HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VPH.

CAPÍTULO 5 HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VPH. L. M. Puig-Tintoré y A. Torné El conocimiento de la historia natural de la infección genital por el virus del papiloma humano (VPH) es básico para comprender la diferencia entre infección y neoplasia causadas por el VPH. El curso habitual de la infección tiende hacia curación espontánea. De las mujeres infectadas por VPH la gran mayoría nunca presentaran cáncer cervical. La citología con alteraciones propias de lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL; CIN 1) traduce la expresión de la infección aguda por VPH. La mayoría de dichas infecciones detectadas por citología, son transitorias y asintomáticas. Ocasionalmente, la persistencia en el tiempo de la infección puede causar la transformación neoplásica de las células. Solo una pequeña fracción de las infecciones por VPH progresarán a neoplasia intraepitelial de alto grado (HSIL; CIN 2-3) y eventualmente a cáncer del cuello uterino o, con menor frecuencia, de otras localizaciones del tracto genital inferior de la mujer, como la vagina o la vulva. En la figura 1 se resume la historia natural de la infección cervical por el VPH. Figura 1. Historia natural de la infección cervical por VPH. Reproducido de Puig-Tintoré et al. Prog Obstet Ginecol 2006. 75

Transmisión de la infección VPH El virus se transmite con facilidad por contacto sexual, probablemente a través de erosiones mínimas o imperceptibles de la piel o las mucosas. La vía más frecuente de contagio del cuello de útero es la transmisión coital, si bien se ha evidenciado que la infección del área anogenital puede extenderse, por auto-inoculación, a otra localización más alta del tracto genital, como el cuello. El cuello de útero es especialmente vulnerable al contagio, por la presencia en la unión escamosocilíndrica de células epiteliales metaplásicas en diversos grados de madurez, fácilmente accesibles por los virus. En efecto, los VPH al igual que otros virus, aprovechan la maquinaria celular para replicarse y en el cuello de útero se benefician de la maduración del epitelio metaplásico para expresar sus genes de forma secuencial. En primer lugar, en las capas basales, los genes tempranos (E1 E7), y después, en las capas superficiales más diferenciadas, se expresan sus proteínas tardías (L1 y L2) que forman la cápside y permiten el ensamblaje de nuevas partículas virales que se liberan y repiten el ciclo infeccioso. También se admite que el virus puede permanecer latente en las células basales del epitelio. Cofactores de adquisición Las características histológicas descritas, propias del exocérvix de las mujeres jóvenes, pueden explicar el mayor riesgo de infección entre las mujeres que inician tempranamente la actividad sexual. El riesgo de contagiarse por el virus está relacionado con el comportamiento sexual de la mujer: edad del primer coito, número de compañeros sexuales y relaciones sexuales con hombres que tienen o han tenido múltiples parejas sexuales. Se ha evidenciado el efecto protector, en la mujer, de la circuncisión masculina. El posible papel del La infección por VPH es la enfermedad de transmisión sexual mas frecuente, y en determinados colectivos afecta hasta un 70% de mujeres jóvenes. La citología anormal de bajo grado (LSIL) es consecuencia de la infección aguda por VPH. La mayoría de infecciones detectadas por citología, son transitorias y asintomáticas. De las mujeres infectadas por VPH la gran mayoría nunca presentaran cáncer cervical, solo una pequeña fracción de ellas progresará a CIN 2-3 (HSIL) y eventualmente a cáncer. 76

preservativo como profiláctico de la transmisión del VPH es controvertido, si bien estudios recientes admiten que el uso correcto del preservativo durante todo el contacto sexual es una barrera que disminuye aproximadamente un 70% la posibilidad de contagio. Duración de la infección VPH, aclaramiento y persistencia El cálculo de la duración de la infección VPH varía según se tenga en cuenta la infección incidente (de reciente adquisición), o la prevalente (cuyo momento de adquisición se desconoce), y las posibles reinfecciones. La duración media oscila en diferentes series entre 6-12 meses y 2 años. La duración es mayor en los VPH de alto riesgo (AR) oncogénico que en los de bajo riesgo (BR). Así, en dos estudios la duración media fue de 13,5 y 14,8 meses para los VPH-AR, y de 8,2 y 11,1 meses para los VPH-BR. En otro estudio se halló una duración estimada de la infección de 226 días para los VPH-AR y de 170 para los VPH-BR. La persistencia de la infección es mucho menos frecuente que su aclaramiento. No hay acuerdo sobre el tiempo necesario para considerar una infección como persistente. En la práctica, la persistencia se define como la detección del mismo tipo viral en dos o más ocasiones durante un periodo de tiempo de uno a 2 años. Menos de la mitad de las mujeres infectadas por VPH, con citología normal, tienen persistencia de la infección durante más de 6 meses, y sólo el 7% después de 5 años. El factor de riesgo más significativo para predecir la persistencia de la infección fue la presencia del VPH 16. La persistencia de la infección por VPH de alto riesgo oncogénico es requisito imprescindible para el desarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado con fenotipo neoplásico: CIN 2-3 (HSIL) y cáncer. Otros co-factores como tabaquismo, paridad, hormonas, otras co-infecciones o el estado inmunitario modulan el riesgo de progresión, pero no actúan independientes del VPH. Numerosos estudios epidemiológicos y moleculares han evidenciado que la persistencia de la infección por tipos de VPH-AR es imprescindible para el desarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado con fenotipo neoplásico (HSIL: CIN2 y CIN3) y cáncer invasivo. Otros cofactores como tabaquismo, paridad, hormonas, otras co-infecciones o el estado inmunitario modulan el riesgo de progresión, pero no actúan independientes del VPH. 77

