UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, UNIDAD DIDÁCTICA: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,012 1- BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Es indicio de ABUNDANCIA Se inicia cuando la producción de ATP ha satisfecho las necesidades energéticas celulares.
AcetilCoA, y Oxalacetato Es una vía completamente anabólica. funciona unicamente cuando ingerimos alimentos principalmente ricos en CHO. La glucosa al oxidarse provee 2 piruvato. El piruvato ingresa a la mitocondria y da origen a la Acetil CoA que se une al oxalacetato para formar citrato Al haber suficiente ATP, este citrato es transportado al citosol, en donde es sustrato de la enzima ATP citrato liasa, que lo convierte en sus componentes:
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS El citrato mitocondrial sale al citoplasma. La enzima ATP-Citrato-Liasa forma Acetil-CoA + Oxalacetato en el citoplasma. La enzima Acetil-CoA Carboxilasa convierte la Acetil-CoA en Malonil-CoA.
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Se forma Oxalacetato que es convertido a malato, el cual puede intercambiarse por citrato en el transportador de tricarboxilato de la membrana mitocondrial. La Enzima Málica puede convertir el malato en Piruvato con la producción de NADPH + H+
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Se sintetizan a partir de la Acetil CoA en el citosol, por un sistema multienzimático conocido como SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS ubicado en el sistema Microsomal.
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS La enzima está constituida por 2 sub-unidades (polipéptidicas); en la primera contiene un residuo cisteína con su grupo SH y en la segunda sub-unidad se encuentra la ACP con su grupo SH, en donde se van uniendo unidades de 2 átomos de carbono. Tiene la capacidad de formar 2 ácidos grasos a la vez (cabezacola). Ver figura # 1.
BIOSÍNTESIS EXTRAMITOCONDRIAL DE LOS ÁCIDOS GRASOS Las enzimas REDUCTASAS que participan en este proceso, requiere NADPH + H+ como fuente de hidrógenos. El NADPH + H+ es provisto por La vía de los fosfatos de pentosa La actividad de la enzima málica y La actividad de la enzima Isocitrato deshidrogenasa del citoplasma.
LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA FORMACIÓN DEL MALONIL COA O CH 3 C CoA Acetil - CoA Acetil CoA Carboxilasa Biotina O OOC - CH 2 C CoA Malonil - CoA (HCO 3 ) CO 2 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA FORMACIÓN DEL MALONIL COA Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA FORMACIÓN DEL MALONIL COA O CH 3 C CoA Acetil - CoA Acetil CoA Carboxilasa Biotina O OOC - CH 2 C CoA Malonil - CoA (HCO 3 ) CO 2 Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
LA ACETIL COA ES LA FUENTE PARA LA FORMACIÓN DEL MALONIL COA La Acetil CoA activa (ceba) a la sintetasa de ácidos grasos saturados. La ACP une al Acetil CoA y Malonil CoA a cada uno de los monómeros.
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
A B 1 2 4 3
A B A 4 1 2 3
Para iniciar la actividad del complejo, en la posición 1 se une una molécula de ACETIL-CoA y en la posición 2 una molécula de MALONIL-CoA. Más adelante, queda libre el sitio 1 y la cadena que se ha formado en la posición 2 (uniendo los carbonos en una sola cadena), recibe el efecto de las demás enzimas del complejo.
Para el inicio del siguiente ciclo enzimático, la cadena que creció en la posición 2 (acil-coa de 4 carbonos), es movida a la posición 1, para que una molécula nueva de malonil- CoA sea colocada en la posición 2. Para la siguiente vuelta, se forma una sola cadena de 7 carbonos en la posición 2 y todo será repetido 6 veces más.
