Cetuximab: mucho más que un estándar en cáncer de cabeza y cuello Alfonso Berrocal Hospital General Valencia
Indicaciones terapéuticas Cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello En combinación con radioterapia para la enfermedad localmente avanzada. En combinación con quimioterapia basada en platino, para la enfermedad recurrente y/o metastásica. http://www.ema.europa.eu/docs/es_es/document_library/ep AR_-_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf
Enfermedad localmente avanzada
Esquema de manejo del paciente
Cual de estas afirmaciones es falsa? La quimio-radioterapia con cisplatino trisemanal ha demostrado eficacia en un gran numero de ensayos pero asocia importante toxicidad La administración de cisplatino semanal permite reducir toxicidad y mantener la eficacia La quimio-radioterapia con cetuximab no incrementa toxicidad respecto a radioterapia sola excepto a nivel cutáneo No hay diferencia en la frecuencia y gravedad de mucositis entre radioterapia sola y con cetuximab
Quimio-radioterapia con Cisplatino La quimioradioterapia con cisplatino se asocia a aumento de supervivencia respecto a radioterapia sola 1 Sin embargo la toxicidad de este tratamiento no es despreciable 2 1.Pignon JP, et al. Radiother Oncol 2009;92:4 14 2.AdelsteinDJ, et al. J ClinOncol2003;21:92 98
Es una alternativa el Cisplatino semanal? Espeli V, et al. Oral Oncol 2012;48:266 271
Es una alternativa el Cisplatino semanal? Espeli V, et al. Oral Oncol 2012;48:266 271
Solo hay evidencia para tres esquemas Regimen Dose / Schedule NCCN category 8 Cisplatin 100 mg/m 2 q3w 1 1 40 mg/m 2 qw 2 2B 20 mg/m 2 d1 5 q4w 3 None 6 mg/m 2 d1 5 qw 4 None 4 mg/m 2 d1 4 qw 5 None Carboplatin 100 mg/m 2 qw 5 None 25 mg/m 2 d1 5 qw 4 None Carboplatin + 5-FU Carboplatin: 70 mg/m 2 + 5-FU: 600 mg/m 2 d1 4, q3w 6 1 Cetuximab 400 mg/m 2 loading dose 250 mg/m 2 qw 7 1 1. Adelstein DJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:92 98; 2.Tsan Dl, et al. Radiat Oncol 2012;7:215; 3. Hugenin P, et al. J Clin Oncol 2004;22:4665 4673; 4. Jeremic B, et al. J Clin Oncol 2004;22:3540 3548; 5. Homma A, et al. Cancer J 2004;10:326 332; 6. Denis F, et al. J Clin Oncol 2004;22:69 76; 7. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567 578; 8. NCCN Guidelines: Head and Neck Cancers V2 2014
Quimio-radioterapia con Cetuximab 1.Bonner JA, et al. N EnglJ Med 2006;354:567 578 2.Bonner JA, et al. Lancet Oncol2010;11:21 28
Quimio-radioterapia con cetuximab Control locorregional 14.9 meses vs 24.4 meses Supervivencia global 29.3 meses vs 49 meses Bonner JA et al. N Engl J Med 2006;354:567-78
Toxicidad limita el cumplimiento terapéutico ~50% de los pacientes pueden recibir los 3 ciclos planeados de cisplatino 1,2 Si se realiza quimioterapia de inducción con TPF el cumplimiento es menos con un 38% recibiendo 3 ciclos de cisplatino 3 1. Bernier J, et al. N EnglJ Med 2004;350:1945 1952 2. EspeliV, et al. Oral Oncol2012;48:266 271 3. BrömmeJO, et al. StrahlentherOnkol, 2013;189:618 624
Cetuximab no limita el cumplimiento terapéutico Bonner JA, et al. N EnglJ Med 2006;354:567 578
CDDP incrementa mortalidad por tratamiento Cause of death No. of deaths Time of occurrence, years Median (range) Treatment 30 0.3 (0.03 3.4) Disease 88 1.5 (0.3 8.6) Comorbidities 41 1.9 (0.07 8.8) Second primary 18 3.5 (1.5 10.1) Unknown 20 5.1 (1.1 9.5) Argiris A, et al. Clin Cancer Res 2004;10:1956 1962
Cetuximab no incrementa toxicidad tardía 1. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567 578; 2. Lefebvre JL et al. J Clin Oncol 2013;31:853 859; 3. Taberna M, et al. ICHNO 2013 (Abstract No. PO-081); 4. Erbitux SmPC, 06/2014
Cetuximab aumenta linfocitos T reactivos a EGFR
Asociación cetuximab-ipilimumab Tratamiento con cetuximab incrementa el numero de T-reg con expresión de CTLA-4 CTLA-4 T-reg se correlacionan inversamente con la actividad funcional de las células NK intratumorales CTLA-4 T-reg se correlaciona inversamente con pronostico de SCCHN Ipilimumab es capaz de aumentar la actividad NK sobre T- reg La adición de Ipilimumab a cetuximab Es capaz de mejorar la inmunidad frente a tumor Potencia efecto de cetuximab RL Ferris. Cancer Res 2015: Published OnlineFirst April 1, 2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2788