Historia natural de LSIL-CIN1 Un estudio clásico en el que se realiza una extensa revisión de la literatura sobre la historia natural de la CIN mostró que las lesiones de CIN1 remiten espontáneamente en el 60% de los casos, persisten en el 30%, progresan a CIN3 en el 10%, y a invasión en el 1%. En estudios prospectivos, el riesgo de desarrollar CIN2-3 (CIN2+) durante el seguimiento de lesiones de CIN1 confirmadas por biopsia, fue del 9 al 16%, lo que representa menos del 1% el riesgo de cáncer invasivo. Un 25% de las mujeres con infecciones transitorias por el VPH muestran cambios citopáticos propios de las lesiones intraepiteliales de bajo grado (LSIL: cambios por VPH, CIN1) detectables en la citología. Se ha observado que la lesión de CIN1 regresa con particular frecuencia en adolescentes y mujeres jóvenes (remisión lesional a los 12 meses del 61% y a los 36 meses del 91%) (figura 2). La probabilidad de remisión es menor en edades mas avanzadas. En mujeres con una edad media de 32 años, la regresión acumulada de CIN1 a los dos años de seguimiento fue del 54,9% y la tasa de progresión del 19,8%. Los análisis virológicos parecen evidenciar que el aclaramiento de la Figura 2. Regresión espontánea de la lesión escamosa de bajo grado LSIL, en mujeres jóvenes. Reproducido de Moscicki AB et al. Lancet 2004. 78

infección VPH precede a la remisión de los cambios citológicos. Al año, la tasa acumulada de aclaramiento de la infección por VPH- AR en las mujeres con CIN1 fue del 29% lo que permitió predecir la regresión de la citología. Todas las mujeres que aclararon la infección por VPH-AR lo hicieron dentro de los 40 meses de seguimiento. La tasa se aclaramiento disminuye con la mayor gravedad de la lesión intraepitelial. Estos datos indican que puede evitarse el sobretratamiento de las mujeres con citología de LSIL, especialmente si son jóvenes, mediante un periodo de seguimiento que permita el aclaramiento de la infección VPH-AR y la remisión de la lesión. Algunos estudios sugieren que el uso del preservativo facilita el aclaramiento del VPH y la remisión de las lesiones intraepiteliales del tracto genital, por lo que es recomendable su empleo en estos casos. Asimismo, se ha comprobado que, en las mujeres infectadas por VPH, el riesgo de cáncer invasivo disminuye si tienen una historia adecuada de cribado citológico. Riesgo de progresión. Cofactores La infección por VPH-AR se considera una causa necesaria, pero no suficiente, del cáncer cervical. Los estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que la gran mayoría de mujeres infectadas por tipos de VPH-AR nunca presentará cáncer cervical. Solo una pequeña fracción progresará a CIN2-3 y eventualmente a cáncer. Estos datos sugieren que existen otros cofactores que modulan el riesgo de progresión de la infección VPH a cáncer. Las características de la actividad sexual, anteriormente referidos, se vinculan con la probabilidad de contraer la infección por VPH, pero no se consideran relacionados con la progresión a cáncer. Los cofactores de progresión, favorecedores de la persistencia de la infección por VPH se clasifican en virales, genéticos y medioambientales. Cofactores virales de persistenciaprogresión 1. Genotipo viral. El seguimiento de mujeres infectadas por el VPH-AR con citología inicial negativa muestra notables diferencias en la progresión a CIN3 según el tipo de VPH-AR presente al inicio del estudio. Los VPH 16 y 18 tienen el mayor riesgo de progresión. En las mujeres mayores de 30 años los riesgos de progresión a CIN3 o cáncer para VPH16, VPH18, 79

