Definición La Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) es una enfermedad progresiva asociada a síntomas molestos del tracto urinario inferior como aumento de la frecuencia urinaria, urgencia, nocturia, chorro urinario caracterizado por disminución de su fuerza y por su intermitencia con sensación de vaciado incompletoo de la vejiga. La progresión de la enfermedad está dada por empeoramiento de los síntomas, deterioro de la tasa de flujo urinario, incremento del volumen prostático resultando en retención urinaria aguda y necesidad de cirugía tanto por retención urinaria como por insuficiencia renal e infecciones recurrentes (1). Su nombre deriva de una condición histológica relacionada con la hiperplasia de las glándulas del estroma prostático, que se hace identificable clínicamente cuando aparecen síntomas molestos del tracto urinario bajo. El problema es una obstrucción del orificio de salida de la vejiga, como resultado de un gradiente de presión alterado entre el cuello de la vejiga y la uretra prostática, lo que conduce a la compresión de la uretra con cambios en el flujo urinario y deterioro de la vía urinaria superior acompañado de fallaa renal (1). La obstrucción en el orificio de salida de la vejiga puede aparecer en hombres con HPB, agrandamiento prostático y síntomas del tracto urinario inferior, pero existen otras causas como la esclerosis primaria del cuello vesical o la constricción uretral (1). Fisiopatología Son tres los factores implicados en la fisiopatología de la enfermedad: 1. 2. 3. La presencia de testosterona que se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por acción de la 5 a reductasa con potencial androgénico sobre la próstata; Las células estromales con receptores para testosterona que, en conjunto con las células epiteliales y los efectos androgénicos de la dihodrotestosrono, favorecen efectos mitógenos y producen factores de crecimiento; Los factores de crecimiento que estimulan la proliferación celular, de inicio periuretral y luego hacia la periferia de la glándula, pertenecen a las familias del Factor de Crecimiento de Fibroblastos básico (FGF B*), la familia de Factor de Crecimiento Transformador (T GF a y b*) y los Factores de Crecimiento Epitelial (EGF*). Los dos primeros se hallan muy elevados y el último permanece en concentraciones normales en la HPB ( 2).
El FGF B, considerado el más importante es liberado por células mesenquimales embrionarias como resultado de un desequilibrio estrógeno/andrógeno, induce la proliferación de fibroblastos produciendo hiperplasia estromal nodular que es el inicio de la HPB. De otra parte, el balance estroma/epitelio que mantiene la glándula sana es el resultado de un equilibrio en la producción de FGF B y TGF B, puesto que éste aumenta con la deprivación andrógenica y el FGF, EGF y TGF a disminuyen, lo que desencadena inhibición celular (2). Etapas del desarrollo de la HPB 1. Prostatismo Congestivo. Hipertrofia del músculo vesical (detrusor) con poca clínica. 2. Retención Crónica Incompleta: Aparición de divertículos vesicales, inicio del mal vaciamiento vesical (residuo). 3. Distensión Vesical Crónica. Vejiga incompetente, se comporta como un globo que se llena de orina y cuando está lleno excreta por rebosamiento. La dificultad para la salida de la orina es mecánica (obstructiva), depende de la contracción del detrusor, la relajación del esfínter urinario y la modificación anatómica del cuello vesical en la micción. Factores de riesgo para HPB La determinación de cuáles pacientes tienen un riesgo incrementado de progresión de la HPB es la base para optimizar la terapia. Los factores de riesgo ligados a progresión son: Edad Volumen prostático. Otros factores que predicen la progresión incluyen la reducción del flujo urinario, incremento en el puntaje de síntomas y aumento de las molestias que hacen buscar ayuda médica. Epidemiología La HPB es el tumor benigno más frecuente del varón. La mitad de los hombres con diagnóstico histológico tiene crecimiento prostático en el examen rectal. La edad de comienzo es la cuarta a quinta década de la vida, con un crecimiento marcado desde los 50 años. Diagnóstico clínico y paraclínico de la HPB Las guías actuales de la Asociación Urológica Americana (AUA) aclaran que el término prostatismo es impreciso, por lo cual se hace necesario el uso de la frase: SÍNTOMAS DEL TRACTO URINARIO INFERIOR SUGESTIVOS DE HPB para realizar el diagnóstico. Según las mismas guías, la puntuación de síntomas para la HPB se define según la tabla 1.
