C a n d i d u r i a e n n i ñ o s Lina María Castaño Jaramillo, MD Residente de Pediatría, Universidad CES Juan Gonzalo Mesa Monsalve, MD Pediatra infectólogo Hospital Universitario San Vicente Fundación Fundación Antioqueña de Infectología Clínica SOMER EPS Sura Introducción La presencia de Candida en orina puede indicar desde un hallazgo por contaminación en la toma de la muestra hasta el reflejo de una candidiasis diseminada. Día a día nos vemos enfrentados a la presencia de candiduria y es difícil determinar la significancia clínica en algunos contextos. El objetivo es realizar una revisión de la literatura de la candiduria en niños, ya que la Candida representa aproximadamente el 5,5% de las causas de infecciones urinarias en niños menores de 2 años de edad. Etiología La Candida es la principal responsable de infecciones fúngicas invasivas. Son organismos diploides eucariotas que crecen predominantemente como levaduras en forma unicelular. La Candida albicans y la C. dubliniensis son cándidas polimorfas verdaderamente capaces de producir hifas, con tubos germinales y formación de ramas septadas que la dividen en unidades fúngicas independientes; otras cándidas no albicans generalmente producen pseudohifas que permanecen unidas a la pared de la célula madre. La C. glabrata solo existe como blastoconidia, ya que es incapaz de producir formas filamentosas. Hay más de 150 especies de Candida descritas, de las cuales al menos 17 se han identificado como causa de enfermedad invasiva en humanos, siendo la Candida albicans la más frecuente. Otras cándidas de significancia patológica en el ser humano son: C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii, entre otras. Tienen un crecimiento adecuado en medios rutinarios para bacterias con formación de colonias color crema o amarillo, textura variable de suave a arrugada, brillante o seca dependiendo de la especie. Algunas especies como la C. glabrata pueden tener un crecimiento más lento. En el laboratorio se dispone de cromoagares especiales con sustratos unidos a un medio sólido de cultivo para una identificación preliminar basada en el color. La C. albicans y la C. dubliniensis se ven como colonias verdes; la C. tropicalis, como colonias azul metálico; la C. krusei, como colonias rosa pálido planas; y la C. glabrata, como colonias blancas o amarillas. CCAP Volumen 15 Número 2 45
La Candida albicans es un organismo comensal que coloniza frecuentemente el tracto digestivo y la mucosa genital del ser humano y representa la principal causa de enfermedad fúngica invasiva en niños. La C. parapsilosis es la segunda más común y representa alrededor del 22%-34% de los aislamientos; puede encontrarse en el ambiente, en animales o como flora de la piel. Su comportamiento es menos virulento que el de la C. albicans. La C. glabrata es el segundo germen más frecuente de candidiasis invasiva en adultos, es menos frecuente en la población pediátrica y se caracteriza por tener una menor sensibilidad a los triazoles. La C. krusei tiene resistencia intrínseca al fluconazol. Epidemiología y factores de riesgo Se han descrito múltiples factores de riesgo que aumentan la probabilidad de infección fúngica por Candida: hospitalización prolongada, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) o ventilación mecánica, antibioticoterapia previa, diabetes mellitus descompensada, patología estructural o funcional del tracto genitourinario, intervenciones gastrointestinales, malignidad, nutrición parenteral y dispositivos de drenaje vesical. El uso de antibióticos de amplio espectro altera la microflora intestinal, lo que favorece el crecimiento de Candida. El catéter urinario incrementa 12 veces el riesgo de candiduria, mientras que los antibióticos y las alteraciones urinarias lo aumentan 6 veces. Patogénesis La pared de las blastoconidias de Candida es rica en β-glucanos que se unen a la dectina-1 expresada y a los receptores tipo Toll (TLR) en las células del hospedero, lo que activa los macrófagos y la liberación de citocinas inflamatorias y la producción de especies reactivas del oxígeno. La Candida tiene proteínas de la pared celular presentes en la porción exterior, que se