otros tipos de VPH-AR y VPH-AR negativas, fueron del 17,2%, el 13,6%, el 3.0% y el 0.8% respectivamente (figura 3). 2. Variantes del VPH. El reconocimiento de mínimas variaciones en la secuencia de bases del ADN del VPH ha permitido identificar las variantes. Las variantes del VPH16 muestran diferencias geográficas que se han relacionado con diferentes riesgos de cáncer, las variantes no europeas están asociadas con un mayor riesgo. 3. Carga viral. La carga viral es un marcador de infección persistente. Se ha sugerido que una carga viral elevada indica una mayor posibilidad de integración del ADN viral en el genoma del huésped. Sin embargo, es discutible la utilidad de medir la carga viral para pronosticar progresión a cáncer. 4. Integración. La integración del ADN viral en el ADN del huésped parece ser crucial en la transformación maligna. Como la integración es en parte un evento al azar, el ries- Figura 3. Incidéncia acumulada de CIN 3 y Cáncer, según tipo de VPH. Mujeres mayores de 30 años, 10 años de seguimiento. Reproducido de Khan el al. J Nat Cancer Inst 2005. 80

go de que ocurra aumenta con una elevada carga viral. La presencia del ADN de VPH- AR en las células del huésped da lugar a la expresión de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH, y a su interacción con los genes supresores tumorales p53 y Rb respectivamente. Este proceso altera la función de estos genes supresores, activando la división celular, afectando la reparación del ADN y disminuyendo la apoptosis, lo que conduce a la inmortalización celular. El reconocimiento de este mecanismo molecular ha permitido el desarrollo de nuevos marcadores de progresión. 5. Coinfección. Es discutible si la coinfección con varios tipos virales aumenta el riesgo de progresión. La tasa de aclaramiento es independiente de la coinfección con otros tipos virales, al menos en mujeres inmunocompetentes. Cofactores genéticos de persistenciaprogresión Las variaciones genéticas individuales de los genes relacionados con la respuesta inmunitaria innata, humoral y celular pueden influir en la persistencia de la infección VPH y su progresión a cáncer. En las superficies mucosas, la primera línea de defensa frente a la infección es la respuesta inmune innata, mediada por las células natural killer (NK), que induce la apoptosis de las células infectadas por el virus y de las células tumorales. En la regulación de la respuesta inmunitaria celular y humoral intervienen los antígenos del sistema de histocompatibilidad HLA (antígeno leucocitario humano), entre otros. Los genes del sistema HLA han sido los más extensamente investigados. Las moléculas HLA presentan los antígenos extraños a los linfocitos T y por ello juegan un papel importante en la regulación de la función inmune. Cofactores medioambientales de persistencia-progresión 1. Paridad. Ocho estudios de casos y controles sobre el cáncer invasivo y 2 estudios en carcinoma in situ (CIS) del cuello uterino, sugieren que las mujeres con 3 o 4 embarazos tienen un riesgo 2,6 veces más alto de cáncer que las nulíparas, y las mujeres con 7 o más partos, presentan un riesgo 3,8 veces mayor. El motivo de esta asociación está poco claro. Las posibilidades incluyen factores hormonales asociados con 81

el embarazo, traumatismo cervical en el parto, o mayor persistencia de la zona de transformación exocervical. 2. Anticonceptivos hormonales. Algunas investigaciones indican que hay una relación a largo plazo entre el uso prolongado de anticonceptivos orales y la aparición de cáncer cervical. En un metaanálisis se constató que el uso a largo plazo de los anticonceptivos orales podría aumentar hasta cuatro veces el riesgo de cáncer en las mujeres infectadas por el VPH. Por ello, en mujeres con infección VPH persistente se aconseja valorar los beneficios de los anticonceptivos (prevención del embarazo y reducción de los cánceres de ovario y de endometrio) con el mayor riesgo de cáncer cervical, y se indica un cribado citológico estricto en estas mujeres. Otros estudios no encuentran esta asociación positiva con los anticonceptivos hormonales, por lo que concluyen que las mujeres VPH positivas no precisan dejar de tomarlos. 3. Tabaco. El tabaquismo es uno de los cofactores ambientales más uniformemente identificados con el riesgo de padecer lesiones precancerosas y cáncer cervical. En mujeres infectadas por VPH, el tabaco es el cofactor más importante de progresión, con un aumento de riesgo de 2-4 veces frente a las no fumadoras. Este aumento de riesgo se ha identificado también en las fumadoras pasivas. 4. Inmunodepresión. Las pacientes inmunodeprimidas tienen un riesgo aumentado de cáncer genital y anal comparado con mujeres sanas de la misma edad. Se sabe que la respuesta inmunológica deficiente al VPH predispone a la persistencia de la infección, si bien se desconoce el mecanismo exacto por el que la inmunosupresión aumenta el riesgo de cáncer. a) Inmunodepresión iatrogénica. Las pacientes trasplantadas que reciben terapia inmunodepresora tienen un mayor riesgo de infectarse por VPH y desarrollar una neoplasia intraepitelial. En una serie de 48 trasplantadas renales, 20 (41,6%) tenían neoplasias genitales. b) Inmunodepresión por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las muje- 82

