. CALIDAD DE VIDA EN LA COLITIS ULCEROSA La calidad de vida está afectada en gran parte de los pacientes. La introducción primero de la sulfasalazina en 1942 (Dr Nana Svartz) y posteriormente la mesalazina redujeron la recidiva en más de 4 veces, lo que mejoraron de forma importante la calidad de vida. Asimismo los inmunomoduladores han logrado mejorar a un gran porcentaje de pacientes con actividad crónica continua, logrando reducir y eliminar los esteroides. El 90% pueden trabajar y pierden sólo unos pocos días al año. Durante los episodios de enfermedad activa la urgencia defecatoria, la astenia, y el dolor son los síntomas que limitan las actividades diarias. También son comunes los problemas de índole sexual. Todos estos problemas remiten cuando la actividad de la enfermedad cesa. Sin embargo, cierto grado de ansiedad puede persistir, al sentirse enfermos crónicos, cuya enfermedad puede rebrotar. Las asociaciones de enfermos pueden influir positivamente en todos estos aspectos psicosociales, en la educación y la obtención de fondos para investigación, reuniones, FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TASA DE COLECTOMÍA La extensión al diagnóstico es de gran importancia: 1/3 de los pacientes que se presentan con pancolitis pueden requerir colectomía en el primer año, mientras que el resto sería < 8%. Una vez transcurrido este año, el curso posterior es similar. La tasa anual de colectomía es del 1% a partir de entonces (Hendrikson et al. Gut 1985).

- 120 - El 37% de los pacientes se intervendrá por diversas razones: - 40% por enfermedad crónica o incapacidad permanente - 17% fracaso del tratamiento médico agudo - 18% dilatación colónica. EVOLUCIÓN DE LA MORTALIDAD EN LA COLITIS ULCEROSA GRAVE 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1938-52 1953-62 1963-72 1973-82 * Incluida la mortalidad peroperatoria 1952: Introducción de los esteroides: Truelove y Witts ESPERANZA DE VIDA EN LA COLITIS ULCEROSA A LARGO PLAZO NO DIFIERE DE LA DE LA POBLACIÓN GENERAL EN LOS ESTUDIOS REALIZADOS TANTO EN EUROPA COMO EN ESTADOS UNIDOS. HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD DE CROHN Hasta ahora, los estudios en que nos basamos cuando hablamos de la evolución de la enfermedad de Crohn son de origen escandinavo: La tasa de recidivas durante el primer año es alta, alrededor del 50%. (Noruega: Moum et al. 1997) Un 10% de los pacientes tienen un curso crónico recidivante durante ese primer año (Moum et al). Tras el primer-segundo año, la tasa de recidivas se correlaciona con el riesgo de recidivas en los 5 años posteriores (Munkholm et al. 1995) Un paciente que se encuentra inactivo un año tiene un 80% de probabilidades de continuar al año siguiente igual.

- 121 - Durante 4 años de seguimiento: El 22% de los pacientes continuará inactivo El 25% presentará síntomas crónicos El 53% presentará un curso fluctuante, con brotes de actividad y períodos quiescentes. Está cambiando espectacularmente desde la introducción de nuevos tratamientos. OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE CROHN 1954: ACTH e hidrocortisona 1964: Azatioprina 1979: Sulfasalazina 1980: 6-mercaptopurina Principios de los 90: Metronidazol 1992: Mesalazina 1994: Ciclosporina 1998: Infliximab Otros: Tacrolimus, granulocitoaféresis, otros anti-tnf y antisam, PREVALENCIA DE DIFERENTES PATRONES DE ACTIVIDAD DESDE LOS 3 A LOS 7 AÑOS DEL DIAGNÓSTICO (n=171) DISTRIBUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA E. DE CROHN EN EL GRUPO TOTAL DE PACIENTES DESDE EL AÑO DEL DIAGNÓSTICO HASTA 25 AÑOS DESPUÉS 100% 80% 60% 40% 20% Rem isión Actividad leve Actividad importante 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

