Tromboprofilaxis en Cirugía a Ortopédica Mayor

Tromboprofilaxis en Cirugía a Ortopédica Mayor Ricardo Guijarro Merino Servicio de Medicina Interna Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Junio 2010

Incidencia de ETV sintomática tica en cirugía a de reemplazo articular con tromboprofilaxis (Enoxaparina)) en Ensayos Clínicos Controlados Prótesis Total de Cadera Prótesis Total de Rodilla 2,5% 2,0% 2,5% 2,0% 2,0% 1,5% I. Media: 0.76% 1,2% 1,5% 1,4% 1,2% I. Media: 1.18% 1,0% 0,5% 0,4% 0,7% 1,0% 0,5% 0,8% 0,5% 0,0% 0,0% RE-NOVATE RECORD1 RECORD2 RE-MODEL RECORD3 RECORD4 ADVANCE-1 ADVANCE-2

Incidencia de ETV diagnosticada en Traumatología y Ortopedia en el SNS en España: Datos del CMBD 2005-2006 ETV diagnosticada durante el ingreso o reingreso por ETV a los 90 días. 1,4% 1,2% 1,2% Incidencia 1,0% 0,8% 0,6% 0,4% 0,7% 0,8% 0,4% 0,5% 0,2% 0,0% Fx cadera PTC PTR Otros Total TVP 0,6% 0,5% 0,6% 0,3% 0,3% EP 0,6% 0,2% 0,2% 0,1% 0,2% N (%) 74318 (13,7%) 31770 (5,8%) 58037 (10,7%) 379276 (69,8%) 543324 CMBD del SNS Años 2005-2006

Variables Predictoras de mortalidad tras artroplastia de rodilla: Análisis de CMBD del SNS Español análisis multivariante Variable OR IC 95% p Sexo (hombre) 2,29 1,30-4,02 0,004 Edad > 70 años 2,98 1,51-5,86 0,002 Insuficiencia cardiaca 4,18 1,59-10,95 0,004 Cardiopatía isquémica 3,03 1,31-7,01 0,010 Neoplasia 4,84 1,42-16,46 0,012 Cualquier hemorragia 8,51 3,65-19,83 0,000 Embolia Pulmón 157,61 75,54-328,80 0,000 Trombosis venosa (solo) 6,33 1,48-27,02 0,013 CMBD del SNS Años 2005-2006

Días entre el fin de la profilaxis y el diagnóstico de ETV en pacientes intervenidos de artroplastia de cadera y rodilla. Datos del Registro RIETE 60 50 48,6 % casos 40 30 20 10 0 ETV durante la profilaxis 18,8 12,3 7 4,2 3,2 1-10 d 11-20 d 21-30 d 31-40 d 41-50 d 51-60 d > 60 d Dias entre el final de la profilaxis y el diagnóstico de ETV 1,4 3,2

Riesgo acumulado de ETV durante los 3 primeros meses del posoperatorio en artroplastia de cadera y rodilla Prótesis Total de Cadera: 35 d (31-40) Prótesis Total de Rodilla: 23 d (19-28) 100 Prótesis de cadera 100% 90 Prótesis de rodilla 80 Porcentaje acumulado 80% 60% 40% % casos 70 60 50 40 30 52,7 69,1 30,9 20% 0% Log Rank p<0.0001 20 10 0 14,9 13,1 6,5 3,3 1,8 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Dias de postoperatorio 90 0-30 30-60 60-90 mas 90 Días entre IQ y ETV La incidencia de eventos tromboembólicos no se estabiliza hasta aproximadamente 10-12 semanas tras la intervención de artroplastia

Riesgo postoperatorio de ETV: The Million Women Study RR de ETV tras cirugía con ingreso vs cirugía ambulatoria RR de ETV tras sustitución de cadera y rodilla Tiempo RR IC (95%) 6 semanas 220,6 (187,8 259,2) 7-12 semanas 39,7 (27,3 57,8) 4-12 meses 4,6 (2,9 7,2) 1 año 2,7 (1,9 4.0) Sweetland, S. et al. BMJ 2009;339:b4583

Duración de la Profilaxis tras Artroplastia de Cadera y Rodilla. Datos del Registro RIETE 100% 80% Prótesis de cadera Prótesis de rodilla Porcentaje de casos 60% 40% 59 % 35% 98% pacientes recibieron tromboprofilaxis con HBPM Mediana 4000 UI/d 20% 17% 0,% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Duración de la profilaxis tras la cirugía (días)

1ª Conclusion: La ETV continua siendo una complicación grave tras la artroplastia de cadera y rodilla Hay un margen de mejora en la aplicación de la tromboprofilaxis En muchos casos es corta (pacientes con movilización escasa) En muchos casos es insuficiente (patología respiratorias crónicas, obesos) profilaxis combinada? mas dosis en obesos?