res infectadas por VIH contraen más fácilmente la infección por tipos de VPH- AR y tienen un riesgo aumentado de lesiones intraepiteliales y. Los Centers for Disease Control and Prevention incluyeron, en el año 1993, el carcinoma escamoso cervical como parte de la definición de enfermedades indicativas de sida. El VIH altera la historia natural de la infección VPH, lo que provoca un comportamiento más agresivo y con más recidivas que en las mujeres negativas para VIH. Esto es especialmente evidente en las pacientes que no responden al tratamiento antiretroviral y permanecen inmunodeprimidas. 5. Infecciones asociadas. Las mujeres con coinfección por el VPH y otro agente de transmisión sexual, especialmente con el virus de herpes simple tipo 2 (HSV-2), o Chlamydia trachomatis parecen tener una mayor probabilidad de presentar cáncer cervical que las mujeres sin coinfección. Probablemente el motivo esté relacionado con una desregulación de la inmunidad local. 6. Nutrición y dieta. Una completa revisión de la literatura médica concluye que la evidencia disponible sobre el posible efecto deletéreo de la dieta o el estado nutricional en la carcinogénesis cervical no es convincente. En mujeres con citología inicial normal, infectadas por VPH de alto riesgo oncogénico, el desarrollo de CIN3 es significativamente mayor en la infección por los tipos de VPH 16 o 18 en relación con los otros tipos virales de alto riesgo. Cofactores de invasión Es difícil precisar cuál es la tasa de progresión de CIN3 a cáncer ya que no es ético no tratar a dichas pacientes. En un estudio publicado en 1976 se estimó que entre las mujeres no tratadas un 28-39% progresaban a cáncer invasivo. La observación colposcópica de vasos atípicos constituye un signo de progresión e invasión. En el año 1972 estas observaciones permitieron especular la posible existencia de un factor angiogénico responsable de este proceso. Actualmente está bien aceptado que la progresión de la neoplasia intraepitelial a cáncer invasivo requiere la expresión de factores angiogénicos que estimulan la proliferación de nuevos 83

vasos. Esta neo-angiogénesis, inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y otras proteínas como la angiogenina (ANG), es fundamental para el crecimiento del tumor, la invasión del estroma y la producción de metástasis Bibliografía BLEEKER MCG, HOGEWONING CJA, VOORHORST FJ et al. Condom use promotes regression of human papilloma virus-associated penile lesions in male sexual partners of women with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2003;107:804-810. BOSCH FX, DE SANJOSÉ S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervcial cancer-burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 31 2003:14-19. BURCHELL AN, EDUARDO L. FRANCO EL. Epidemiology of Oncogenic and Nononcogenic HPV Types, and the Evidence for Differences in Their Sexual Transmissibility En Monsonego J (ed): Emerging Issues on HPV Infections: From Science to Practice. Basel, Karger, 2006, pp 20-33. CASTELLSAGUÉ X, BOSCH FX, MUÑOZ, N. Environmental cofactors in HPV carcinogenesis. Virus Research 2002;89(2):191-199. CASTELLSAGUÉ X, MUÑOZ N. Chapter 3: cofactors in human papillomavirus carcinogenesis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20-28. CUZICK J, SZAREWSKI A, CUBIE H et al. Management of women who test positive for high risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet 2003;362:1871-1876. FERENCZY A, FRANCO E. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia. Lancet Oncol. 2002 Jan;3(1):11-16. FRANCO EL, VILLA LL, SOBRIN- HO JP et al. Epidemiology of adquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180:1415-23. HO GY, BURK RD, KLEIN S et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 1365-1371. HOGEWONING CJA, BLEEKER MCG, VAN DEN BRULE et al. Condom use promotes regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papillomavirus: a randomized clinical trial. Int J Cancer 2003;107:811-816. KHAN MJ, CASTLE PE, LORINCZ AT et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus 84

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