- 122 - EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO DEL COMPORTAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN % de Pacientes 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 Meses desde el diagnóstico 144 168 192 216 240 Penetrante Estenosante Inflamatorio PROBABILIDAD ACUMULADA DE INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN INCIDENCIA ACUMULADA DE RESECCIÓN QUIRÚRGICA EN EL TRANSCURSO DE UN AÑO EN PACIENTES QUE INICIAN ESTEROIDES La necesidad de esteroides identifica a un grupo de pacientes con enfermedad más grave, que lleva a fibrosis y necesidad de resección quirúrgica. HISTORIA NATURAL DE LOS PACIENTES TRATADOS CON ESTEROIDES SISTÉMICOS El 43% de los pacientes diagnosticados de Crohn y el 34% de los diagnosticados de colitis ulcerosa de 358 pacientes diagnosticados en la Clínica Mayo entre 1970-93 precisaron esteroides. Analizaron los resultados inmediatos y al año y lo publicaron en Gastroenterology en 2001.

- 123 - Enf. de Crohn Colitis Ulcerosa 1mes: Remisión Completa 58 % 54 % Remisión Parcial 26 % 30 % No Respuesta 16 % 16 % 1 año: Remisión Completa 32 % 49 % Remisión Parcial 28 % 22 % No Respuesta 38 % (cirugía) 29 % RIESGOS DE INFECCIÓN EN EL POSTOPERATORIO DE LOS PACIENTES QUE RECIBEN INMUNOSUPRESORES Se ha detectado un aumento de las infecciones en los pacientes que están recibiendo esteroides e inmunosupresores. En el caso de los pacientes tratados con corticoides, la probabilidad de infección es del 29%. (OR 3.69 (1.24-10.97)). Se detectan infecciones importantes en el 20% (OR 5.54 (1.12-27.26)). En el caso de los pacientes tratados con inmunosupresores la probabilidad de infección es del 25% (OR 1.68 (0.65-4.27)) y son importantes en el 12% (OR 1.20 (0.37-3.94)). * Infecciones importantes son: sepsis, neumonía, peritonitis, absceso abdominal, infección o dehiscencia de la herida quirúrgica. Infectados No infectados Tratamiento esteroideo Infectados No infectados Tratamiento inmunosupresor

- 124 - **Por tanto las probabilidades de infección son similares en el caso de ambos tratamientos. Aberra FN et al. Gastroenterology 2003 PROPORCIÓN DE PACIENTES EN LOS DISTINTOSTRATAMIENTOS SEGÚN LOS AÑOS EN QUE LLLEVEN DIAGNOSTICADOS LOCALIZACIÓN Localización Complicaciones % de Pacientes con complicaciones Ileocólica Fístulasperianales Fístulas internas Obstrucción Operación 73% Colon Fístulas 51% perianales Megacolontóxico Artritis Operación Intestino delgado Obstrucción Operación 51% PREDICTORES DE COMPLICACIONES Los avances que se han detectado en los aspectos genéticos de la EII van a tener implicaciones clínicas pronto. Se podrá clasificar los pacientes apropiadamente y predecir el curso de la enfermedad. Entonces se actuará en consecuencia y se podrá cambiar la historia natural de la enfermedad. Gen CARD15/NOD2 Estudios genéticos y predicción del curso de la enfermedad y comportamiento:

- 125 - La detección de algunos polimorfismos del gen CARD15/NOD2 se asocian a aparición más precoz de la enfermedad y de tipo estenosante, aunque otros autores asocian la ausencia de estas mutaciones la presencia de ASCA y afectación ileal a una progresión rápida que requiere altas dosis de inmunosupresión para evitar cirugía. La detección de mutaciones genéticas en pacientes con colitis ulcerosa podría detectar a los pacientes cuyo curso sería agresivo y se beneficiarían de tratamiento inmunomodulador precoz: MEKK1, MDR-1, HLA-DRB*0103) (Mc Govern et al.) Las manifestaciones extraintestinales se asocian a diferentes polimorfismos: La uveítis se asocia a polimorfismos del HLA-B27 y B58 y DRB*10103 El eritema nodoso se asocia débilmente con el HLA-B15 y fuertemente con el DRB*11031 Predicción de la respuesta clínica a la diversión fecal: La detección de anticuerpos anti-l2 a Pseudomona fluorescens y anti-ompcc a E coli aparece en algunos pacientes con E de Crohn. Los primeros se han asociado a respuesta a la diversión fecal. Diferenciación de brote de colitis de colitis autolimitada La procalcitonina es un marcador relativamente específico de infección bacteriana a niveles >4 ng/ml. RIESGO DE TUMORES Riesgo de cáncer colorrectal: Cuando la enfermedad de Crohn afecta el colon es similar al de la colitis ulcerosa (incidencia estandarizada de 26.6). Lewis et al. Gastroenterol Clin North Am 1999. Sus características y pronóstico es similar. Ribeiro et al. Ann Surg 1996. Se recomienda seguimiento con endoscopias. Friedman et al. Gastroenterology, 2001. Ciertas técnicas como la toma de biopsias guiadas por espectroscopia de fluorescencia pueden mejorar la sensibilidad de la colonoscopia en el diagnóstico de la displasia. Se han identificado mutaciones genéticas específicas que influyen en la aparición de displasia y cáncer en la EII: son frecuentes las mutaciones en el gen DCC, un gen supresor en el 18q21, el gen de la ciclina D-1, el gen topo 2-