unen a los receptores específicos. También hay mecanismos de adherencia no específicos como la cualidad hidrofóbica de la Candida albicans, que puede modificar mediante cambios conformacionales. Las cepas con mayor adherencia pueden vencer los mecanismos de aclaramiento como el flujo urinario, por lo que son más patogénicas. La Candida albicans tiene la capacidad de realizar el cambio morfológico de levaduras en gemación a una forma filamentosa; de esta manera, modula la respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmune para permitir la progresión de la enfermedad. La Candida albicans tiene enzimas hidrolíticas, principalmente las del grupo SAP (secreted aspartyl proteinases), que degradan las proteínas estructurales e inmunológicas, promoviendo así la invasión tisular de Candida. Estas enzimas también están presentes en otras cepas como la C. tropicalis y la C. parapsilosis, aunque con menor capacidad para inducir enfermedad. Las fosfolipasas hidrolizan los ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana para desestabilizarla. La más estudiada es la fosfolipasa B, que se expresa predominantemente en las formas filamentosas. Las hemolisinas tienen mayor relevancia en la infección del torrente sanguíneo, ya que repletan los depósitos de hierro del hongo a partir de la hemoglobina. El papel de las hemolisinas en la infección fúngica urinaria aún no se ha esclarecido. La Candida tiene capacidad de formar biopelículas, que son comunidades fúngicas en una matriz extracelular de polímeros, con mezcla de diferentes formas del hongo (levaduras en gemación, hifas y pseudohifas) organizadas en 2 capas, una compacta de levaduras organizadas en contacto con la superficie y una capa gruesa de hifas. Este mecanismo es fundamental para la colonización y el crecimiento del hongo asociado con dispositivos médicos, como el catéter urinario y el catéter venoso central; además, por sus bajas tasas de crecimiento y menor disponibilidad de medicamentos, confiere sensibilidad disminuida a los antifúngicos. En la infección fúngica urinaria por vía ascendente, el 1-3 β-d-glucano, el principal componente de la pared celular de la Candida, puede causar daño directo a las células endoteliales glomerulares al inducir la formación de radicales libres. Candiduria La presencia de Candida en la orina es frecuente en la población infantil; se ve en el 8% de los niños y en el 12% de las niñas. La proporción aumenta con la exposición a la terapia antibiótica hasta en un 30%. Es importante considerar los diferentes escenarios que pueden representar la presencia de Candida en la orina, desde la contaminación en la toma de la muestra, la colonización del tracto genitourinario, que puede estar o no asociada con la presencia de dispositivos médicos, la infección del tracto urinario (ITU) alto o bajo, hasta la consecuencia de siembras hematógenas en el parénquima renal en el contexto de una candidiasis sistémica. La infección por Candida puede llegar a la orina por vía anterógrada hematógena o por vía retrógrada ascendente. El riñón es el órgano más comúnmente afectado en la candidiasis diseminada. A diferencia de las siembras hepáticas o esplénicas, el parénquima renal no contiene la infección y se genera una proliferación fúngica descontrolada, debido a que en el tracto genitourinario, el ph ácido, la proteinuria y los compuestos nitrogenados favorecen la forma filamentosa de C. albicans, con mayor tasa de germinación y elongación. Cuando la candiduria es una manifestación de candidiasis diseminada, se acompaña de otros signos y síntomas sugestivos de enfermedad sistémica; el compromiso renal generalmente es bilateral con múltiples microabscesos en la corteza y en la médula renal. Los émbolos sépticos renales con necrosis papilar pueden ser una fuente para la formación de bolas fúngicas. Cuando la vía de infección es ascendente, generalmente se da en un mayor período y en pacientes con factores de riesgo. Tiende a ser unilateral, con compromiso de la pelvis y la médula renal, respetando la corteza; usualmente no hay evidencia de afectación de otros órganos. La infección ascendente por Candida podría ser fuente de fungemia en pacientes