Los nuevos anticoagulantes en la prevención de ETV tras artroplastia total de cadera y rodilla Estudios Clínicos: Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Estudios Clínicos con los nuevos anticoagulantes orales: Objetivos de eficacia Variable principal establecida por la EMEA: (CPMP/EWP/ 707/98) Variable compuesta: TVP proximal (asintomatica o sintomatica) + EP no fatal + Muerte relacionada con ETV o por cualquier causa Variable principal utilizada en los EC* Variable compuesta: TVP (venografía) + EP no fatal + Muerte por cualquier causa Objetivos Secundarios: - ETV Mayor: TVP proximal, EP no-fatal y muerte por ETV - TVP (cualquiera, proximal, distal) - ETV sintomático * Variable subrogada permitida en estudios de biosimilares de HBPM en cirugía ortopédica (CHMP, EMEA 2009)

Estudios con Dabigatran en prevención de ETV tras artroplastia de cadera y rodilla: R C I R U G Í A Dabigatran 220 mg 1-4 horas postcirugía; 6-12 RE-MOBILIZE 12-24 horas postcirugía Dabigatran 150 mg CONTROL 6-10-15 días 28-35 días Venografía Bilateral (obligatoria) 12 h antes cirugía (1) Ultima dosis antes venografía S E G U I M I E N T O Estudio Dabigatran Enoxaparina (días) (mg) (días) RE-NOVATE PTC 28-35 40 mg/d (28-35 días) RE-MODEL PTR 6-10 40 mg/d (6-10 días) RE-MOBILIZE PTR 12-15 30 mg/12 h (12-15 días) Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009; 101:77-85

Dabigatran en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Objetivo Principal: ETV (sintomática o no) o muerte por cualquier causa 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Enoxaparina 40,5% 37,7% 36,4% Diferencias no significativas 31,1% 8,6% 6,0% 6,7% 33,7% 25,3% (1) (1) (2) RE-NOVATE (PTC) RE-MODEL (PTR) RE-MOBILIZE (PTR) (1) Enoxaparina 40 mg/d; (2) Enoxaparina 30 mg/12 h RE-NOVATE y RE-MODEL cumplieron criterios de no inferioridad 1. Eriksson et al. Lancet 2007; 370:949-56 2. Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-85 3. RE-MOBILICE commite. J Arthrop 2009; 24:1-9

Dabigatran en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Objetivo: ETV mayor (TVP proximal, EP, muerte relacionada con ETV) Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Enoxaparina 5,0% 4,5% 4,0% 3,5% 3,0% 2,5% 2,0% 1,5% 1,0% 0,5% 0,0% RRA -0.8% (-2.5 a 0.8) P= 0.33 3,1% RRA 0.4% (-1.5 a 2.2) P= 0.71 4,3% 3,9% RRA -1% (-3.1 a 1.2) P= 0.38 2,6% RRA 0.3% (-2 a 2.6) P= 0.82 3,8% RE-NOVATE (PTC) RE-MODEL (PTR) RE-MOBILIZE (PTR) 3,5% 3,5% 3,1% 2,4% (1) (1) (2) (1) Enoxaparina 40 mg/d; (2) Enoxaparina 30 mg/12 h 1. Eriksson et al. Lancet 2007; 370:949-56 2. Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-85 3. RE-MOBILICE commite. J Arthrop 2009; 24:1-9

Dabigatran en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Seguridad: Hemorragia Mayor o clínicamente relevante Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Enoxaparina 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 8,1% 7,4% 6,6% 6,2% 6,0% 5,1% HF: 1 HF: 1 Diferencias NS 4,1% 4,1% 3,8% (1) (1) (2) RE-NOVATE (PTC) RE-MODEL (PTR) RE-MOBILIZE (PTR) (1) Enoxaparina 40 mg/d; (2) Enoxaparina 30 mg/12 h 1. Eriksson et al. Lancet 2007; 370:949-56 2. Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-85 3. RE-MOBILICE commite. J Arthrop 2009; 24:1-9 HF= hemorragia fatal

Rivaroxaban en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Programa R C I R U G Í A Antes cirugía (1) 6-8 horas postcirugía RIVAROXABAN 10 MG 12-24 horas postcirugía (2) CONTROL Venografía Bilateral (obligatoria) Ultima dosis antes venografía S E G U I M I E N T O Estudio Rivaroxaban Enoxaparina (semanas) mg (semanas) RECORD1 PTC 5 40 mg/d (5) RECORD2 PTC 5 40 mg/d (2+3 placebo) RECORD3 PTR 2 40 mg/d (2) RECORD4 PTR 2 30 mg/12h (2) (1) RECORD 1, 2 Y 3; (2) RECORD4; PTC= prótesis total de cadera; PTR= prótesis total de rodilla) Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765 75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31 9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776 86; Turpie AGG et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2007/2008;36:A14.

