116 MEMORIAS. Cáncer de colon CÁNCER y recto. Cómo DE COLON hacer que Y RECTO el diagnóstico sea oportuno? Cáncer de colon y recto. Cómo hacer que el diagnóstico sea oportuno? Dra. Angélica Hernández-Guerrero Instituto Nacional de Cancerología, México, D.F. El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el cuarto lugar de todos los tumores malignos en los Estados Unidos de Norteamérica y la segunda causa de muerte por tumores malignos. Cada año aproximadamente son diagnosticados 140,000 nuevos casos. En México, según el reporte histopatológico de neoplasias malignas ocupa el 12º lugar de los tumores malignos y es la 2ª causa de tumores de tubo digestivo y en 70% de los casos se diagnostican en estadio avanzados (EC III y IV). 1,2 El periodo de sobrevida depende del estadio clínico en el cual se realice el diagnóstico, mientras que para etapas tempranas es de 90% a 5 años, para etapas avanzadas es de 10%, de ahí la importancia de hacer diagnósticos en estadios iniciales, identificando factores de riesgo o individuos con lesiones precursoras. Existe gran evidencia de que la gran mayoría de los CCR se originan en un adenoma y que en un promedio de 10 años un pólipo menor de 1 cm (simple) se trasforma a CCR invasor. En este momento, un pólipo adenomatoso es considerado una lesión premaligna y debido a que la gran mayoría de ellos son asintomáticos, es razonable tomar en cuenta medidas de prevención, para realizar un diagnóstico oportuno en población asintomática o identificar grupos de riesgo. 3 El CCR representa el modelo ideal para estudiar la progresión de la enfermedad maligna, ya que en un mismo paciente coexisten diferentes cambios durante la evolución de la enfermedad. La secuencia adenoma-carcinoma y la secuencia de progresión a tumor fueron propuestas con base en el análisis de activaciones de oncogenes junto con la inactivación de genes supresores de tumor y múltiples mutaciones genéticas y el resultado final de la acumulación de estos cambios es la expresión fenotípica del CCR. (Figura 1). El cambio inicial macroscópico en la mucosa del colon es la presencia de focos de criptas aberrantes. 4,5 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGOS El riesgo de desarrollar CCR con frecuencia se divide en tres categorías: riesgo bajo (promedio), riesgo intermedio y riesgo alto. Aproximadamente 25 a 30% de los enfermos que desarrollan CCR tienen factores de riesgos que incluyen: Historia personal o familiar de CCR o Carcinogénesis colónica Factores ambientales APC mutación Epitelio Normal Epitelio Hiper Proliferativo Criptas Aberrantes Adenoma pequeño Adenoma Avanzado Cáncer Colon COX-2 Sobreexpresión Pérdida 18q K-ras p53 Figura 1. Modelo de secuencia de eventos en la progresión de adenoma-carcinoma en una célula del epitelio colónico. APC gen adenomatosos poliposis coli, K. ras Kirsten rat sarcoma.
117 Rev Gastroenterol Mex, Vol. 72, Supl. 2, 2007 pólipos adenomatosos, historia personal de enfermedad inflamatoria intestinal, síndromes de poliposis adenomatosa familiar y cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP). El otro 70% es de novo no tienen antecedentes y son considerados como de riesgo promedio (Cuadro 1). 6 RIESGO ALTO Poliposis adenomatosa familiar (PAF) La PAF es una enfermedad autosómica dominante de alta penetrancia caracterizada por la presencia de varios o miles de adenomas colorrectales con manifestaciones extracolónicas, como la presencia de tumores desmoides, osteomas, anormalidades dentales y ampulomas. Este síndrome es causa de 1% de todos los CCR. La PAF es causada por una mutación en el gen supresor tumoral APC; cerca de 80% tienen mutaciones únicas. La mayoría de los pacientes no tratados desarrollarán un adenocarcinoma con un riesgo de 100% aproximadamente a los 40 años. Síndromes hereditarios no polipósicos Es un síndrome autosómico dominante causado por una mutación en un gen reparador de bases (hmsh2, hpms1, hpms2, y hmsh6). Aunque representa menos de 5% de todos los CCR tiene un riesgo de 70 a 80% para desarrollar un cáncer. La edad promedio de aparición es los 45 años y es más frecuente su localización en el colon derecho. Se han descrito dos