con alteraciones obstructivas del tracto urinario o en aquellos sometidos a procedimientos, aunque esta vía de infección es menos frecuente. Lo primordial en un paciente con candiduria asintomática es repetir el proceso de toma de muestra con las normas de asepsia recomendadas debido a las altas tasas de colonización perineal. En caso de tener un catéter vesical permanente, se recomienda cambiarlo y tomar la nueva muestra de orina mediante la nueva sonda. En caso de confirmarse la candiduria, el tratamiento solo sería necesario en aquellos pacientes con alto riesgo de diseminación, como lo son los pacientes neutropénicos, los recién nacidos de bajo peso o los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos de manipulación del tracto urinario. El trasplante renal ya no es una indicación absoluta para el tratamiento de la candiduria asintomática, pues menos del 5% desarrolla candidemia y el tratamiento de erradicación no impacta en la mortalidad. En la valoración microscópica con Gram de orina centrifugado pueden observarse levaduras en gemación medianas, con formación frecuente de elementos hifales (C. albicans y C. 46 Precop SCP CCAP Volumen 15 Número 2 47
parapsilosis) o levaduras pequeñas sin producción de hifas, como la C. glabrata. En pacientes con bajo riesgo de diseminación no se recomienda el tratamiento de la candiduria asintomática, pues aunque el antifúngico se asocia inicialmente con mayor depuración del hongo en la orina, hay altas tasas de recurrencia al suspender el tratamiento. En pacientes con factores de riesgo, solo eliminarlos podría ser suficiente para resolver la candiduria; por ejemplo, retirar el catéter vesical resuelve la candiduria en el 40% de los casos. La diferenciación de la colonización de la ITU puede ser difícil en algunos escenarios clínicos, como los niños no verbales o los pacientes en cuidado intensivo. La piuria, la hematuria o la esterasa leucocitaria en el uroanálisis podrían ser elementos útiles en pacientes no cateterizados, aunque pierden validez en pacientes con catéter vesical, ya que estos pacientes pueden presentarlos incluso en ausencia de infección por daño mecánico de la mucosa. A diferencia de las infecciones urinarias bacterianas, la cuantificación de Candida en la orina no predice la presencia de ITU. La ausencia o presencia de pseudohifas tampoco predicen enfermedad, pues hay especies que no hacen formas filamentosas y son capaces de causar enfermedad, como la C. glabrata. Aunque son poco frecuentes, la identificación de cilindros fúngicos en la orina teñidos con plata metenamina o ácido peryódico de Schiff son diagnósticos de candidiasis renal. Cuando están presentes, los síntomas urinarios se asemejan a los de la ITU por otras causas: infección urinaria baja con síntomas irritativos como disuria, urgencia, frecuencia o dolor suprapúbico e infección urinaria alta con fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal o en flanco. La candiduria sintomática siempre debe ser tratada, idealmente con tipificación y sensibilidad antifúngica de las especies. Se debe realizar ecografía de las vías urinarias para buscar focos de bolas fúngicas en el sistema pielocolector, principalmente en pacientes con infección ascendente, neonatales o en aquellos con sintomatología sugestiva de proceso obstructivo. Si hay evidencia de signos o síntomas de enfermedad sistémica, deben realizarse estudios de extensión para descartar una infección diseminada con hemocultivos para hongos, evaluación oftalmológica e imágenes diagnósticas. Tratamiento El fluconazol es el tratamiento de elección en los casos de candiduria. En niños se requieren mayores dosis proporcionales que en adultos por una eliminación más rápida y un mayor volumen de distribución. El fluconazol se excreta en la orina como fármaco activo y alcanza concentraciones urinarias hasta 10 veces mayores a las séricas, lo que sería suficiente para el tratamiento de cándidas sensibles (concentración inhibitoria mínima [CIM] <2 µg/ml) y cepas susceptibles dependientes de la dosis (CIM 2-8 µg/ml) de C. albicans, C. parapsilosis o C. tropicalis. El fluconazol tiene una alta biodisponibilidad vía oral, por lo que