Opciones terapéuticas en HPB El tratamiento de la HPB puede ser de observación expectante, médico o quirúrgico o, según la historia del paciente, requerir referencia al urólogo. Observaciones expectantes Es una estrategia apropiada paraa aquellos hombres que teniendo HPB no tienen síntomas molestos y no han desarrollado complicaciones tales comoo obstrucción de la vejiga, hidrouréter, hematuria, hidronefrosis, retención urinaria aguda, infecciones del tracto urinario, hipertrofia de la vejiga u otras. Los niveles de PSA (antígeno prostático específico) y el tamaño prostático son útiles para predecir el riesgo de retención de urinaria aguda y la necesidad de cirugía en quienes el manejo expectante es la alternativa. Sin embargo, los niveles de PSA cómo único parámetro no deben emplearse para determinar la necesidad de terapiaa activa, por lo cual se requiere definir los riesgos y beneficios de la terapia médica o quirúrgica.
Tratamiento médico Los fármacos más empleados son los bloqueadores de receptores alfa adrenérgicos, cuyo mecanismo de acción es aumentar la contracción del músculo detrusor, favorecer la apertura del cuello vesical y acortar la uretra prostática para facilitar el vaciamiento vesical; pero tienen como efecto secundario de la hipotensión ortostática, entre otros. Este grupo de medicamentos modifican el componente dinámico de la obstrucción prostática e incluyen doxazosina, alfuzosina, tamsulosina y terazosina, y se consideran la monoterapia más efectiva en mejoras los síntomas molestos del tracto urinario bajo por HPB. Otros medicamentos usados son los inhibidores de 5 alfa reductasa entre los que se destacan el finasteride y dutasteride, y van dirigidos al componente estático de la HPB al reducir la masa prostática. Estos medicamentos inhiben la enzima que convierte testosterona a dihidrotestosterona, reducen el volumen prostático y facilitan el vaciado vesical pero su principal efecto secundario es algún grado de disfunción eréctil. Tratamiento quirúrgico La terapia no invasiva debe ser la recomendación hasta donde sea posible. Las indicaciones de cirugía son la retención urinaria aguda, la hematuria, la presencia de infecciones urinarias a repetición, la existencia de litiasis urinaria o afección del tracto urinario superior, todas estas asociadas a bajo flujo urinario con manifestaciones clínicas importantes. Las indicaciones relativas de cirugía están relacionadas con las causas irritativas, cuya mejoría con cirugía es muy limitada, a diferencia de quienes tienen cuadros obstructivos. Referencia Las indicaciones para referir a un paciente están bien definidas, entre ellas: Historia de infecciones recurrentes del tracto urinario u otra infección, hematuria microscópica o macroscópica, cirugía genitourinaria previa, antígeno prostático específico elevado, examen prostático anormal (nódulos), sospecha de síntomas de causa neurológica, hallazgos o sospecha de retención urinaria, estenosis de meato, historia de trauma genitourinario, diagnóstico incierto y dolor pélvico. Doxazosina y su eficacia en el tratamiento Doxazosina es un medicamento antagonista del adrenoreceptor alfa 1 (Bloqueador alfa 1) no uroselectivo, usado en hombres para el tratamiento de los síntomas de la Hiperplasia Prostática Benigna como dificultad urinaria (intermitencia, goteo, chorro débil y vaciamiento incompleto de la vejiga), micción dolorosa, frecuencia urinaria y urgencia. Su mecanismo de acción consiste en la relajación de los músculos del cuello de la vejiga, la cápsula de la próstata y la uretra prostática, gracias a su acción antagónica sobre el receptor alfa 1 que es el subtipo predominante en la próstata y el cuello de la vejiga. La evidencia deriva de múltiples estudios realizados con doxazosina los cuales demuestran que en dosis de 4 mg/ día u 8 mg/ día, reduce los síntomas del tracto urinario bajo y mejora las tasas de flujo urinario comparado con placebo y finasteride siendo su eficacia comparable con la de otros alfa bloqueadores. A largo plazo doxazosina reduce el número de hombres con progresión clínica de la HPB comparado con placebo. La combinación con finasteride reduce el