Rivaroxaban en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Programa : Objetivo Principal TVP sintomática o no, EP o muerte por cualquier causa 20% 18% Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina RRA -9.2 (-12.4 a -5.9) p<0.001 RRR 49% 18,9% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% RRA -2.6 (-3.7 a -1.5) p<0.001 RRR 70% 1,1% 3,7% RRA -7.3 (-5.2 a -9.4) p<0.0001 RRR 79% 2,0% 9,3% RECORD1 (PTC) RECORD2 (PTC) RECORD3 (PTR) RECORD4 (PTR) 9,6% RRA -2.7 (-5.25 a -0.17) P=0.03 RRR 31% 6,7% 9,3% (1) (2) (1) Enoxaparina 14 días vs Rivaroxaban extendido 35 d: (2) Enoxaparina 30 mg/12 h PTC= prótesis total cadera PTR= prótesis total rodilla Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765 75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31 9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776 86; Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673

Rivaroxaban en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Programa : ETV mayor TVP proximal, EP no-fatal y muerte por ETV 6% 5% RRR 88% P<0.0001 5,1% Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 4% 3% RRR 88% P<0.001 RRR 62% P<0.01 2,6% P=0.124 2% 2,0% 2,0% 1% 0% 1,2% 1,0% 0,6% (1) 0,2% (2) RECORD1 (PTC) RECORD2 (PTC) RECORD3 (PTR) RECORD4 (PTR) (1) Enoxaparina 14 días Rivaroxaban extendido 35 d: (2) Enoxaparina 30 mg/12 h PTC= prótesis total cadera PTR= prótesis total rodilla Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765 75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31 9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776 86; Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673

Rivaroxaban en prevención de ETV tras Artroplastia de cadera y rodilla: Programa : Hemorragia mayor o clínicamente relevante Hemorragia clínicamente relevante+ complicaciones hemorrágicas de la herida quirúrgica Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 6,0% 5,0% RR 1,12 [0,86-1,48] 4,8% 4,2% RR 1,11 [0,78-1,58] 5,0% 4,5% 5,3% RR 1,14 [0,81-1,61] 4,7% 5,6% RR 1,50 [1,06-2,12] 4,0% 3,2% 3,4% 3,3% 3,3% 3,7% 3,0% 2,5% 2,8% 2,8% 2,3% 2,0% 1,0% 0,0% HF 1 HF 1 (1) (2) RECORD1 (PTC) RECORD2 (PTC) RECORD3 (PTR) RECORD4 (PTR) (1) Enoxaparina 14 días Rivaroxaban extendido 35 d: (2) Enoxaparina 30 mg/12 h HF= hemorragia fatal Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358:2765 75; Kakkar AK et al. Lancet 2008;372:31 9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776 86; Turpie AGG et al. Lancet 2009; 373:1673

Estudios con Apixaban en prevención de ETV tras artroplastia total de rodilla: Programa ADVANCE R C I R U G Í A APIXABAN 2.5 mg (2/d) 12-24 horas postcirugía 12-24 horas postcirugía (1) CONTROL Venografía Bilateral (obligatoria) 12 h. antes cirugía (2) Ultima dosis antes venografía S E G U I M I E N T O Estudio Apixaban (días) Enoxaparina mg (días) ADVANCE-1 PTR 10-14 30 mg/12 h (10-14 días) ADVANCE-2 PTR 10 14 40 mg/d (10-14 días) (1) ADVANCE-1; (2) ADVANCE-2; PTR= prótesis total de rodilla Lassen et al NEJM 2009; 361:594-604 Lassen et al. Lancet 2010; 375:807

