INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER Débora E. Aldana Salguero MD, PhD Inmunología y Microbiología
PARA EL SISTEMA INMUNE ES MÁS DIFÍCIL REACCIONAR FRENTE A UNA CÉLULA TUMORAL QUE FRENTE A UNA CÉLULA XENOGÉNICA O A UN PATÓGENO.. Hay menos diferencias genéticas No hay diferencias en CMH No hay PAMP No existe el contexto de destrucción celular que produce un agente infeccioso.
Conflicto de intereses: control de tumores versus enfermedades autoinmunes Ignorancia inmune Hiperreactividad Evolutivamente indeseable
ES POSIBLE ALTERAR ESE EQUILIBRIO EN EL PACIENTE? La deleción de poblaciones T supresoras induce inmunidad antitumoral pero también enfermedades autoinmunes.
EL DESARROLLO DE TUMORES SE PRODUCE POR FALLOS ENCADENADOS Procesos implicados Consecuencias 1. Alteración de genes reguladores del envejecimiento y apoptosis. (Supresores de tumor) Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular. Acumulación progresiva de alteraciones 2. Acumulación de alteraciones en genes reguladores del crecimiento. Aumento de su Capacidad proliferativa
Aumento de su capacidad proliferativa 3. Reconocimiento como entidad extraña. La respuesta inmune destruye células tumorales. Selección de variantes no inmunogénicas o resistentes a la respuesta inmune 4. Perdida de los mecanismos de dependencia de factores de crecimiento y adquisición de la posibilidad de migrar a diversos tejidos. Malignización, metástasis
CÉLULAS TUMORALES - ORGANISMO 1. Necesitan nutrientes y señales de crecimiento para sobrevivir 2. Producen mediadores que favorecen la angiogénesis e interfieren con la respuesta inmune 3. Su alteración genética se traduce en la producción de proteínas de secuencia o cantidad anómala: La aparición de nuevos antígenos La respuesta inmune actúa como una presión selectiva
PROPIEDADES CÉLULAS TUMORALES Incapacidad para responder a señales reguladoras del crecimiento y de reparación tisular Crecimiento autónomo
Crecimiento invasor a través de los limites del tejido normal Diferencia en apariencia y en el despliegue antigénico en células del mismo origen No transformadas
ONCOGENES Sus funciones esenciales están relacionadas con el crecimiento y desarrollo de las células Su expresión o mantenimiento anormal pueden originar transformación Mutación Traslocación Inserción promotor activo
ONCOGENES CODIFICAN PARA Receptores de membrana Mensajeros de señalización Factores de crecimiento autocrino Inhibidores de apoptosis Reguladores de ciclo celular y expresión de gen
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE ANTÍGENOS Muchos tumores expresan antígenos que pueden inducir una respuesta inmune Antígenos Tumorales únicos: Solo se detectan en células tumorales Se basan en el reconocimiento peptídico a través del CMH y los linfocitos T Antígenos virales Formas mutantes de antígenos propios (p53 mutada)
Antígenos Asociados a tumores: Se relacionan a tumores, pero pueden expresarse en células normales La expresión cuantitativa o compuesta con otros marcadores es útil en la identificación de neoplasias Antígeno carcinoembrionario: intestino fetal y cáncer de colón. α- fetoproteína: hígado fetal y células saco vitelino, se encuentra en tumores hepáticos y de células germinales.
Tipos de Antígenos tumorales: Productos de oncogenes y genes supresores de tumor mutados Productos de otros genes mutados Proteínas celulares con expresión anómala Antígenos tumorales codificados por virus oncogénicos Antígenos onco-fetales (embrionarios) Antígenos de diferenciación específicos de tejidos
MECANISMOS INMUNITARIOS CONTRA CÉLULAS TUMORALES Linfocitos T Linfocitos B Tumor Linfocitos NK Macrófagos
LINFOCITOS T La más importante de las respuestas inmunológicas frente a tumores Provoca la muerte de células tumorales y amplifican la respuesta inmune Estos linfocitos infiltran el tumor y eliminan células tumorales.
LINFOCITO T CD4 Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales. El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria. Autoactivación IL-2R APC LTCD4 Activación Proliferación Liberación de citoquinas y de otros factores de crecimiento y diferenciación.
