Curso de Fisiología a II INSULINA, GLUCAGÓN N Y DIABETES MELLITUS Dr. Iván Martínez Duncker R. Profesor-Investigador, UAEM
El Páncreas esta compuesto de: a) una porción acinar: secreta jugos digestivos hacia el duodeno b) Isletas de Langerhans que secretan a la sangre: - insulina (c.beta, 60%) - glucagón (c.alfa, 25%) - somatostatina (c.delta, 10%) - polipéptido pancreático (c.pp)
LA INSULINA Y SUS EFECTOS METABÓLICOS - Sintetizada en forma de pro-hormona - Vida media de 6 minutos - Primer paso hepático - Eliminación principalmente hepática - Efectos controlados por una eliminación rápida - Unión a través de receptores
LA INSULINA Y SUS EFECTOS METABÓLICOS
INSULINA Y SUS EFECTOS METABÓLICOS
EFECTOS sobre los carbohidratos - El metabolismo muscular basal depende generalmente de ácidos grasos Este utiliza glucosa en dos casos principalmente: a) durante el ejercicio debido a un aumento en la permeabilidad a la glucosa b) las dos horas post-prandiales debido a hiperinsulinemia Si el músculo no esta en estado de ejercicio, la glucosa que entra es convertida en glucógeno. Este glucógeno será utilizado cuando se requiera energía extrema en condiciones anaerobias
EFECTOS sobre los carbohidratos La insulina promueve la captación hepática de glucosa, su almacenamiento y su uso a través de: - Inactivación de la fosforilasa hepática, la enzima que convierte el glucógeno en glucosa. - Aumento de la retención de glucosa, aumentando la actividad de la glucocinasa que la atrapa en el hepatocito. - Aumento en la actividad de proteínas involucradas en la síntesis de glucógeno. - El efecto neto es un aumento de glucógeno La disminución en la concentración de glucosa plasmática disminuye la secreción de insulina y: - disminuye la captación de glucosa y la formación de glucógeno - aumento de la actividad de la fosforilasa hepática, convirtiendo el glucógeno en glucosa - disminuye la fosforilación de la glucosa - El efecto neto es regresar la glucosa a la sangre
EFECTOS sobre los carbohidratos - Cuando el exceso de glucosa excede la capacidad de su almacenamiento en forma de glucógeno, la insulina promueve: - la conversión del exceso en ácidos grasos. - transporte de ácidos grasos a los adipocitos. - inhibe la gluconeogénesis: - disminuyendo la síntesis y actividad de enzimas involucradas en este proceso. - disminuyendo la disponibilidad de aa de tejidos extrahepáticos.
EFECTOS sobre los carbohidratos La insulina tiene poco efecto sobre la captación de glucosa en el cerebro Las neuronas son permeables a la glucosa y no necesitan de la insulina A diferencia de otras células, las neuronas utilizan la glucosa y difícilmente otro tipo de sustrato energético. Ello hace particularmente importante mantener niveles adecuado de glucosa en la sangre. La hipoglicemia severa (20-50 mg/dl) provoca pérdida de la consciencia, convulsiones y coma.
EFECTOS sobre el metabolismo de grasas La insulina promueve la síntesis de grasa y su almacenamiento al: - aumentar la utilización de glucosa en la mayor parte de los tejidos y automáticamente disminuir la utilización de grasas - promover la síntesis de ácidos grasos después de que la concentración en glucógeno aumenta por encima de 5-6%, lo que provoca un aumento en acetil CoA Un exceso de iones citrato e isocitrato activan la acetilcoa carboxilasa, conviertiendo la acetilcoa en malonilcoa, la primera etapa en la síntesis de ácidos grasos La mayor parte de los ac.grasos se sintetiza en el hígado y son liberados en forma de lipoproteínas que llegan hasta los adipocitos para ser almacenados en forma de ácidos grasos después de la acción de una lipoprotein-lipasa endotelial que es activada por la insulina
EFECTOS sobre el metabolismo de grasas La insulina: - Inhibe la lipasa sensible a hormonas, enzima que causa hidrólisis de los triglicéridos almacenados en los adipocitos, inhibiendo así su liberación - Promueve la entrada de glucosa a los adipocitos: formando ácidos grasos y grandes cantidades de alfa-glicerol que aporta el glicerol que se combina con los ácidos grasos para formar triglicéridos, la forma de almacenamiento de grasas en los adipocitos. Por lo que en su ausencia de insulina el almacenamiento de ac. Grasos hepáticos en forma de lipoproteinas se encuentra bloqueada.