síndromes familiares: 1) Lynch I: cáncer de colon en sitio específico, y 2) Lynch II: ocurrencia de cáncer colorrectal y relacionado a otros sitios (útero, ovario, uréter, pelvis renal, estómago, intestino delgado y conductos biliares). Existen criterios clínicos para detección de esta entidad como los de Ámsterdam y Bethesda (Cuadro 2). Los pacientes con una prueba positiva genética requieren vigilancia colonoscópica anual iniciando a los 20 o 25 años o 10 años antes de la edad del caso más joven. RIESGO INTERMEDIO Pacientes con historia personal de pólipos Hernández-Guerrero A En pacientes con adenomas en la colonoscopia índice, el intervalo del procedimiento se basa en el número, tamaño y características histológicas del pólipo. Para pacientes con múltiples pólipos (tres o más), pólipo avanzado (más de 1 cm y de componente velloso o con displasia de alto grado) la vigilancia con colonoscopia se recomienda a los 3 años, menores hallazgos a éstos en la procedimiento índice, la siguiente es recomendada a los 5 años (Cuadro 3). Historia personal de CCR En los casos en los que no fue posible realizar una colonoscopia completa en el momento del diagnóstico, es recomendable realizar una exploración completa del colon dentro de los siguientes seis meses con el fin de identificar o resecar otra neoplasia colónica o neoplasia sincrónica. Si el colon está limpio es recomendable realizar el siguiente procedimiento un año después de la cirugía y si no existen alteraciones puede extenderse hasta 3 años. Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) La colitis ulcerosa crónica inespecífica (CUCI) es uno de los subtipos de EII más frecuente y que está asociada con el desarrollo de CCR en 1% a 2%, con un riesgo acumulativo después de 10 años de evolución, 8% después de 0 años y 18% después de 30 años, los factores de riesgo están relacionados con el tiempo de evolución, extensión, edad de inicio y presencia de colangitis esclerosante. Historia familiar de CCR o pólipos adenomatosos En ausencia de un síndrome hereditario definido, los pacientes con uno o más familiares de primer grado con CCR tienen 2 a 4 veces mayor riesgo comparado con la población general, mientras que antecedentes de familiares de segundo grado parecen tener un riesgo menor; sin embargo esto puede aumentar cuando el caso se presenta en familiares menores de 45 años. RIESGO PROMEDIO El tamizaje se inicia a los 50 años y es la población general, la cual no tienen ningún antecedente ni condición médica asociada. Existen varios métodos utilizados para detectar en forma oportuna lesiones precursoras o CCR (Cuadro 4). DIAGNÓSTICO DE CCR Los síntomas del CCR son inespecíficos y varían de acuerdo al sitio anatómico afectado, tamaño del tumor y
118 Cáncer de colon y recto. Cómo hacer que el diagnóstico sea oportuno? CUADRO 1 MUESTRA LOS GRUPOS DE RIESGO POR NIVEL DE RIESGO Y LAS RECOMENDACIONES DE VIGILANCIA. NIVEL DE RIESGO % CÁNCER RECOMENDACIONES COLO-RECTAL ALTO Poliposis Adenomatosa Familiar 1% Sigmoidoscopia/Exámenes de Genética familiar Colectomía total CCR no polipósico 5% Colonoscopia (3ª.-4ª.) década cada 1 a 2 años CUCI/Crohn < 1% Colonoscopia cada 2 años (8-10 años) MODERADO Riesgo familiar Primer Grado 15-20% Iniciar a los 40 años o 10 años antes que el caso índice (familiares) Historia familiar de cáncer 1% Sin recomendaciones específicas (mama, ovario, útero) PROMEDIO Edad > 50 años 70-75% Iniciar el tamizaje a los 50 años CUADRO 2 CRITERIOS CLINICOS PARA SINDROMES HEREDITARIOS NO POLIPOSICOS (SHNP) NOMBRE AMSTERDAM AMSTERDAM II BETHESDA CRITERIO Familiares (3) con CCR: 1 en primer grado; CCR afecta Últimas 2 Generaciones; 1 o mas casos de CCR diagnosticados antes de los 50 años. Familiares (3) con SHNP con tumor asociado (CCR, endometrial, intestino delgado, uréter, pelvis renal), uno de los cuales en 1er. Grado; afectando una de las dos últimas generaciones; uno o mas diagnosticados antes de los 50 años. 1. Sujetos con cáncer familiar que llenen criterios de Ámsterdam. 2. Sujetos con 2 cánceres relacionados a SHNP, incluyendo sincrónicos y metácronos o asociados a extracolónicos. 