RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES

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Victoria Roldán Jiménez
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1 RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES

2 Neoplasia o Tumor v Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal. v Muestra falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional, careciendo de cualquier finalidad.

3 Factores etiológicos vfisicos Radiaciones: - rayos UV - radiación ionizante (rayos X, radiación atómica) vquimicos: Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos Carcinógenos naturales: micotoxinas Nitrosaminas y amidas: conservantes Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

combustión del tabaco Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos Carcinógenos

4 vviricos: Virus ADN: Papovavirus Virus ARN: Retrovirus vgenéticos: Mutaciones espontáneas o heredadas Aneuploidias

5 Apoptosis y proliferación tisular Proliferación = Apoptosis = Equilibrio Proliferación = Neoplasia Apoptosis Proliferación Apoptosis = Neoplasia Proliferación Apoptosis Neoplasia

6 Características de la célula tumoral Autosuficiencia en las señales de crecimiento Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento Potencial replicativo ilimitado Morfología nuclear anormal Pérdida de la función específica Pérdida de la polaridad Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad) Ganancia de Ag Capacidad de invadir y metastatizar

Morfología nuclear anormal Pérdida de la función específica Pérdida de la polaridad Pérdida

7 Antígenos tumorales Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario) Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo Ag relacionados con virus Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular

8 Inmunovigilancia Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia Escape inmunológico Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

y consecuente desarrollo de neoplasia Escape inmunológico Proceso de

9 Inmunovigilancia Inmunidad INNATA Inmunidad ADQUIRIDA Células NK RIC RIH Macrófagos: pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios LT CD8+ -Ac que median reacciones de ADCC -Ac que fijan C

mediante mecanismos similares a los utilizados para

10 Inmunovigilancia Inmunidad Innata Interacción de célula NK con célula sana Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la expresión moléculas MHC ClaseI

11 Inmunovigilancia Inmunidad Adquirida El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos LT CD8+ citotóxico TRAIL FasL Granzima Perforina R TRAIL Fas Receptor para Granzimas Caspasa 8 activa Célula tumoral APOPTOSIS TCR CMH clase I Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

CD8+ citotóxico TRAIL FasL Granzima Perforina R TRAIL Fas Receptor para Granzimas Caspasa 8 activa Célula

12 Inmunovigilancia Inmunidad Adquirida Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

13 Escape Inmunológico Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune? Ausencia de moléculas co-estimulatorias Producción de factores inmunosupresores (TGF-β, IL-10) Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos LT CD8+ citotóxico Célula tumoral Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC Expresión de moléculas protectoras: HLA-G Inducción de apoptosis de linfocitos T activados Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz

procesamiento y transporte de péptidos LT CD8+ citotóxico Célula tumoral Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC Expresión de moléculas

14 Causa de neoplasia: Factores qcos, virus oncógenicos Célula normal Daño al ADN Fallo en la reparación del ADN Reparación del ADN adecuada Esquema simplificado de la base molecular del cancer Proliferación celular no regulada Mutaciones en el genoma de las células somáticas Apoptosis disminuida Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Alteración de genes que regulan la apoptosis Escape Inmune Expansión clonal Progresión del tumor Mutaciones adicionales Invasión y metástasis

células somáticas Apoptosis disminuida Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales

15 Tumores linfoides Enfermedad de Marek Leucemia Felina Etiología Herpesvirus (ADN) Retrovirus (ARN) (Virus de la Leucemia Felina VLFe) Patogenia Afecta inicialmente a LB y posteriormente a LT, produciendo muerte de los mismos por apoptosis o necrosis. En su última fase (21 días) aparecen alteraciones neoplásicas de los LT con presencia de LT pleomórficos. Produce inmunosupresión por afectar a los LT. En su última fase algunos animales pueden desarrollar linfomas y leucemia, anemia, infecciones oportunistas, además de diversos trastornos. Leucosis Bovina Retrovirus (ARN) (Virus de la leucemia bovina VLB) El virus afecta a células de la línea linfoide LB. Se desarrolla una enfermedad linfoproliferativa en donde, en algunos casos, se observa un aumento abosoluto del número de linfocitos (que corresponde al aumento en el número de LB).