La deficiencia en insulina aumenta el uso de grasas como sustrato energético Activación de la lipasa sensible a hormonas, causando hidrólisis de los triglicéridos y aumentando la concentración de ácidos grasos en sangre Este aumento provoca que las células cambien su metabolismo hacia este tipo de sustrato
La deficiencia en insulina aumenta el uso de grasas como sustrato energético - Conversión hepática de ac. grasos circulantes en fosfolípidos y colesterol y liberados junto con triglicéridos sintetizado en el hígado Ello causa ateroesclerosis en diabéticos no controlados
La deficiencia en insulina aumenta el uso de grasas como sustrato energético Causa de cetosis y acidosis en ausencia de insulina debido a: - Producción excesiva de ácido aceto-acético causado por un aumento en el transporte de ácidos grasos a la mitocondria y producción excesiva de acetilcoa a partir de la β-oxidación de ácidos grasos - Una gran proporción de acetil-coa es convertida en ácido aceto-acético. - El ácido aceto-acético pasa a la circulación y es convertido en acetilcoa en los tejidos periféricos - Sin embargo, debido a la deficiencia de insulina existe una captación disminuida de este producto, provocando una acidosis metabólica. - Se convierte en ácido hidroxibutírico y acetona, todos ellos llamados cuerpos cetónicos.
La deficiencia en insulina aumenta el uso de grasas como sustrato energético
La deficiencia en insulina aumenta el ácido aceto-acético circulante
Efectos de la insulina sobre le metabolismo de proteínas La insulina promueve: - el transporte de varios aa al interior de las células - La maquinaria de transcripción de ARNm - la transcripción de ADN La insulina inhibe: - el catabolismo de proteínas -la gluconeogénesis LA INSULINA PROMUEVE LA SÍNTESIS Y CONSERVACIÓN DE PROTEÍNAS
Efectos de la insulina sobre le metabolismo de proteínas En ausencia de insulina, existe un aumento en el catabolismo de proteínas y un alto en la síntesis de las mismas y un aumento en la concentración de aminoácidos circulantes. Los aminoácidos son utilizados como sustrato energético o para gluconeogénesis. LA PÉRDIDA DE PROTEÍNAS ES UNA CONSECUENCIA GRAVE DE LA DIABETES MELLITUS
Efectos de la insulina sobre le metabolismo de proteínas
Efectos de la insulina sobre le metabolismo de proteínas
Control de secreción de insulina A la concentración en ayunas de glucosa de 80-90 mg/dl la secreción de insulina es de 25ng/min/Kg, lo cual tiene una mínima actividad fisiológica. El aumento en la concentración de glucosa plasmática aumenta la secreción de insulina - Secreción inmediata (3-5 min) a partir de vesículas preformadas (10 veces) - Secreción a los 15 mins. Debido a liberación de insulina preformada y recién formada
Control de secreción de insulina
Control de secreción de insulina Los aminoácidos también estimulan la secreción de insulina, aunque en presencia de una glicemia normal, esta estimulación es ligera En presencia de glicemia aumentada, los aminoácidos pueden aumentar la secreción de insulina hasta dos veces Los principales aa que lo estimulan son la arginina y la lisina Ello es importante ya que la insulina aumenta la formación de proteínas.