Ensayos en localmente avanzado A Phase Ib Trial of Concurrent Cetuximab (ERBITUX ) and Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) With Ipilimumab (YERVOY ) in Locally Advanced Head and Neck Cancer Ipilimumab, Cetuximab, and Intensity-Modulated Radiation Therapy in Treating Patients With Previously Untreated Stage III-IVB Head and Neck Cancer clinicaltrials.gov Feb 2015
Enfermedad recurrente y metastásica
Esquema de manejo del paciente
Ensayo EXTREME N=442 R/M SCCHN Prior CT QT KPS (<80 vs 80) QT + Erbitux Erbitux hasta PD Cisplatino (100 mg/m 2 IV, día 1) o Carboplatino (AUC 5, día 1) + 5-FU (1000 mg/m 2 IV, días 1 4) Cada 3 semanas hasta 6 ciclos Objetivo primario: Supervivencia global. Objetivos secundarios: SLP, Tasa Respuesta y Seguridad Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116 1127
EXTREME resultados globales Worsening Symptoms Improving Symptoms 10 5 0-5 -10 Problems with reduced sexuality +4.37 Problems with social contact -2.55-2.64-0.43 CT + Erbitux CT alone Social eating problems +0.24-9.98 Speech problems +1.33-7.81 Sense problems +4.42-2.60 Swallowing problems +5.21 Pain +3.51-9.17-9.99 P=0.0162 P=0.0027 Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116 1127 Mesía R et al. Ann Oncol 2010;21:1967 1973
Cual de estas afirmaciones es cierta? La toxicidad a largo plazo limita el mantenimiento con cetuximab La toxicidad cutánea de alto grado (3-4) afecta al 15% de los pacientes en mantenimiento La toxicidad a largo plazo se ve reducida durante el mantenimiento con cetuximab La diarrea es una complicación muy frecuente en el tratamiento de mantenimiento
Supervivencia a 5 años EXTREME 1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116 1127 2.VermorkenJB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)
Toxicidad a largo plazo del mantenimiento Bossi P, et al. Head Neck 2013;35:1471 1474 VermorkenJB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)
Cual de estas afirmaciones es cierta? Diferentes estudios utilizando el esquema EXTREME han demostrado intensidades de dosis muy dispares El numero de ciclos de quimioterapia puede ser inferior a seis No hay evidencias para incorporar los taxanos en la quimioterapia con cetuximab La quimioterapia se debe administrar hasta la máxima respuesta
Esquema GORTEC 2008-03 *Cetuximab administered every 2 weeks at 500 mg/m 2in the maintenance phase (Note: Off-label use) GuigayJ, et al. Oral presentation at ASCO 2012 (Abstract No. 5505)
Estudio observacional DIRECT *Patients could move to cetuximab maintenance therapy after <6 cycles // **Administration every 2 weeks allowed (off-label use) Evaluación en vida real del esquema Extreme 154 pacientes de 53 centros Franceses Objetivo primario: Evaluar el % de pacientes que reciben una IDR de cetuximab superior al 80% GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No 996P)
Intensidad de dosis relativa del tratamiento *Based on % of patients receiving >80% of planned cetuximab dose // **RDI of all patients // On average, 4 5 cycles of cetuximab + CT were received rather than the maximum of 6 La elevada intensidad de dosis indica elevado cumplimiento terapéutico 1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116 1127 2.GuigayJ, et al. Oral presentation at ASCO 2012 (Abstract No. 5505) 3.GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No. 996P)
Numero de ciclos de quimioterapia necesarios El mantenimiento se puede iniciar tras seis o menos ciclos de quimioterapia 1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116 1127 2.Vermorken JB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021) 3.GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No. 996P) 4.GuigayJ, et al. Oral presenteationat ASCO 2012 (Abstract No. 5505)
Conclusiones Cetuximab es un estándar en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y recurrente y metastásico En la enfermedad localmente avanzada se asocia a menores toxicidades y mejor cumplimiento terapéutico Desde el punto de vista teórico presenta mejores posibilidades para la combinación con inmunoterapia En la enfermedad metastásica el tratamiento de mantenimiento no se asocia a incremento de toxicidad En la enfermedad metastásica posiblemente se puede reducir el numero de ciclos de quimioterapia son comprometer los resultados