LINFOCITO TCD8 TCR (ya activado) IL-2R Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos Autoactivación IL-2R TCR MHC I Ag LTCD4 LTCD8 MHC I Toxinas
POR QUÉ LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T ES DIFÍCIL EN EL RECONOCIMIENTO Y ATAQUE DE CÉLULAS TUMORALES? La mayor parte de las células tumorales expresan CMH I Los TH no pueden reconocer directamente a estas células. Los LTC reconocen y matan células tumorales blanco La respuesta de LTC es dependiente de LTH
LINFOCITOS B La generación de Anticuerpos contra Antígenos de superficie, puede tener actividad antitumoral directa La generación de Anticuerpos contra proteínas intracelulares facilita la respuesta de T Los Anticuerpos fijadores de complemento promueven su activación La Citotoxicidad por células dependientes de Ac (ADCC)
La opsonización de los tumores LINFOCITO B Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC) Activación del complemento Célula B Proliferación Progenie Célula B de memoria Anticuerpos Célula TH Célula B Célula B
CÉLULAS NK Matan a una amplia variedad de células in vitro. Reconocen y destruyen células tumorales. Su potencial citotóxico es contenido por señales restrictivas enviadas por receptores inhibidores que se unen a MHC I en célula blanco Muchas células tumorales liberan señales inhibitorias
CÉLULAS NK Su actividad puede aumentar con la presencia de IL-2 o IFN-y por la activación del receptor Fc (ADCC) La producción de IFN-y favorece la Activación de macrófagos. Su presencia se incrementa en órganos viscerales Pueden reclutar células T y B para complementar la respuesta
MACRÓFAGOS Son importantes como APC y efectoras potenciales Son citolíticos si los activa MAF Los LT secretan con frecuencia MAF luego de una estimulación especifica por Antígeno. (IFN-γ, TNF, IL4) Los macrófagos activados producen factores citotóxicos (arginasa y metabolitos reactivos del oxígeno, TNF)
MECANISMOS DE ESCAPE A LA RESPUESTA INMUNE Inmunoselección de células variantes, heterogeneidad en su morfología y fenotipo. Modulación antigénica, una respuesta contra el antígeno tumoral provoca el crecimiento de células negativas al antígeno. Células tumorales con mecanismos procesadores de Antígeno defectuosos (no cargan peptidos en MHCI)
ESCAPE TUMORAL DE LA INMUNOVIGILANCIA Procesos implicados: 1. La incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia puede ser: 1. primaria 2. secundaria 2. Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad
MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL 1. Presentación/co-estimulación: a. Mutación o eliminación de genes que codifican antígenos b. Reducción en la expresión de moléculas de CMH c. Fallo en células presentadoras de antígenos. d. Falta de moléculas co-estimuladoras 2. Alteraciones en las células reguladoras y efectoras del sistema inmune 1. Productos tumorales inmunosupresores. 3. Una tasa de crecimiento que supera a la de destrucción
FALLO EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS 1. Falta de moléculas co-estimuladoras. 2. La expresión de las moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) por las células tumorales limita la activación de los linfocitos. La molécula B7 expresada en células tumorales puede inducir la apoptosis de células T. Su ligando es la molécula PD-1, un receptor inhibidor de la respuesta de linfocitos T.
ALTERACIONES EN LAS CÉLULAS REGULADORAS Y EFECTORAS DEL SISTEMA INMUNE En diferentes tumores sólidos y leucemias se observaron aumentos de población T supresora CD4/CD25. No se conoce la relación temporal y causal entre la inmunodeficiencia observada y la aparición o progresión de la neoplasia. Producen IL-10, TGF-β. Inhiben la producción de IL-2 por otras células T.
DIFERENCIACIÓN A CÉLULAS T REGULADORAS NEGATIVAS El reconocimiento de antígeno en APC que expresan la molécula CTL-4 o secretan mediadores inmunosupresores, induce en el linfocito T su diferenciación hacia la producción de TGF beta e IL-10. Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que reconocen antígenos presentados por la misma APC.
FACTORES ESTRUCTURALES DEL CRECIMIENTO TUMORAL. 1. Paso furtivo. Cuando el tumor es reconocido, ha crecido más allá de un tamaño reducible, esto es resultado de antígenos poco inmunogénicos 2. Un tumor puede estimular una respuesta inmunitaria de forma inmediata, pero insuficiente. Rápido índice de crecimiento Desequilibrio entre crecimiento y destrucción Relativa inaccesibilidad
AVANCES EN DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y tratamiento. Avances en los procedimientos diagnósticos Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA) Combinación de anticuerpos con resonancia magnética Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)
1. Identificación del tejido de origen. 2. Diferenciación entre células primarias del tumor y metastásicas. 3. Desarrollo de una clasificación molecular de tumores: a. Permite la personalización del tratamiento y pronóstico. b. Definición de nuevos marcadores específicos de tumor. c. Reformulación de clasificaciones diagnósticas: 1. Subtipos de leucemia linfoblástica aguda 2. Diferenciación entre linfoblástica aguda y mieloide aguda
AVANCES EN TERAPIA INMUNOLOGÍA ANTITUMORAL El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología que la inmunología contra el cáncer Un inmunólogo cínico La célula tumoral para producir enfermedad tumoral debe sobrevivir a los mecanismos de respuesta del Sistema inmune La manipulación de estos mecanismos tiene un gran potencial terapéutico antitumoral
INMUNOTERAPIA Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario a fin de favorecer la erradicación del tumor. Inmunización con antígenos tumorales Inmunoterapia con células T adoptivas Administración de anticuerpos monoclonales
INMUNIZACIÓN CON ANTÍGENOS TUMORALES Exposición de precursores de células dendríticas a citocinas y antígenos tumorales. Suministrar Antígenos celulares in vivo presentándose directamente a células dendríticas Administración de Anticuerpos bloqueadores contra CTLA-4 con vacunas tumorales, evitando ahogamiento del linfocito a través de señalización CTLA-4.
INMUNOTERAPIA CÉLULAS T ADOPTIVAS Utilización de células T sensibilizadas contra el tumor expandiéndolas in vitro con dosis elevadas de IL- 2 Este método puede utilizarse para incrementar la respuesta inducida por vacunas Immunological Reviews, Vol 220, 2014
ANTICUERPOS MONOCLONALES Mejorar la actividad de ADCC (más importante que lisis mediada por complemento u opsonización) Moléculas de señalización en los tumores, detienen ciclo celular y promueven apoptosis. Adhesión de moléculas citotóxicas: toxinas Combinación con tratamientos convencionales
Inmunoterapia Anticuerpo Radioisótopo Herceptina Factor de crecimiento Herceptina bloquea al receptor Antígeno Célula de linfoma Célula de linfoma destruida Célula cancerosa de mama El crecimiento disminuye
Células Dendríticas que Atacan al Cáncer El complejo se une al precursor de la célula dendrítica La célula dendrítica madura y es infundida de regreso en el paciente Antígeno de tumor El antígeno del tumor se une a una citoquina El complejo es tomado por el precursor de la célula dendrítica Célula T Célula cancerosa La célula dendrítica despliega al antígeno de tumor y activa las células T Las células T atacan a la célula cancerosa