Control de secreción de insulina Las hormonas gastrointestinales también estimulan moderadamente la secreción de insulina - Gastrina - Secretina - CCK - Péptido gástrico inhibidor
Control de secreción de insulina La insulina hace que las células pasen de utilizar ac. Grasos a carbohidratos, en caso de ausencia de insulina esto se invierte. Lo que controla dichos cambios es la concentración en glucosa plasmática. Si aumenta la glucosa, aumenta la secreción de insulina y el metabolismo celular utiliza carbohidratos Si disminuye la glucosa, disminuye la secreción de insulina y el metabolismo celular utiliza ácidos grasos
Control de secreción de insulina La epinefrina aumenta la glucogenólisis, lo cual aumenta la concentración de glucosa en sangre, además aumenta la hidrólisis de triglicéridos, liberando ácidos grasos al torrente sanguíneo El efectos sobre las grasas es mayor que sobre el glucógeno.
GLUCAGÓN - Secretado por las células alfa cuando disminuye la concentración de glucosa - Funciones opuestas a la insulina EFECTOS SOBRE EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA - gluconeogénesis - glucogenólisis Ambos efectos aumentan la disponibilidad de glucosa al hígado.
GLUCAGÓN Causas de la glucogenólisis 1) Activación de la adenil ciclasa de la membrana hepatocitaria 2) Formación de AMPc 3) Activación de la proteína reguladora de la proteina quinasa 4) Activación de la proteina cinasa 5) Activación de la fosforilasa B cinasa 6) Conversión de la fosforilasa b en fosforilasa a 7) Degradación de glucógeno en glucosa-1-fosfato 8) Defosforilación y liberación de glucosa hepática Cadena amplificadora
GLUCAGÓN Causas de la gluconeogénesis - Aumento en la captación hepática de aa - Conversión de aa en glucosa Otros efectos: - Activación de la lipasa de los adipocitos, aumentando los ac. Grasos disponibles - Disminución de la capacidad de almacenamiento de ac.grasos hepáticos - Todo ello aumenta la disponibilidad de ac.grasos a los tejidos extrahepáticos
GLUCAGÓN
GLUCAGÓN Regulación de la secreción - La concentración de glucosa es el factor regulador principal - Los aminoácidos también estimulan la secreción (similar a la insulina) - El ejercicio estimula la secreción
SUMARIO 1) El hígado funciona como un sistema amortiguador de glucosa: al aumentar la glucosa por alimentos absorbidos el hígado rápidamente almacena el exceso de la glucosa, lo contrario ocurre posteriormente al bajar la conc. de glucosa. 2) La insulina y el glucagón funcionan como sistemas de retroalimentación para mantener una glicemia normal 3) La hipoglicemia estimula al hipotálamo y este aumenta la secreción de epinefrina lo cual libera glucosa del hígado, protegiendo al cerebro de hipoglicemia 4) El cortisol y la GH responden a la hipoglicemia cambiando el metabolismo de los tejidos hacias grasas (efecto a largo plazo) 4) La glucosa no debe aumentar debido a: Efectos osmóticos extracelulares y urinarios Daño a los tejidos endovasculares
DIABETES MELLITUS Causado por secreción inadecuada de insulina (Tipo 1) o resistencia a la insulina (Tipo 2) Tipo 1: - enfermedades virales o autoinmunes - ocurre a edades jóvenes - de inicio abrupto - hiperglicemia, aumento en la utilización de ácidos grasos y formación de colesterol y catabolismo de proteínas - aumento entre 300-1200 mg/dl - efectos osmóticos de la hiperglicemia - lesión tisular - aumento en la utilización de grasas y acidosis metabólica - catabolismo de proteínas
DIABETES MELLITUS
DIABETES MELLITUS Tipo II: - hiperinsulinemia en respuesta a resistencia tisular a la insulina - la obesidad es el factor de riesgo más importante - síndrome metabólico: obesidad, RI, hiperglicemia de ayuno, anormalidades lipídicas - hipertensión
IFG = FPG 100 mg/dl (5.6 mmol/l) to 125 mg/dl (6.9 mmol/l) IGT = 2-h plasma glucose 140 mg/dl (7.8 mmol/l) to 199 mg/dl (11.0 mmol/l)