Estudio ADVANCE-1 Apixavan vs Enoxaparina en Protesis Total de Rodilla % eventos 10% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% RR 1,02 (0,78-1,32) P=0,64 9,0% 8,8% 1,2% 0,8% ETV o muerte ETV sintomática Hemorragia mayor Hemorragia mayor o clinicamente relevante EFICACIA RR 1,46 (0,72-2,95) RRA -0,81 (-1,49 a 0,14) P=0,05 0,7% Apixaban 2,5 mg (2/d) Enoxaparina 30 mg (2/d) 1,4% HF 1 RRA -1,46 (-2,75 a 0,17) P=0,034 2,9% SEGURIDAD 4,3% Apixaban no cumplio los criterios preestablecidos de no inferioridad Lassen et al NEJM 2009; 361:594-604

Estudio ADVANCE-2 Apixavan vs Enoxaparina en Protesis Total de Rodilla 30% 25% RR 0.62 (0.51-0.74) P<0.0001 RRA 9.3% (5.8-12.7) 24,4% Apixaban 2,5 mg (2/d) Enoxaparina 40 mg % eventos 20% 15% 10% 5% 0% 15,1% 0,5% 0,5% 0,6% 0,9% ETV o muerte ETV sintomática Hemorragia mayor Hemorragia mayor o clinicamente relevante EFICACIA RRA -0.33 (-0.95 a 0.29) 4,0% SEGURIDAD RRA -1.24% P=0.09 5,0% Lassen et al. Lancet 2010; 375:807

Nuevos AC en Artroplastia de cadera y rodilla: Análisis conjunto Objetivo Principal: ETV / muerte por cualquier causa Comparador: Enoxaparina A favor Experimental A favor Control PROTESIS TOTAL DE CADERA Riesgo Relativo Dabigatran RE-NOVATE (Dabi 220) RE-MOBILIZE (Dabi 220) Rivaroxaban RECORD1 RECORD2 Subtotal (95% CI) 0,90 [0,63, 1,29] 1,17 [0,97, 1,41] 0,30 [0,18, 0,51] 0,21 [0,13, 0,35] 0,52 [0,24, 1,15] Heterogeneity: Tau² = 0,60; Chi² = 56,26, df = 3 (P < 0.00001); I² = 95% PROTESIS TOTAL DE RODILLA Dabigatran RE-MODEL (Dabi 220) 0,97 [0,82, 1,13] Rivaroxaban Apixaban RECORD3 RECORD4 ADVANCE1 ADVANCE2 0,51 [0,39, 0,65] 0,72 [0,52, 0,99] 1,02 [0,78, 1,32] 0,62 [0,51, 0,74] Subtotal (95% CI) 0,74 [0,57, 0,97] Heterogeneity: Tau² = 0,08; Chi² = 28,47, df = 4 (P < 0.0001); I² = 86% Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0,16; Chi² = 85,50, df = 8 (P < 0.00001); I² = 91% 0,66 [0,50, 0,87] 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Riesgo relativo (M-H, Random, 95% CI)

Nuevos AC en Prevención de ETV tras PTC o PTR Seguridad: Hemorragia mayor o clínicamente relevante Rivaroxaban RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0,00; Chi² = 2,12, df = 3 (P = 0,55); I² = 0% Apixaban ADVANCE1 ADVANCE2 Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0,00; Chi² = 0,18, df = 1 (P = 0,67); I² = 0% A favor Experimental A favor Enoxaparina Riesgo Relativo 1,12 [0,86, 1,48] 1,11 [0,78, 1,58] 1,14 [0,81, 1,61] 1,50 [1,06, 2,12] 1,20 [1,02, 1,41] 0,66 [0,46, 0,96] 0,74 [0,52, 1,05] 0,70 [0,55, 0,90] Dabigatran RE-MOBILIZE (Dabi 220) RE-MODEL (Dabi 220) RE-NOVATE (Dabi 220) Subtotal (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0,00; Chi² = 1,40, df = 2 (P = 0,50); I² = 0% 0,86 [0,52, 1,41] 1,11 [0,76, 1,63] 1,23 [0,88, 1,73] 1,10 [0,88, 1,38] Total (95% CI) Heterogeneity: Tau² = 0,03; Chi² = 16,23, df = 8 (P = 0,04); I² = 51% 1,04 [0,88, 1,22] 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Riesgo Relativo (M-H, Random, 95% CI)

Conclusiones Los nuevos anticoagulantes tienen una eficacia similar o superior a los utilizados en la actualidad. Son fáciles de administrar en contraste con los parenterales la administración oral podría mejorar el cumplimiento? En general tienen un perfil de seguridad similar a los tratamientos actuales ( Rivaroxaban podria tener mas riesgo hemorrágico?) Hasta la fecha no hay evidencias para decidir cual es mejor.

Gracias por su atención n!!