3. Sujetos con CCR y familiar en primer grado con CCR y/o cáncer relacionado a SHNP, cáncer y/o adenoma colorrectal; uno de los CCR diagnosticados antes de los 45 años y el adenoma antes de los 40 años. 4. Sujetos con CCR o endometrial antes de los 45 años. 5. Sujetos con CCR derecho con patrón indiferenciado antes de los 45 años. 6. Sujetos con CCR con células en anillo de sello antes de los 45 años. 7. Sujetos con adenomas antes de los 40 años. presencia de metástasis. Ciego, colon ascendente y transverso están asociados más a dolor abdominal, pérdida de peso o sangre oculta en heces, mientras que las lesiones de colon descendente, sigmoides y recto se asocian a cambios en los hábitos intestinales (heces acintadas) o rectorragias. Otros síntomas relacionados a obstrucción parcial y hemorragia crónica silente, como náuseas, vómito, distensión abdominal y anemia; enfermedad avan-
119 Rev Gastroenterol Mex, Vol. 72, Supl. 2, 2007 CUADRO 3 RECOMENDACIONES DE VIGILANCIA PARA PACIENTES QUE HAN SIDO SOMETIDOS A POLIPECTOMÍA Vigilancia en pacientes con adenomas después de realiza una polipectomía Hallazgos Intervalos 2ª revisión Adenoma < de 1 cm 3 a 6 años Adenoma avanzado 3 años Resección de adenoma en fragmentos 3-6 meses 3 a 6 años Cáncer 1 3 años zada con presencia de metástasis suelen presentar pérdida de peso, anorexia, astenia, desnutrición y mal estado general. Los signos más frecuentes son: anemia, edema periférico, ascitis o anasarca como una manifestación de hipoalbuminemia, masa abdominal, hepatomegalia, linfadenopatías. 7 ETAPIFICACIÓN La etapificación preoperatoria se da de acuerdo con el sistema TNM establecido por American Joint Committee on Cancer e incluye tomografía computarizada (TC) abdominopélvica, tele de tórax (para identificar metástasis a distancia); en los casos de localización en recto, el ultrasonido endoscópico (USE) es de gran utilidad para definir penetración y estatus ganglionar. 7,8 MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Y DE TAMIZAJE PARA CCR La colonoscopia es el método de elección como tamizaje para CCR y de elección en pacientes con síntomas o signos que sugieran esta enfermedad. La apariencia endoscópica de la lesión y la confirmación endoscópica es Hernández-Guerrero A posible realizarla por este método, así como la detección de otras lesiones como pólipos o estenosis, el realizar polipectomía y confirmar histológicamente su estirpe. La colonoscopia con polipectomía ha mostrado la reducción significativa de la incidencia del CCR de 76% y hasta 85%. 9,10 La sensibilidad diagnóstica es de 91% y su gran ventaja es su potencial terapéutico. Nuevas herramientas han surgido, con la finalidad de mejorar la visión y definir bordes y presencia de lesiones pequeñas. Tales herramientas son: Cromoendoscopia: Se emplean colorantes vitales sobre la mucosa para caracterizar, delinear y contrastar los hallazgos endoscópicos específicos. La cromoendoscopia de contraste se basa en que el colorante no es absorbido y no reacciona con la superficie de la mucosa, dispersándose hacia zonas elevadas o deprimidas, lográndose observar la topografía del área. El colorante más empleado es el índigo carmín al 0.1% mediante su aspersión sobre la mucosa colónica incrementando la sensibilidad diagnóstica de la colonoscopia convencional. Imagen de banda estrecha: Es una cromoscopia virtual, en la cual por medio de filtros de luz, es posible contrastar y definir con mayor detalle el patrón de la mucosa y el patrón vascular aunado a la ampliación. 11,12 Los principales objetivos después de la resección quirúrgica son detectar recurrencia y detectar nuevos primarios o metácronos. En un metaanálisis se encontró que la recurrencia ocurrió en 24-39% y el cáncer metácrono en 1-5% de los pacientes. La mayoría de los casos de recurrencia ocurren dentro de los dos primeros años después de la cirugía resectiva. 13 Las indicaciones de la colonoscopia para la vigilancia post-quirúrgica de CCR son: Si no se le realizó colonoscopia antes de la cirugía curativa. Si se realizó colonoscopia, es apropiado a 1 año si existen adenomas de alto riesgo, a 3 años si son de CUADRO 4 RECOMENDACIONES DE VIGILANCIA EN POBLACIÓN SANA CON RIEGO PROMEDIO PARA CCR Estrategias de tamizaje recomendadas en individuos con riesgo promedio individual: Iniciar a los 50 años Prueba de sangre oculta en heces anualmente Sigmoidoscopia flexible cada 5 años Prueba de sangre oculta en heces más sigmoidoscopia flexible cada 5 años Estudio radiológico de doble contraste cada 5 a diez años Colonoscopia cada 10 años