Acetil CoA 1 - Cis SH MAT 2 - Pan SH Malonil CoA CoA SH CoA SH 1 2 O - Cis S - C - CH 3 O _ - Pan S - C - CH 2 - COO Acetil Malonil - Enzima CO 2 1 - Cis SH O B Ceto Acil ACP - Sintasa O 2 - Pan S - C - CH 2 C - CH 3 Aceto Acetil ACP NADP H+H B Ceto Acil ACP - Reductasa NADP + Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Acetil CoA 1 - Cis SH MAT 2 - Pan SH Malonil CoA CoA SH CoA SH 1 2 O - Cis S - C - CH 3 O _ - Pan S - C - CH 2 - COO Acetil Malonil - Enzima B Ceto Acil ACP - Sintasa CO 2 1 - Cis SH O O 2 - Pan S - C - CH 2 C - CH 3 Aceto Acetil ACP NADP H+H B Ceto Acil ACP - Reductasa NADP + Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Acetil CoA 1 - Cis SH MAT 2 - Pan SH Malonil CoA CoA SH CoA SH 1 2 O - Cis S - C - CH 3 O _ - Pan S - C - CH 2 - COO Acetil Malonil - Enzima CO 2 1 - Cis SH O B Ceto Acil ACP - Sintasa O 2 - Pan S - C - CH 2 C - CH 3 Aceto Acetil ACP NADP H+H B Ceto Acil ACP - Reductasa NADP + Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
1 - Cis SH OH O 2 - Pan S - CH - CH 2 C - CH 3 D (-) B HIDROXI Butiril - ACP H 2 O B Hidroxi Acil ACP Deshidrasa 1 - Cis SH O 2 - Pan S - C CH = CH - CH 3 α β Trans - Butenoil ACP NADP H+H NADP + Enoil ACP Reductasa Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
1 - Cis SH O 2 - Pan S - C - CH 2 CH 2 - CH 3 Butiril ACP (Acil - ACP) Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
A 1 B BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil- CoA en la posición 1-Cis-SH. 2 3 B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil-CoA en la posición 2- Pan-SH. 4 Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena C: La tioesterasa libera al C ácido palmítico. Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
A B BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil- CoA en la posición 1-Cis-SH. 1 2 B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil-CoA en la posición 2- Pan-SH. 4 3 Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena C C: La tioesterasa libera al ácido palmítico. Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
REACCIONES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil-CoA en la posición 1-Cis-SH. B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil- CoA en la posición 2-Pan-SH. Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena La tioesterasa libera al ácido palmítico.
ETAPA 1: FUNCIÓN CETOACILO SINTASA El componente en posición 1 (acetil la primera vez o acil las demás veces) es agregado al componente en posición 2 (malonil). Se libera CO2 Queda libre la posición 1, a donde llega el compuesto resultante al terminar el ciclo de las enzimas de las etapas 1 2 3 4... 1 para reiniciar una próxima vuelta. Se forma el complejo Enzima 3-cetoacilo
ETAPA 2: FUNCIÓN 3-CETOACILO REDUCTASA En el complejo Enzima 3-cetoacilo, se produce reducción dependiente de NADPH + H del grupo cetónico (3-ceto) Se forma el complejo Enzima D(-)-3 hidroxiacilo
ETAPA 3: FUNCIÓN HIDRATASA En el complejo Enzima D(-)-3- hidroxiacilo se produce extracción de OH y H de los carbonos 2 y 3, formando entre ellos un doble enlace. Se libera una molécula de Agua. Se forma el complejo Enzima acilo 2,3-insaturado.
ETAPA 4: FUNCIÓN ENOILO REDUCTASA En el complejo insaturado, se produce una segunda reducción dependiente de NADPH + H, que elimina el doble enlace. Se forma el complejo Enzima acilo con la cadena de carbono enlazada en la posición 2-pan-SH. Para poder seguir, la cadena de la posición 2 es trasladada a la posición 1-Cis-SH, reiniciándose el ciclo en etapa 1, lo cual está representado con el símbolo A que corresponde al momento en que se presenta giro o salto de la posición 2 a 1.
A B 1 2 4 3
FINAL: FUNCIÓN TIOESTERASA Luego de completar 7 ciclos (en los que se agregaron 1 molécula de Acetil-CoA y 7 moléculas de Malonil-CoA), la cadena formada alcanza 16 carbonos. La enzima Tioesterasa separa la cadena del ácido graso del complejo enzimático. El ácido Palmítico así formado está ahora disponible para la esterificación. La función del complejo enzimático es doble.
A B A 4 1 2 3 38
REACCIONES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS A: En el complejo enzimático, la enzima Acetilo transacilasa coloca una molécula de Acetil-CoA en la posición 1-Cis-SH. B: En el complejo enzimático, la enzima Malonilo transacilasa coloca una molécula de Malonil- CoA en la posición 2-Pan-SH. Se cumplen 7 ciclos de las etapas 1 a 4 hasta completar 16 carbonos en la cadena La tioesterasa libera al ácido palmítico.
Palmitoil Tioesterasa Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
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REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Con buena alimentación (alta proporción de carbohidratos) la tasa de lipogénesis es alta. Es baja en ayuno, descompensación diabética o exceso de grasas en la dieta.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS La forma activa de la Acetil-CoA Carboxilasa es en estado desfosforilado. La Acetil-CoA Carboxilasa es activada por CITRATO (efecto alostérico). Es inactivada por Acil-CoA de cadena larga. El Glucagón y la Adrenalina provocan la fosforilación de la enzima, disminuyendo su actividad. La Insulina estimula la lipogénesis e inhibe la lipólisis del tejido adiposo.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Sobre alimentación Ayuno o D. M. Inductor Activador Inhibidor Enz. Málica h i Insulina ATP citrato liasa h i Insulina Acetil-CoA Carboxilasa h i Insulina? Citrato Insulina Acil-Coa c AMP, glucagón Acido Graso sintasa h i Insulina?
Gracias. Buen día.