10% el número de hombres que tienen progresión clínica, comparado con doxazosina como monoterapia (5%) y disminuye en 4, como mínimo, la puntuación de síntomas según la Asociación Urológica Americana (AUA). Otra ventaja de la terapia con doxazosina igualmente reportada en estudios, es el costo del tratamiento, el cual resulta ser la tercera parte, en relación con otros medicamentos. Los efectos secundarios más frecuentes en pacientes tratados con doxazosina son: vértigo, fatigae hipotensión postural. En resumen, la doxazosina tiene una eficacia superior a placebo y a finasteride, pero comparable con otros bloqueadores alfa 1. Doxazosina combinada con inhibidores de 5 alfa reductasa tiene mayor eficacia en reducir el riesgo de progresión clínica y de la necesidad de terapia invasiva debida a HPB. Los beneficios de la terapia combinada son mayores si el agrandamiento prostático alcanza un volumen de 10 ml y si los niveles de PSA superan los 4.0 ng/m. Dos estudios claves evaluaron doxazosina y finasteride como monoterapia y su combinación, el MTOPS por su sigla en inglés conducido por MacConnell y col. En 2003 y el PREDCT, estudio europeo conducido por Kirby y col. En el que se evaluó la eficacia y tolerabilidad de doxazosina y finasteride solos o en terapia combinada. Doxazosina como monoterapia Doxazosina es un medicamento sobre el que se han realizado diversos estudios clínicos relacionados con su eficacia y tolerabilidad no sólo en su presentación estándar sino también en su forma GITS por su sigla en inglés (Sistema Terapéutico Gastrointestinal) este sistema permite una liberación más gradual y controlada del medicamento en un período superior a 24 horas, mejorando el perfil farmacocinético y la tasa de liberación comparada con la doxazosina estándar, muy útil para el tratamiento de los síntomas urinarios agudos debidos a hiperplasia prostática benigna (HPB). Uno de estos estudios clínicos evaluó el inicio de acción de doxazosina GITS en el tratamiento de la Hiperplasia Prostática Benigna con el objetivo de determinar el inicio de la mejoría en los síntomas relacionados con Hiperplasia Prostática Benigna después de tratamiento con doxazosina GITS versus placebo por medio de un diseño prospectivo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo que estableció unos valores iníciales que incluían el Puntaje Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS de su sigla en inglés ) y la tasa de flujo urinario máximo (Qmáx) realizando estas mismas mediciones durante FIGURA 1. Cambios en el puntaje internacional de síntomas prostáticos (IPSS). Proporción de pacientes con mejoría superior al 30% del IPSS desde el inicio al día 14 y seguimiento posterior hasta el final del estudio. Adaptado de European Urology. FIGURA 2. Cambios desde el inicio en calidad de vida según puntaje de síntomas urinarios. Adaptado de European Urology.
FIGURA 1. FIGURA 2.
Los días 1, 3, 7, 14 y de seguimiento posterior del uso de placebo (n=105) y doxazosina GITS 4 mg/día (n=108). Resultados: Se encontró mejoría significativa de los síntomas urinarios según el IPSS en los pacientes que recibieron doxazosina GITS comparado con placebo después del día 1 (60,6% vs 41,9% respectiva) y en el día 14 fue 84,3% vs 64,1%. Las variaciones en las mediciones iníciales y después del día 14 se muestran en la figura 1 y los cambios en la calidad de vida figura 2. Conclusiones: El Sistema Terapéutico Gastrointestinal (GITS)de doxazosina produce mejoría significativa de los síntomas urinarios de acuerdo al IPSS debidos a HPB y aumenta la tasa de flujo urinario de acuerdo al IPSS debidos a HPB aumenta la tasa de flujo urinario máximo (Q máx) en estos pacientes a partir del día 3 manteniéndose hasta el día 14, aunque el inicio de la mejoría puede comenzar incluso en el día 1 de tratamiento. Otro estudio relacionado con la efectividad y seguridad de dexazosina de liberación controlada fue diseñado en España e incluyó 3684 pacientes con HPB. Se trata de un estudio observacional, no controlado; los pacientes recibieron 4 8 mg de doxazosina de liberación controlada (GITS) por 6 meses. Se demostró una disminución significativa de los síntomas urinarios según el total del IPSS en 7,68 puntos y más de un tercio de los pacientes, es decir 35,4% acusaron control óptimo de los síntomas urinarios con un IPSS <8 puntos, el cual se acompaño de mejoría en la calidad de vida. De otra parte, de los pacientes hipertensos participantes en el estudio (n=2110) que además cursaban con HPB, 40% lograron controlar las cifras tensiónales durante los 6 meses del estudio, con un promedio de reducción de cifras de 10,4/5,5 mmhg. Adicionalmente se evidenciaron cambios en los párametros metabólicos y en los valores del PSA; el tratamiento por 6 meses con daxazosina redujo la glicemia, el ácido úrico, el colesterol total, LDL, y aumentó el HDL, pero el PSA no cambio significativamente. Conclusiones: En este estudio la terapia con doxazosina resultó en una reducción de los síntomas y mejoría en la calidad de vida de pacientes con hiperplasia prostática benigna. La presión sanguínea fue controlada en un 32,6% de los hipertensos al segundo mes de iniciado el tratamiento; la formulación de doxazisona GITS fue bien tolerada y mejoró adicionalmente el perfil lipídico de los pacientes.