puede utilizarse esta formulación para el tratamiento. La duración del tratamiento es de 14 días, independientemente de si es para candiduria asintomática o ITU alta o baja. En pacientes alérgicos o con falla terapéutica al fluconazol, hay alternativas de tratamiento con anfotericina B parenteral, con o sin adición de flucitosina, o irrigaciones locales con anfotericina B. La flucitosina puede presentar toxicidad por derivados del 5-fluorouracilo, que afecta principalmente la médula ósea y la mucosa del tracto digestivo; también puede haber hepatotoxicidad por mecanismos aún no esclarecidos. Debe hacerse seguimiento con hemograma y función hepática. La anfotericina B tiene utilidad principalmente en los casos de Candida resistente al fluconazol, ya que la gran mayoría de cándidas permanecen sensibles a la anfotericina B. Se debe usar la presentación deoxicolato, pues las formulaciones lipídicas no alcanzan niveles significativos del medicamento en la orina o en el parénquima renal. La dosis recomendada es de 0,3-0,6 mg/kg/día durante 1-7 días para cistitis por Candida, y de 0,5-0,7 mg/kg/día durante 14 días para pielonefritis por organismos resistentes al fluconazol; se puede adicionar flucitosina en 25 mg/kg/día, repartida en 4 dosis al día, para Candida resistente, aunque no se recomienda la flucitosina como monoterapia porque podría inducir resistencia. La irrigación local con solución de anfotericina B (50 mg/l) durante 5-7 días puede erradicar la fungiuria inicialmente en un >90%, aunque con altas tasas de recaída al momento de la suspensión; no se recomienda como monoterapia en infección sintomática. Podría tener utilidad en cistitis por C. krusei o C. glabrata resistentes al fluconazol. Otros azoles tienen poca utilidad en candiduria por su mínima excreción activa en orina (itraconazol, <1%; voriconazol, <5%; posaconazol, <1%). La candidiasis renal, como componente de la candidiasis diseminada, ha sido tratada exitosamente con equinocandinas, aunque estas son extensamente metabolizadas y muy poco medicamento activo alcanza la orina, por lo que son poco efectivas en infección aislada del sistema colector; sin embargo, podrían ser útiles para focos vascularizados en la corteza. Los niños con insuficiencia renal y diálisis peritoneal eliminan casi completamente el fluconazol, por lo que las concentraciones urinarias podrían ser subóptimas. Por esta razón, varios autores recomiendan dar dosis plenas de fluconazol en infección urinaria para garantizar unas concentraciones urinarias terapéuticas. Los pacientes inestables o con evidencia de candidiasis diseminada deben iniciar precozmente el tratamiento antifúngico con fluconazol. Se pueden usar equinocandinas en pacientes con candidemia y exposición reciente a azoles o con altas tasas de resistencia al fluconazol, teniendo en cuenta que si el sistema colector es el foco de la candidemia (por ejemplo, en un proceso obstructivo), podría recurrir por los bajos niveles alcanzados por las equinocandinas en orina. Neonatos Los recién nacidos pueden ser colonizados vía vertical por el canal del parto materno, u horizontalmente por el personal de salud; las tasas de colonización son inversamente proporcionales a la edad gestacional. La colonización por Candida es un paso fundamental previo al desarrollo de la infección. En la población neonatal, la incidencia de infección fúngica ha aumentado por la mayor sobrevida de recién nacidos de menor peso al nacer y por enfermedades gastrointestinales complejas. Hay un mayor riesgo si se han usado antibióticos de amplio espectro que eliminan bacterias de la luz intestinal o por el inicio tardío de la alimentación enteral, que favorecen la proliferación de hongos en el tracto digestivo. La presencia de candiduria en neonatos se ha asociado con mayor morbimortalidad, con mayor predisposición a la formación de bolas fúngicas en el sistema colector, independientemente de la vía de infección, obstrucción y compromiso de la función renal. La mortalidad de los recién nacidos con candiduria es similar a los de candidemia y se asocia con mayor riesgo de alteración del neurodesarrollo, por lo que en ellos, la ITU por Candida se considera una infección invasiva. 48 Precop SCP CCAP Volumen 15 Número 2 49