- 126 - alfa y el PDGFB. Podrían usarse como marcadores precoces de la transformación neoplásica. Se están estudiando diversos medicamentos con efecto protector frente al desarrollo de tumores: la mesalamina ha demostrado en un metaánálisis su eficacia en la reducción de cáncer o displasia en los pacientes con colitis ulcerosa. La azatioprina no parece influir en el desarrollo o progresión del cáncer colorrectal Asociación con linfomas: existen controversias, puesto que en los estudios poblacionales no se observa y sí en estudios de centros de referencia (puede haber sesgos de selección). En relación con la toma de azatioprina existe un metaanálisis reciente (Kandiel et al, Gastroenterology 2004) que muestra un riesgo absoluto bajo, aunque la tasa de incidencia estandarizada sea de 4.18. Carcinomas de células escamosas: pueden asociarse a fístulas crónicas de piel. Asociación a cáncer de pulmón: probablemente asociados al tabaquismo. (Persson et al. Gastroenterology 1996) Riesgo de adenocarcinoma de intestino delgado: El RR es 12 respecto a la población general en los pacientes con enfermedad de larga evolución o con asas puenteadas. Pero su incidencia es extremadamente baja. CALIDAD DE VIDA EN LA ENFERMEDAD DE CROHN Las manifestaciones físicas de la enfermedad y los factores psicosociales influyen negativamente en la calidad de vida de los enfermos de Crohn. La aparición de organizaciones como la ACCU en España, CCFA en USA, ayudan a los pacientes y familiares a vivir con la enfermedad. La estandarización de los tratamientos, el uso de inmunomoduladores, la aparición de nuevos fármacos como el infliximab, las consultas monográficas dedicadas a EII han hecho posible que el control de la enfermedad, y la calidad de vida de nuestros pacientes haya mejorado de forma importante. MORTALIDAD EN LA ENFERMEDAD DE CROHN En los estudios poblacionales existe un ligero aumento de la tasa de mortalidad en los enfermos de Crohn. La tasa de supervivencia a los 15 años es del 93.7% respecto a la población general. La enfermedad es más grave cuando la afectación es proximal que cuando es ileal o ileocecal.

- 127 - COLITIS INDETERMINADA Se trata de un término empleado por los patólogos cuando no pueden definir CU/Crohn. La mayor parte son colitis fulminantes en pacientes jóvenes, con fisuras superficiales, ulceraciones profundas, agregados linfoides transmurales y recto relativamente conservado. No presentan granulomas Y hay que diferenciarlas de la: backwash ileitis, la colitis ulcerosa CD-like con afectación parcheada y la colitis isquémica o infecciosa. Representan más del 10% de la EII. Su historia natural es muy similar a la de la colitis ulcerosa, y la mayor parte son casos que a la larga, en el seguimiento, se diagnostican de CU (>40%, frente a un 25% de Crohn). En algunos casos, la existencia de anticuerpos ANCA o ASCA pueden ayudar a definir si se trata de una enfermedad u otra, pero no en la mayor parte de los casos. Si se tienen que intervenir, la presencia de complicaciones como fístulas o abscesos y fallo del reservorio es similar a la de la colitis ulcerosa y las graves del reservorio es intermedia entre la CU y el Crohn (20%).