120 Cáncer de colon y recto. Cómo hacer que el diagnóstico sea oportuno? bajo riesgo y a los 5 años si no hay adenomas ni cáncer. En individuos con niveles elevados de antígeno carcinoembrionario con ultrasonido o tomografía computada negativas. Los inconvenientes de la colonoscopia como un método de tamizaje es la preparación colónica, los riesgos de sedación, el riesgo potencial de complicaciones per se (perforación de 0.1 a 0.2%) y el costo. Prueba de sangre oculta en heces (SOH). Es el método tradicional para iniciar tamizaje en población de riesgo promedio, la recomendación es iniciar a los 50 años y realizar el estudio anualmente. Es un estudio simple, barato y no invasivo, sus inconvenientes son la alta frecuencia de falsos positivos y falsos negativos cuando se usa como una prueba para detectar cáncer. Es recomendable restringir algunos alimentos que puedan aumentar los falsos positivos (carnes rojas y alimentos que contengan peroxidasa). Es recomendable utilizar métodos específicos que sólo midan la hemoglobina humana (inmunoquímicos). 14,15 Recto-sigmoidoscopia flexible (RSC). Este procedimiento es recomendado realizar cada 3 a 5 años en conjunto con SOH cada año para tamizaje en CCR. La sigmoidoscopia ha demostrado la reducción de la mortalidad del cáncer de recto y sigmoides. Selby 16 reportó 59% de reducción del cáncer de recto y sigmoides en aquellos individuos que se realizaron una o más durante una década comparada con controles pareados por edad y sexo, quienes no fueron sometidos a RSC. La desventaja es que la más de la mitad de los CCR o pólipos se encuentran proximal al sigmoides, de ahí que no tiene el alcance deseado para estos grupos, así como el paciente con cáncer en recto o sigmoides 3% a 5% de los pacientes tienen un tumor sincrónico y el hallazgo de esa lesión cambia sustancialmente el tratamiento. Varios estudios han demostrado que un número significativo de adenomas avanzados proximales aparecen en ausencia de adenomas distales 17,18 y en el Estudio Cooperativo de Veteranos demostró que 66% de los tumores en hombres se localizaron en recto y sigmoides; sin embargo en mujer es menor el porcentaje, por tanto una tercera parte de los tumores no pueden detectarse por este método. 19 Nuevos métodos Colonoscopia Virtual (CV): También conocida como colonografía por TC, utiliza un sistema especial en una CT helicoidal, requiere de una preparación colónica (limpieza) y distensión. El procedimiento ha reportado una sensibilidad (Sn) de 55% a 100% y especificidad (Sp) de 94% a 98% para la detección de pólipos mayores de 10 mm y de 39% a 94% de Sn y 79% a 92% Sp, para pólipos de hasta 6 mm. 20-22 Existe gran aceptación por los pacientes en algunos estudios, sin embargo no existen estudios que hayan demostrado su eficacia en reducir la incidencia del CCR. Hasta este momento la CV no es recomendada como un método de tamizaje para CCR. ADN en Heces: Es un método no invasivo, estable y seguro, que se basa en la detección de alteraciones genéticas en el ADN en heces. La Sn es de 62% a 91% para cáncer y de 27% a 82% para adenoma avanzado con Sp entre 93% a 96%. El uso de esta prueba está aún en desarrollo y no es recomendada como uso para tamizaje en CCR. 23,24 REFERENCIAS 1. Registro Histopatológico de Neoplasias en México. SSA Bienio 2001-2002. 2. Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistic. CA Cancer J Clin 2005; 55: 10-30. 3. Bond JH. Colon Polyps and Cancer. Endoscopy 1999; 31: 60-5. 4. Kinzler KW, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67. 5. Sobrino S, Trejo F, Hernández A. Endoscopia de magnificación para la detección de foco de cripta aberrante displásica en pacientes mexicanos con alto riesgo de cáncer. Endoscopia 2007; 19: 121-6. 6. Bromer M, Weinberg D. 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