Deben realizarse estudios en busca de enfermedad diseminada e iniciar el tratamiento precozmente. El uso de profilaxis antifúngica con fluconazol se ha relacionado con menor incidencia de infecciones fúngicas invasivas por Candida albicans, aunque aumenta la proporción de cándidas no albicans, como la C. glabrata y la C. tropicalis, sin significancia estadística en las cifras de mortalidad o discapacidad. Aún faltan estudios con pacientes a largo plazo para saber la connotación de los posibles eventos adversos en la terapia prolongada y en la selección de las cepas. Solo se recomienda su uso profiláctico rutinariamente en menores de 1500 gramos de peso, cuando la incidencia de infección fúngica invasiva en la unidad neonatal supera el 10%. En pacientes críticamente enfermos y en neonatos, la presencia de candiduria debe ser considerada un potencial marcador de candidiasis invasiva relacionado con mayores tasas de mortalidad, por lo que siempre deben realizarse Figura 1. Algoritmo de abordaje del paciente con candiduria. Candiduria asintomática Repita la toma de muestra bajo buenas medidas de asepsia Si tiene sonda vesical, debe ser cambiada Si no se garantizan las medidas de asepsia, haga cateterismo vesical estudios de extensión para descartar una candidiasis sistémica. En pacientes inestables, debe considerarse y tratarse como candidiasis diseminada. Complicaciones Bolas fúngicas: la presencia de bolas fúngicas en ocasiones requiere intervención quirúrgica para liberar la obstrucción, aunque el antifúngico debe alcanzar ciertos niveles previamente para evitar la candidemia con el procedimiento. Los agregados luminales pueden disolverse espontáneamente con la terapia antifúngica prolongada; sin embargo, en muchos casos, es necesario un procedimiento invasivo para liberar la obstrucción y remover la masa. La gran mayoría de los autores recomienda la evaluación inicial con ecografía; si no hay fenómeno obstructivo, continuar la terapia antifúngica y reevaluar después de 4-6 semanas de tratamiento para determinar los cambios en el tamaño o el compromiso del flujo renal. Puede utilizarse terapia de irrigación local con anfotericina B junto con antifúngico sistémico. El tratamiento debe continuarse hasta que los cultivos sean negativos y se resuelvan los síntomas. Absceso perinéfrico: se debe administrar tratamiento antifúngico sistémico y drenaje del absceso. Prevención Lo más importante es la erradicación de los factores de riesgo que se pueden modificar, como suspender los tratamientos antibióticos y remover los catéteres urinarios innecesarios. Se ha estudiado el uso de probióticos concomitantemente en pacientes con antibioticoterapia de amplio espectro para disminuir la colonización gastrointestinal, la candiduria y la candidemia, con resultados prometedores (figura 1). Segunda muestra negativa Contaminación en la toma de la muestra Elimine los factores predisponentes (retire las sondas vesicales, suspenda los antibióticos, controle la glucemia) 2 muestras positivas Colonización del TGU por Candida Alto riesgo de diseminación? - Neutropénico - RN de muy bajo peso (<1500 g) - Manipulación urológica Lecturas recomendadas 1. Austin N, McGuire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD003850. 2. Bukhary ZA. Candiduria: a review of clinical significance and management. Saudi J Kidney Dis Transplant Off Publ Saudi Cent Organ Transplant Saudi Arab. 2008;19(3):350-60. 3. Díaz A, Garcés C. Uso actual de antifúngicos triazoles en niños. Infectio. 2012;16(Supl 3):82-93. 8. Kauffman CA, Fisher JF, Sobel JD, Newman CA. Candida urinary tract infections--diagnosis. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2011;52(Suppl 6):S452-6. 9. Kauffman CA. 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16. El principal factor para prevenir la candiduria es: a. No hay ninguno, ya que no se puede prevenir b. Erradicar los factores predisponentes, como suspender antibióticos y remover catéteres vesicales innecesarios c. Utilizar antibióticos de amplio espectro d. Fluconazol profiláctico en todos los pacientes con dispositivo intravesical 54 Precop SCP