Produce inmunosupresión por afectar a los LT. En su última fase algunos animales pueden desarrollar linfomas y leucemia, anemia, infecciones oportunistas, además de diversos trastornos.

16 Etiología Patogenia Leucosis aviar Leucosis canina Retrovirus (ARN) Aunque la etiología exacta se desconoce, se ha encontrado actividad transcriptasa inversa (Retrovirus) en algunos linfomas caninos. La leucosis puede ser de tipo: Linfoide: : Se observan linfoblastos y linfocitos grandes, difusos o formando nódulos en los tejidos afectados. Las células neoplásicas corresponden a LB. Mieloide: : Se observan mielocitos inmaduros con escasos gránulos citoplasmáticos Proceso neoplásico de células sanguíneas o sus precursores (linfoide, mieloide, eritroide).

La leucosis puede ser de tipo: Linfoide: : Se observan linfoblastos y linfocitos grandes, difusos o formando nódulos en los tejidos

17 DESCANSO

18 INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE

19 Tipos de injertos v Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo v Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos v Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie v Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies

v Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma

20 Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad) vglicoproteínas del grupo sanguíneo principal vag codificados por el MHC: -Moléculas HLA Clase I y II (en humanos) -H-2 (en ratón) -DLA (en perros) Una de las características sobresalientes de las moléculas codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

principal vag codificados por el MHC: -Moléculas HLA Clase I y II (en humanos) -H-2 (en ratón) -DLA (en perros)

21 Injerto de piel entre ratones singénicos Endocría A No rechazo EndocríaB No rechazo Rechazo F 1 (AxB) No rechazo Rechazo

22 Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos ESPECIFICIDAD MEMORIA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA

23 RIH RIC horas días semanas meses Tipo de rechazo HIPERAGUDO ACELERADO AGUDO CRÓNICO Mediadores de la RI Ac-C LT memoria Ac no fijadores de C LT CD4-LT CD8 Cla NK Macrófagos Ac LT CD4-LTCD8 Macrófagos Tiempo de aparición del rechazo Min. a hs. 5 ds. 2-8 sem. 6 m. / + Reversibilidad (con tratamiento) NO SÍ SÍ NO

24 Mecanismo de rechazo hiperagudo Ej: trasplante renal Huésped RI Injerto Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA del donante TROMBOSIS Riego sanguíneo Hemorragia Rechazo Hiperagudo Muerte del injerto

25 Mecanismos de rechazo crónico Inmunes Vaso sanguíneo del injerto Células musculares lisas LT MФ Ac Lámina elástica interna Endotelio MФ LT Ac No inmunes - injuria por isquemia/ reperfusión - edad del donante - nefrotoxicidad por drogas

26 Enfermedad Injerto vs Huésped Injerto RI Huésped Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor 3 posibilidades = MHC I = MHC II = MHC I y MHC II Generación de LT citotóxicos. Ataque células nucleadas huésped Destrucción médula ósea Proliferación de LT Síntesis de auto Ac Muerte Enfermedad crónica Manifestaciones muco-cutáneas Compromiso sistémico (hígado/ ojo/ ap. gastrointestinal)

27 Tolerancia al injerto La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag Apoptosis de LT activados Generación de LT reguladores Regulación extrínseca de la RI Terapia inmunosupresora: Ciclosporina, FK506, Rapamune Corticoides Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28

28 Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo. córnea cámara anterior del ojo retina testículos cerebro EL FETO ES UN INJERTO ALOGENEICO QUE NO ES RECHAZADO

29 Sistema Inmune MADRE Placenta FETO Antígenos Reconocimiento y destrucción PATERNOS MATERNOS FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

30 Por qué el feto no es rechazado en el útero materno? ÚTERO MATERNO Anticuerpos bloqueantes Células reguladoras PLACENTA Ausencia de expresión de moléculas MCH I Expresa moléculas protectoras HLA-G Se cree que secuetra los LT maternos Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10 Progesterona y gonadotrofina coriónica FETO PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína fosfolípidos I N M U N O S U P R E S I Ó N

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